紀(jì)麗麗，李曉燕

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線粒體解偶聯(lián)蛋白2在心力衰竭及運動心肌損傷中的研究進展

紀(jì)麗麗，李曉燕

幾乎所有類型的心臟、大血管疾病均可引起心力衰竭（心衰）。心衰時，機體會啟動一系列代償機制，如心臟前負荷增加、心肌肥厚、交感興奮性增強、RAAS激活等。心肌肥厚以心肌纖維增多為主，能源供體的線粒體也相應(yīng)增多。解偶聯(lián)蛋白2（uncoupling protein 2，UCP2）是位于線粒體內(nèi)膜上的質(zhì)子轉(zhuǎn)運體，通過將內(nèi)膜外的H+轉(zhuǎn)運回線粒體基質(zhì)，導(dǎo)致氧化磷酸化解偶聯(lián)。在心衰的發(fā)生發(fā)展過程中，UCP2的解偶聯(lián)作用可以減少活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，保護心肌細胞；同時也可導(dǎo)致心肌能量代謝障礙、Ca2+超載、心肌興奮收縮耦聯(lián)異常而加重心衰甚至猝死。因此，適當(dāng)調(diào)節(jié)UCP2的表達有助于指導(dǎo)心衰的臨床治療。

1 解偶聯(lián)蛋白2概述

UCP2廣泛存在于心肌、骨骼肌、肝臟、脂肪細胞、腎臟等各種組織細胞中，參與機體多種病理生理過程。UCP2是位于線粒體內(nèi)膜上的質(zhì)子泵，參與能量代謝調(diào)節(jié)的重要分子[1]，通過“質(zhì)子漏”作用，可以將線粒體內(nèi)膜外側(cè)的質(zhì)子直接運入線粒體基質(zhì)，降低內(nèi)膜兩側(cè)的電化學(xué)梯度，使氧化過程與磷酸化過程解偶聯(lián)，減少ATP的生成，能量以熱能的形式釋放。同時呼吸鏈上的電子回漏減少，ROS的生成減少，對組織細胞的損傷亦減輕。它的表達受游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FA）、過氧化物酶體增殖活化受體（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）、甲狀腺激素、活性氧、瘦素（leptin）等多種物質(zhì)的影響。對于UCP2解偶聯(lián)的具體機制尚不明確，目前主要有2種假說：UCP2直接轉(zhuǎn)運質(zhì)子[2]和UCP2通過脂肪酸循環(huán)轉(zhuǎn)運質(zhì)子[3]。第一種假說認(rèn)為UCP2直接傳遞質(zhì)子到線粒體基質(zhì)或是FFA通過與輔酶Q結(jié)合后再通過UCP2傳遞質(zhì)子，第二種假說認(rèn)為FFA與質(zhì)子結(jié)合形成中性復(fù)合物，進入線粒體基質(zhì)后再解離成FFA和質(zhì)子，F(xiàn)FA通過UCP2轉(zhuǎn)運至胞漿。UCP2可能參與細胞免疫[4]、應(yīng)激細胞保護[5]、胰島素分泌的調(diào)節(jié)、脂肪酸代謝的調(diào)節(jié)等。

2 UCP2與心力衰竭

心衰的發(fā)病機制至今尚未完全闡明，其病因多種多樣，但大都通過削弱心肌舒縮功能。心肌細胞中含有豐富的線粒體，是心肌舒縮功能正常的保證。生理條件下，UCP2的正常表達是保證心肌能量供應(yīng)和維持心臟正常功能的重要保障，但在心衰等某些病理條件下，大量UCP2的表達可能會損傷心肌細胞。

2.1 UCP2與心衰線粒體能量代謝心肌收縮是一個主動耗能過程，Ca2+的轉(zhuǎn)運和肌絲的滑動都需要ATP。心衰是許多心血管疾病的終末階段，而能量代謝障礙在心衰的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。心衰時心肌細胞ATP水平可降至正常的70%～75%，同時伴有UCP2表達水平和FFA濃度的增加[6]。李楠等[7]研究發(fā)現(xiàn)大鼠心衰時隨著UCP2表達的增加，線粒體ATP的產(chǎn)生減少，提示心衰時能量代謝異常與UCP2表達增高密切相關(guān)。UCP2表達上調(diào)，解偶聯(lián)作用增強，ATP的合成減少又會加重心肌能量代謝障礙，導(dǎo)致心肌舒縮功能不全，加重泵血功能障礙[8]。心衰時，交感系統(tǒng)活性和血漿兒茶酚胺濃度增高，導(dǎo)致血漿FFA濃度增高。李楠等[9]證實心衰大鼠FFA增高同時UCP2的表達增加，且UCP2的表達量與血清FFA濃度呈顯著正相關(guān)。血漿FFA濃度的增高可能是通過激活過氧化物酶體增殖物活化受體（PPAR）來調(diào)控心肌UCP2的表達。Murray等[6]實驗證實在小鼠的心臟組織中，血漿FFA濃度的增加使UCPs的蛋白表達增加，且UCP2增加是通過激活PPARα實現(xiàn)的，PPARα受體的特異性拮抗劑MK886，可同時在mRNA和蛋白水平拮抗FFA增高引起UCP2表達增加[10]。Murakami等[11]發(fā)現(xiàn)，培哚普利能抑制心衰大鼠UCP2的表達，同時改善心肌能量代謝，提示心衰時線粒體能量代謝障礙部分是由于UCP2表達上調(diào)所致。高艷輝等[12]研究發(fā)現(xiàn)，心衰時應(yīng)用β3受體阻滯劑主要通過減少UCP2表達而增加ATP的生成，增加能量儲備，改善能量代謝。但也有研究認(rèn)為UCP2只是引起線粒體膜電位輕度下降，而增加基礎(chǔ)耗氧量，并沒有影響細胞內(nèi)ATP的總水平[13]。

2.2 UCP2與心衰心肌興奮-收縮偶聯(lián)心肌的興奮是電活動，而收縮是機械活動，將二者耦連在一起的是Ca2+，Ca2+在把興奮的電信號轉(zhuǎn)化為機械活動中發(fā)揮了極為重要的中介作用。在心肌細胞，去極化使L型鈣通道激活，經(jīng)通道內(nèi)流的Ca2+激活肌質(zhì)網(wǎng)（junctional sarcoplasmic reticulum，JSR）上的鈣釋放通道ryanodine受體（ryanodine receptor，RYR），引起JSR內(nèi)的Ca2+釋放，從而產(chǎn)生興奮-收縮耦聯(lián)，此過程為鈣觸發(fā)鈣釋放（calcium induced Ca2+release，CICR）。Ca2+不會被代謝清除而只能被轉(zhuǎn)運或儲存，大部分被縱行肌質(zhì)網(wǎng)（LSR）上的鈣泵回收，Ca2+超載也會導(dǎo)致細胞凋亡。線粒體是調(diào)節(jié)細胞內(nèi)Ca2+的重要細胞器之一[14]。心衰時鈉泵活性下降，大量Na+流入胞內(nèi)并通過Na+-Ca2+交換而使大量Ca2+進入胞內(nèi)，造成細胞內(nèi)Ca2+超載，使心肌攣縮、斷裂，收縮性減弱。研究發(fā)現(xiàn)UCP2和（或）UCP3是線粒體Ca2+攝取過程中的重要組成部分[15]。UCP2的表達上調(diào)可以促進Ca2+從胞質(zhì)轉(zhuǎn)運至線粒體從而促進ATP的合成，可減輕細胞的氧化應(yīng)激損傷[13]。當(dāng)UCP2被阻斷后可出現(xiàn)類似Ca2+超載的現(xiàn)象，使冠狀動脈血流減少、心率減慢、心臟舒張功能障礙[16]。Turner等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在可興奮細胞上調(diào)UCP2表達能夠阻斷線粒體及肌漿網(wǎng)對Ca2+的攝取，導(dǎo)致舒張期Ca2+的消散延長，易化了Ca2+“火花”的產(chǎn)生，可產(chǎn)生局部不同的Ca2+釋放，干擾心肌正常興奮-收縮耦聯(lián)，增加心律失常的風(fēng)險，且這一作用是獨立于心肌能量代謝障礙的。因此，在心衰的發(fā)生發(fā)展過程中UCP2的代償性表達上調(diào)，將導(dǎo)致胞漿內(nèi)Ca2+瞬態(tài)的消退時間延長，Ca2+復(fù)位延緩，可能導(dǎo)致心肌興奮-收縮耦聯(lián)障礙而引起各種心律失常，對心功能產(chǎn)生不利影響。

2.3 UCP2與心衰心肌細胞死亡心肌細胞的死亡包括壞死和凋亡。嚴(yán)重的缺血缺氧、病毒感染等作用后心肌細胞發(fā)生壞死，線粒體腫脹，氧化磷酸化有關(guān)的酶活性下降，與收縮功能相關(guān)的蛋白被破壞，心肌收縮功能嚴(yán)重受損。在心衰的發(fā)生發(fā)展過程中病理因素如氧化應(yīng)激、壓力和/或容量負荷過重及神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)等都可誘導(dǎo)心肌細胞凋亡。線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運孔（mPTP）開放，線粒體通透性增加、腫脹、膜電位（ΔΨm）下降，細胞色素C、凋亡蛋白酶激活因子（Apaf）和凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）等細胞凋亡因子從線粒體內(nèi)釋放入胞漿繼而引發(fā)細胞凋亡[17]。而UCP2具有抑制mPTP開放、阻止線粒體鈣超載、減少氧化應(yīng)激損傷等作用，而抑制線粒體途徑的細胞凋亡[18]。Yasushi等[19]研究也發(fā)現(xiàn)，在大鼠心肌細胞中，UCP2的表達升高能顯著降低線粒體鈣超載和ROS的產(chǎn)生，從而減少氧化應(yīng)激所致的心肌細胞凋亡。然而在原代培養(yǎng)的心肌細胞接受缺氧-復(fù)氧處理后，發(fā)現(xiàn)UCP2表達上調(diào)的同時促凋亡蛋白BCL-2和BNIP3的表達也上調(diào)，對細胞存活并沒有起到保護作用[20]。

3 UCP2與運動心肌損傷

運動作為機體的一種應(yīng)激形式，不同的運動模式對生物體的生理功能有不同的影響，急性力竭運動可增加自由基，而慢性有氧運動可改善機體能量代謝，提高機體的抗氧化能力。Boss等[21]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過4周的跑臺有氧訓(xùn)練的大鼠心肌組織中UCP2mRNA的表達下調(diào)，有氧運動下調(diào)或不影響UCP2的表達，其機制可能是有氧運動提高了機體的抗氧化酶活性，減少了ROS的生成，進而UCP2的表達下調(diào)。Hai Bo等[22]首次報道了經(jīng)過跑臺訓(xùn)練45～90 min后，大鼠心肌UCP2的mRNA水平分別增加4～5倍，但是在120 min和150 min時恢復(fù)至靜息水平。長時間運動可以上調(diào)大鼠心肌UCP2 mRNA表達和活性，由此降低跨膜電位和ROS的產(chǎn)生，耐力訓(xùn)練可以減緩運動相關(guān)的UCP2和UCR增加，并能夠通過減少ROS提高線粒體氧化磷酸化效率。在急性劇烈運動應(yīng)激過程中，UCP2在反饋性下調(diào)線粒體ROS產(chǎn)生減輕氧化應(yīng)激損傷方面起著極為重要的作用。由此推斷UCP2很可能是運動氧化應(yīng)激負反饋調(diào)節(jié)的始動環(huán)節(jié)，而ROS則是這一調(diào)控過程的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。因而推測在運動性猝死中心肌UCP2的表達可能也會隨之增加。

4 總結(jié)

UCP2在心衰的不同階段起到不同的作用。在心衰的早期，UCP2表達的上調(diào)主要通過減少活性氧的生成、穩(wěn)定細胞Ca2+水平、減少細胞凋亡等對心肌起保護作用，而隨著心衰的發(fā)展，UCP2的表達不斷增加，影響心肌能量代謝，擾亂心肌細胞興奮-收縮耦聯(lián)，導(dǎo)致各種心律失常，并加重心衰。在運動性心肌損傷中，UCP2表達上調(diào)也可以通過減少線粒體ROS的產(chǎn)生而減輕急性應(yīng)激損傷，保護心肌細胞，從而降低運動導(dǎo)致的惡性心律失常的發(fā)生和運動性猝死。提示通過適當(dāng)調(diào)節(jié)UCP2的表達保護心肌，改善心功能，可能對心衰的治療和運動性猝死的預(yù)防起到積極的作用。

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起搏器植入患者的生存預(yù)后影響因素的分析有助于更好的進行臨床治療方案的選擇，并對高危因素做出針對性的防范，是提高患者生存率和生活質(zhì)量的重要依據(jù)。綜上所述，植入永久心臟起搏器患者的長期生存率與植入起搏器的起搏模式無關(guān)，而植入時年齡、合并缺血性心肌病、合并擴張型心肌病是影響患者生存的主要因素，應(yīng)當(dāng)引起臨床的重視。

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1674-4055(2015)04-0566-02

2015-02-15）

（責(zé)任編輯：張靈）

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