范為民

皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院中醫(yī)科，安徽蕪湖 241001

·文獻(xiàn)綜述·

JNK信號(hào)通路與臨床疾病研究綜述*

范為民

皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院中醫(yī)科，安徽蕪湖 241001

c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)，又稱為應(yīng)激激活蛋白激酶(SAPK)，屬于絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族的一類。上世紀(jì)九十年代，在紫外線照射的HeLa細(xì)胞提取物過(guò)程中被發(fā)現(xiàn)[1]，可參與人類細(xì)胞的胚胎發(fā)育、細(xì)胞分化、細(xì)胞增殖、細(xì)胞死亡的過(guò)程。

近些年研究證實(shí)，JNK信號(hào)通路活化參與多種臨床疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程，調(diào)控JNK信號(hào)通路可作為臨床疾病防治的作用靶點(diǎn)。

1 JNK信號(hào)通路

1.1 生物學(xué)特性

JNK編碼為3個(gè)基因，分別是JNK1(SAPK-γ)、JNK2(SAPK-α)和JNK3(SAPK-β)。JNK1和JNK2基因在全身廣泛表達(dá)，而JNK3基因僅限于腦、心臟、睪丸等部位表達(dá)[2]。每個(gè)JNK基因分子量為46×103和54×103，主要位于細(xì)胞質(zhì)。這些基因通過(guò)選擇性剪接而形成10種異構(gòu)體，不同剪接蛋白的產(chǎn)生主要基于羧基末端是否存在延伸。而另一種選擇性剪接僅針對(duì)于JNK1和JNK2，即對(duì)亞結(jié)構(gòu)域Ⅸ和Ⅹ之間的2個(gè)外顯子進(jìn)行編碼。正是由于上述選擇性剪接作用，改變了JNK與底物對(duì)接點(diǎn)相互作用的能力而影響了底物的特異性[3-4]。

1.2 JNK信號(hào)通路的激活與調(diào)控

JNK信號(hào)通路可被細(xì)胞外多種因素刺激而致使細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列反應(yīng)，這些因素包括細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-1、EGF等)、應(yīng)激(如紫外線、電離輻射、氧化損傷等)以及某些G蛋白偶聯(lián)受體等。JNK信號(hào)通路調(diào)控網(wǎng)絡(luò)主要由上游調(diào)節(jié)因子、下游靶基因和靶蛋白、支架蛋白等3部分組成。JNK通路的上游調(diào)節(jié)因子需要經(jīng)過(guò)3級(jí)酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)：MAPKKKs、MAPKKs、MAPKs。主要包括EPK激酶家族的MEKK1-4；混合連接激酶家族的MLK1-3；凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶家族的ASK1-2；TGF-β激活蛋白激酶(TAK)、TPL2等[4-6]。JNK上游雙特異性激酶由MKK4(MEK4，JNKK1)和MKK7(MEK7，JNKK2)組成。MKK4和MKK7通過(guò)雙磷酸化JNK的蘇氨酸Thr183和酪氨酸Tyr185位點(diǎn)而激活JNK，但此二者功能是不同的，MKK4優(yōu)先磷酸化Tyr185位點(diǎn)，而MKK7優(yōu)先磷酸化Thr183位點(diǎn)[7-8]。當(dāng)受到上游調(diào)節(jié)因子激活后，JNK就會(huì)從細(xì)胞質(zhì)移位于細(xì)胞核，調(diào)控下游靶基因的表達(dá)或靶蛋白的活性，從而發(fā)揮細(xì)胞的增殖、死亡、修復(fù)等生物學(xué)效應(yīng)。c-Jun蛋白是激活蛋白-1(AP-1)復(fù)合體的一個(gè)組成部分，是JNK蛋白激酶的重要底物，當(dāng)受到細(xì)胞外刺激后，活化的JNK又可激活下游靶基因c-Jun，有效增加下游AP-1結(jié)合活動(dòng)而使c-Jun表達(dá)增強(qiáng)，最終使JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生活化[9]。JNK還可調(diào)控JunB、JunD、ATF2等相關(guān)底物，提高其轉(zhuǎn)錄活性。JNK信號(hào)通路調(diào)控的路徑還包括一些支架蛋白，包括JNK相互作用蛋白(JIP)、JNK相關(guān)亮氨酸拉鏈蛋白(JLP)、JNK1相聯(lián)系的膜蛋白(JAMP)、接頭蛋白CrkⅡ等[10]。支架蛋白本身沒(méi)有催化功能，但它能夠編碼對(duì)應(yīng)位點(diǎn)，并連接MAPK模塊成員MKKK、MPKK和MAPK。

1.3 JNK信號(hào)通路抑制劑

JNK信號(hào)通路抑制劑主要包括ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑、ATP非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和肽酶類抑制劑。許多抑制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，并取得較好的療效。JNK通路特異性抑制劑SP600125是吡唑蒽酮類化合物，能通過(guò)與JNK激酶競(jìng)爭(zhēng)ATP結(jié)合位點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)對(duì)JNK激酶的抑制。它可以穿過(guò)細(xì)胞膜的蛋白，阻斷JNK依賴的基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞損傷，從而達(dá)到保護(hù)細(xì)胞的目的[11]。第二代ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，如CC-401已經(jīng)開(kāi)發(fā)并應(yīng)用在腎損傷模型中，對(duì)其起保護(hù)作用，目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。AS601245，另一個(gè)ATP結(jié)合位點(diǎn)抑制劑，有學(xué)者研究[12]證實(shí)其能夠通過(guò)抑制激活的JNK通路防止神經(jīng)元缺血性死亡。肽酶抑制劑D-JNK1-1能夠有效保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞和心肌細(xì)胞[13]。各種抑制劑還包括AM-111、CEP-1347、CNI-1493和XG-102(D-JNKⅡ)等[14-15]，都能夠通過(guò)拮抗和抑制JNK通路活化的某一關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對(duì)臨床疾病起保護(hù)和治療作用。與此同時(shí)，應(yīng)用SP600125衍生物CC359和CC930分別對(duì)缺血再灌注損傷、纖維化等疾病進(jìn)行臨床研究，具有廣闊的開(kāi)發(fā)前景。

2 JNK信號(hào)通路與臨床疾病

2.1 JNK信號(hào)通路與神經(jīng)退行性病變

神經(jīng)退行性病變主要指以神經(jīng)元的變性為基本病理特征的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前分子機(jī)制不是很明確，缺乏治療措施。而許多學(xué)者研究證實(shí)神經(jīng)元的生物與活化的JNK信號(hào)通路有關(guān)。Wang等[16]研究表明，阿爾茨海默病(AD)是以與過(guò)度磷酸化的tau蛋白相關(guān)聯(lián)的神經(jīng)突觸損失為特征的神經(jīng)退行性病變。而JNK的活化參與高度磷酸化的tau蛋白，抑制JNK通路可能是AD潛在治療靶點(diǎn)。Zheng等[17]應(yīng)用SP600125治療老年癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)現(xiàn)其可以抑制JNK通路的活化，從而對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡起保護(hù)作用。Wang等[18]研究也發(fā)現(xiàn)，帕金森氏病(PD)的發(fā)病機(jī)制與激酶的活性和磷酸化有密切關(guān)系。JNK信號(hào)通路在神經(jīng)元死亡中發(fā)揮重要的調(diào)控機(jī)制，通過(guò)抑制該通路的激活可有效的緩解神經(jīng)元細(xì)胞的死亡。而Dou等[19]將SP600125用于PD也取得了理想的效果。研究結(jié)果表明，抑制激活的JNK通路是未來(lái)PD治療的有益探索。

2.2 JNK信號(hào)通路與缺血再灌注損傷

機(jī)體組織器官缺血一定時(shí)間后，在重新恢復(fù)血供后，不僅不能改善相關(guān)組織器官的功能，而且還加重組織結(jié)構(gòu)的破壞和代謝障礙的發(fā)生。許多研究證實(shí)，心、腦、肝、腎等組織最易出現(xiàn)缺血再灌注損傷。因此，更好的防治缺血再灌注損傷是臨床面臨的重要問(wèn)題。近些年，大量有關(guān)JNK通路的研究表明，JNK信號(hào)通路在缺血再灌注損傷中發(fā)揮重要調(diào)控機(jī)制，JNK通路抑制劑能夠改善和預(yù)防缺血再灌注損傷。Sun等[20]采用中草藥紅景天提煉出活性物質(zhì)治療缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)JNK在缺血再灌注引起心肌細(xì)胞凋亡的過(guò)程中發(fā)生高度磷酸化，激活的JNK信號(hào)通路可能參與其損傷過(guò)程，紅景天提煉的活性物質(zhì)可有效防止心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生，其作用機(jī)制可能是與抑制JNK通路的活化有關(guān)。Ocuin等[21]為研究尼洛替尼在缺血再灌注引起的肝損傷中的治療作用，采用肝臟組織學(xué)、RT-PCR、免疫印跡雜交和流式細(xì)胞儀的方法檢測(cè)尼洛替尼的治療效果，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，JNK信號(hào)通路在肝臟缺血再灌注損傷中起重要調(diào)控作用。尼洛替尼在肝臟缺血再灌注損傷中具有重要保護(hù)作用，其作用機(jī)制與抑制JNK信號(hào)通路的活化有關(guān)。Qi等[22]采用蘇木精-伊紅染色、細(xì)胞凋亡、免疫組化、免疫印跡雜交等方法，研究JNK通路在腦缺血再灌注損傷中的作用機(jī)制，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，JNK3在腦缺血再灌注損傷中發(fā)生了磷酸化，JNK通路發(fā)生了活化，而熱休克蛋白72(HSP72)能夠保護(hù)腦缺血再灌注損傷，其作用機(jī)制也與抑制JNK通路的激活有關(guān)。

2.3 JNK通路與內(nèi)耳疾病

近些年，有研究證實(shí)JNK通路能夠介導(dǎo)多種內(nèi)耳疾病的損傷。在藥毒、噪聲、老化等原因引起的耳蝸、前庭、螺旋神經(jīng)節(jié)等細(xì)胞損傷中發(fā)現(xiàn)有活化的JNK通路，通過(guò)抑制JNK的活性能夠改善細(xì)胞損傷狀況。Nagashim等[23]應(yīng)用抗氧化劑TEMPOL和一氧化氮合酶抑制劑L-NAME研究噪聲引起小鼠聽(tīng)力損失，研究結(jié)果證實(shí)2種藥品可下調(diào)JNK通路指標(biāo)的表達(dá)。結(jié)果表明，TEMPOL和L-NAME是通過(guò)調(diào)控JNK通路來(lái)減輕噪聲引起的聽(tīng)力損失。Infante等[24]為研究甘露醇在TNF-α誘導(dǎo)的耳蝸毛細(xì)胞損傷中的保護(hù)作用，從3日齡幼鼠上解剖螺旋器進(jìn)行體外培養(yǎng)，然后把實(shí)驗(yàn)分成空白對(duì)照組、TNF-α組、TNF-α+甘露醇組3組。采用異硫氰酸熒光素進(jìn)行染色，免疫熒光測(cè)定JNK、caspase-3、AIF、Endo G等相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果，TNF-α在螺旋器有表達(dá)，甘露醇在TNF-α介導(dǎo)螺旋器毛細(xì)胞損傷的保護(hù)作用也被證實(shí)，并且甘露醇能夠減少JNK、AIF、Endo G相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)。結(jié)果證實(shí)，甘露醇能夠減輕TNF-α介導(dǎo)螺旋器毛細(xì)胞損傷可能是抑制JNK通路的激活。實(shí)驗(yàn)結(jié)果能夠?yàn)閮?nèi)耳手術(shù)、耳蝸的植入以及保護(hù)殘余聽(tīng)力提供有益的思路。Choi等[25]在探討根皮素在順鉑誘導(dǎo)的染毒聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞中的作用機(jī)制研究中，以蘋果和梨提取的多酚化合物根皮素與血紅素氧合酶-1(HO-1)在時(shí)間和濃度呈依賴方式，且可以激活在HO-1表達(dá)起重要調(diào)控作用的JNK通路，從而導(dǎo)致順鉑誘導(dǎo)聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞凋亡的發(fā)生。研究結(jié)果表明，抑制JNK通路的活化，可以有效抑制HO-1的表達(dá)，防治順鉑引起的耳蝸聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞損傷。Shim等[26]在對(duì)全反式維甲酸(ATRA)在噪聲誘導(dǎo)大鼠聽(tīng)力損傷的治療效果的研究中，發(fā)現(xiàn)JNK通路是噪聲引起耳蝸毛細(xì)胞凋亡的主要途徑之一。ATRA是JNK通路中重要轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1的抑制劑，它可以有效的降低噪聲誘導(dǎo)大鼠耳損傷的聽(tīng)閾值，使耳蝸毛細(xì)胞存活率大大增加。這些結(jié)果可能與抑制JNK通路轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1有關(guān)。

2.4 JNK通路與腎臟疾病

JNK通路作為MAPK通路的一類，能夠介導(dǎo)多種疾病的損傷?，F(xiàn)代研究表明，梗阻性腎病、缺血性腎病、藥物性腎損害、高血壓腎損害、糖尿病腎病以及慢性腎炎等腎臟疾病中都有活化的JNK通路參與，許多研究者將以調(diào)控JNK通路的激活與轉(zhuǎn)錄作為防治腎臟疾病的新治療靶點(diǎn)。Meng等[27]研究黃芪皂甙Ⅳ聯(lián)合阿魏酸對(duì)梗阻性腎病中腎小管纖維化防治作用的實(shí)驗(yàn)中，建立UUO大鼠模型，以免疫組化、免疫印跡雜交的方法檢測(cè)激活的JNK通路相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果表明，模型組p-JNK活性增高，與治療組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明，JNK信號(hào)通路的激活是腎小管纖維化機(jī)制發(fā)生的重要通路，黃芪皂甙聯(lián)合阿魏酸治療梗阻性腎病中的腎小管纖維化的機(jī)制可能與抑制JNK信號(hào)通路的活化有關(guān)。Kanellis等[28]建立腎臟缺血再灌注大鼠模型，以JNK通路抑制劑CC-401提前干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CC-401對(duì)缺血再灌注腎損傷具有保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，JNK通路參與缺血再灌注腎損傷的調(diào)控。而Wang等[29]研究也證實(shí)，銀杏葉提取物(金納多)能夠通過(guò)抑制JNK信號(hào)通路的激活對(duì)腎臟缺血再灌注損傷起保護(hù)作用。Lim等[30]為研究螺旋藻屬類提取的藻藍(lán)蛋白對(duì)順鉑誘導(dǎo)的腎損傷的治療作用，將大鼠分成空白對(duì)照組、順鉑組、藻藍(lán)蛋白組、順鉑加藻藍(lán)蛋白組4組。結(jié)果顯示，順鉑組出現(xiàn)腎功能下降，腎小管上皮細(xì)胞凋亡或壞死；而藻藍(lán)蛋白組在腎功能、腎臟組織學(xué)方面得到明顯的改善，對(duì)腎損害具有保護(hù)作用。研究表明，藻藍(lán)蛋白對(duì)順鉑誘導(dǎo)的腎損傷大鼠具有保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能至少部分與抑制JNK通路活化有關(guān)。Qi等[31]采用單側(cè)腎臟切除聯(lián)合注射鏈脲佐菌素建立糖尿病腎病模型，以4-苯基丁酸(4-PBA)進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果，模型組在尿蛋白、血糖以及炎性趨化因子等明顯升高，并且發(fā)生部分JNK通路活化；而干預(yù)組能夠抑制JNK通路的激活，降低尿蛋白、血糖以及炎性趨化因子等水平。研究表明，JNK通路部分參與糖尿病腎病的調(diào)控。

3 展望

近些年以來(lái)，JNK通路的研究取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，新的JNK通路的上游激酶、下游底物和支架蛋白被揭示，JNK通路在細(xì)胞內(nèi)外的作用機(jī)制進(jìn)一步被闡釋，JNK通路調(diào)控或部分調(diào)控臨床疾病的發(fā)病機(jī)制逐漸被發(fā)現(xiàn)，除上述疾病外，諸如卒中、冠心病等心腦血管疾病[32-33]；慢性丙型肝炎、脂肪肝等肝臟系統(tǒng)疾病[34-35]；哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病[36-37]；類風(fēng)濕、紅斑狼瘡等風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病[38]等都發(fā)現(xiàn)JNK信號(hào)通路的調(diào)控。這些研究成果為臨床疾病的治療提供潛在的分子靶點(diǎn)，為開(kāi)發(fā)更多的臨床藥物提供有益的參考。隨著科學(xué)研究進(jìn)一步深入，JNK信號(hào)通路調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)一步被探索，以及JNK通路的干預(yù)試劑進(jìn)一步被開(kāi)發(fā)，這些將為臨床的應(yīng)用開(kāi)辟?gòu)V闊的前景。

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*皖南醫(yī)學(xué)院中青年科研基金項(xiàng)目(No.WK2014F37)；弋磯山醫(yī)院引進(jìn)人才科研基金項(xiàng)目(No.YR201301)

10.3969/j.issn.1674-4616.2015.06.015

2015-09-09)