趙曉茜，駱雷鳴，葉平，杜瑞雪，肖鐵卉

? 論著 ?

老年穩(wěn)定性冠心病合并急性下呼吸道感染近期心血管事件和死亡風險評價

趙曉茜，駱雷鳴，葉平，杜瑞雪，肖鐵卉

目的探討老年穩(wěn)定性冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊?，合并急性下呼吸道感染近期（90 d）心血管事件（CVEs）及全因死亡的發(fā)生情況及相關(guān)危險因素。方法采用前瞻性隊列觀察研究方法，連續(xù)入選2011年1月至2013年12月在解放軍總醫(yī)院因急性下呼吸道感染（ALRTI）住院的穩(wěn)定性冠心病（sCAD）老年患者，作為感染組，同期住院的穩(wěn)定性sCAD患者作為非感染組。隨訪兩組近期階段的7 d（D7）、30 d（D30）、90 d（D90）發(fā)生CVEs及全因死亡情況。結(jié)果共有426例老年sCAD患者納入最終分析。其中，感染組257例，非感染組169例，平均年齡88±5歲。隨訪階段的D7、D30、D90期間，整個隊列的CVEs發(fā)生率分別為7.5%、15.0% 和24.6%，全因死亡的發(fā)生率分別為0.7%，2.6%和8.7%。感染組與非感染組發(fā)病后三個不同階段的CVEs和全因死亡的發(fā)生率比較，CVEs發(fā)生率在D7（10.9% vs. 2.4%，P=0.001）、D30（20.6% vs. 6.5%，P＜0.001）和D90（31.9% vs. 13.6%，P＜0.001）均明顯高于非感染組；全因死亡發(fā)生率在D7（1.2% vs. 0%，P=0.28）、D30（3.9% vs. 0.6%%，P=0.021）和D90（13.2% vs. 1.8%，P＜0.001）階段也顯著高于非感染組。感染組的CVEs多集中在感染后的30 d之內(nèi)，其中冠脈事件則集中在2周內(nèi)，非感染組的事件無時間規(guī)律。多因素回歸分析顯示：急性下呼吸道感染（OR=2.162，95%CI：1.023～4.569，P=0.043）、慢性腎臟?。∣R=2.086，95%CI：1.085～4.013，P=0.028）、入院時呼吸≥24 次/min（OR=1.093，95%CI：1.006～1.187，P=0.036）和入院時心率≥125次/分（OR=1.018，95%CI：1.000～1.037，P=0.045）與90 dCVEs及全因死亡的復合終點風險增加獨立相關(guān)。發(fā)生CVEs的患者，近期死亡率明顯高于未發(fā)生CVEs者（P=0.004）。結(jié)論老年sCAD患者，發(fā)生急性下呼吸道感染后，顯著增加近期多種心血管事件和全因死亡風險。有效預防和積極治療下呼吸道感染，有望可能減少老年冠心病患者的心血管事件和死亡。

下呼吸道感染；炎癥；心血管事件；全因死亡

研究發(fā)現(xiàn)，在急性下呼吸道感染后的各類人群中，發(fā)生心血管事件和死亡的風險均不同程度增加。有報道，肺炎是感染后近期發(fā)生心血管事件和死亡的獨立危險因素[1]。然而，既往感染與心血管事件風險關(guān)系的研究，多集中在普通成年、急性心肌梗死后和各類手術(shù)圍手術(shù)期患者，評價感染后30 d內(nèi)的心血管風險，探討感染后機體系統(tǒng)性炎癥活化及強度、動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性、凝血/纖溶系統(tǒng)活性及平衡等不同機制的參與及其與心血管事件的關(guān)系[2-4]。老年人是呼吸系統(tǒng)感染的高危人群，穩(wěn)定性冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。瑂CAD）的老年人群，更易發(fā)生呼吸系統(tǒng)感染。然而，急性下呼吸道感染（ALRTI）是否增加這一特殊群體的心血管事件和死亡風險，是否與時程有關(guān)，國內(nèi)外報道不多。本研究旨在分析sCAD的老年患者合并ALRTI時近期的心血管事件、全因死亡的發(fā)病情況及相關(guān)危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象連續(xù)入選2011年1月至2013年12月期間，解放軍總醫(yī)院以ALRTI收住院的老年sCAD患者，以及同期住院的非ALRTI老年sCAD患者，依據(jù)是否合并ALRTI，分為感染組和非感染組。采集入院時一般情況、感染和心血管系統(tǒng)相關(guān)臨床參數(shù)。入選對象住院前3月均未經(jīng)歷心肺復蘇、冠狀動脈（冠脈）造影、溶栓治療、PCI及其他手術(shù)等特殊診療過程，全部接受標準的sCAD綜合治療。研究對象納入標準：①年齡≥65歲；②穩(wěn)定性冠心病定義為，既往有穩(wěn)定性心絞痛、陳舊性心肌梗塞病史，或冠脈造影診斷冠心病，或接受過冠狀動脈血管重建術(shù)治療，近3月內(nèi)未發(fā)作心絞痛或心絞痛部位、性質(zhì)、誘發(fā)方式、緩解時間等相對恒定；③急性下呼吸道感染的診斷參照2006年中華醫(yī)學會呼吸病學分會制訂的ALRTI診斷和治療指南（草案）規(guī)定的ALRTI診斷標準確診。排除標準：①新發(fā)、進展期惡性腫瘤或正在接受放化療的患者；②近期有血栓栓塞病史或DIC病史的患者；③嚴重肝功能損害的患者；④終末期腎臟?。‥SRD）或接受急性腎損傷治療（CRRT）治療的患者；⑤晚期心衰患者；⑥免疫系統(tǒng)疾病的患者；⑦近3個月接受包括PCI、CABG及其他手術(shù)的患者。

1.2 研究方法本研究采用前瞻隊列研究方法，連續(xù)入選了老年sCAD合并ALRTI患者（感染組）767例，老年sCAD未發(fā)生ALRTI患者682例（非感染組）。根據(jù)入選及排除標準及隨訪缺失情況，最終感染組納入257例，男性249例；非感染組169例，男性163例。記錄受試者一般情況，既往病史、入院后首次血液學、生化學、免疫學指標，并完成心電圖、心臟彩超、胸部x線等檢查?；颊呓邮軜藴实膕CAD和ALRTI治療，隨訪7 d（D7）、30 d（D30） 和90 d（D90）的心血管事件和全因死亡的發(fā)病情況。

對比分析因ALRTI而入院的老年sCAD患者，與同期未發(fā)生ALRTI的老年sCAD患者，近期心血管事件和全因死亡的發(fā)病情況。評價ALRTI后近期7 d（D7）、30 d（D30）和90 d（D90）的心血管事件：急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）；急性非ST段抬高冠脈綜合征（NSTE-ACS），包括急性非ST段抬高心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛；急性缺血性腦血管事件（急性缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作）；新發(fā)房顫；急性心力衰竭（新發(fā)急性心衰和急性失代償心衰）；靜脈血栓栓塞癥等發(fā)病的影響，并探討相關(guān)的危險因素。

隨訪期間定期對所有研究對象進行定期電話訪問，了解研究對象的各種心血管事件和死亡的發(fā)病情況，記錄患者的癥狀、藥物治療情況及各種疾病的診斷、治療和轉(zhuǎn)歸過程，并通過解放軍總醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)加以驗證和核實；研究對象全部為解放軍總醫(yī)院的定點醫(yī)療人群，其全部的醫(yī)療過程（急、慢性疾病的診斷、治療、轉(zhuǎn)歸、死亡過程）均能夠在解放軍總醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)查閱并證實。

1.3 診斷標準急性ST段抬高心肌梗死診斷參照2012年心肌梗死全球統(tǒng)一定義[5]；急性非ST段抬高冠脈綜合征診斷參照2012年ACCF/AHA急性非ST段抬高心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛指南的診斷標準[6]；急性心力衰竭包括新發(fā)或急性加重的急性心力衰竭，診斷參照由經(jīng)治醫(yī)生查體發(fā)現(xiàn)并記錄到病歷中的最終診斷；新發(fā)房顫全部為癥狀性、陣發(fā)性房顫，患者既往無房顫病史，本次發(fā)病后新發(fā)癥狀，并經(jīng)心電圖記錄證實，多數(shù)于72 h內(nèi)自行轉(zhuǎn)復；急性腦血管事件診斷參照2010年WHO的急性腦血管意外診斷標準[7]；靜脈血栓疾病包括急性肺動脈栓塞和周圍靜脈栓塞，診斷參照2006年國際心腦血管病聯(lián)盟組織的診斷標準

[8]；慢性心力衰竭診斷根據(jù)患者或家屬描述癥狀及病歷記錄，并按照紐約心臟病協(xié)會心功能分級標準進行分級；高血壓診斷參照2010年中國高血壓指南[9]；糖代謝異常包括糖尿病、糖耐量異常（IGT）、空腹血糖受損（FPG），參照2003年美國糖尿病協(xié)會診斷標準[10]；脂代謝異常診斷參照2007年中華醫(yī)學會《中國成人血脂異常防治指南》的診斷標準[11]。慢性腎臟病診斷參照2002年美國腎臟基金會-慢性腎臟病臨床實踐指南（NKF-K/DOQI）的診斷標準[12]；貧血標準采用1972年WHO的貧血診斷標準，男性＜120 g/l，女性＜110 g/l[13]。

估算腎小球濾過率（eGFR）的計算：采用中國人校正簡化腎臟病膳食改良試驗（MDRD）公式：eGFR=175×血肌酐（mg/dl）-1.234×年齡（歲）-0.179×（女性×0.79）[14]。

1.4 統(tǒng)計學方法所有統(tǒng)計分析由spss13.0軟件完成。單因素分析：正態(tài)分布連續(xù)變量采用（± s）表示，兩獨立樣本的均數(shù)比較采用t檢驗，多組間均數(shù)比較采用單因素ANOVA分析。非正態(tài)分布連續(xù)變量用中位數(shù)和百分位數(shù)（P25-P75）表示，均數(shù)比較采用秩和檢驗。危險因素分析采用單因素分析對相關(guān)因素進行篩選，然后將P＜0.1的相關(guān)因素進行非條件logistic多因素回歸分析。變量間的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)和百分數(shù)表示，采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床特征感染組257例，平均年齡88±5歲，男性96.9%；非感染組169例，平均年齡88±5歲，男性96.5%。所有入選對象基線水平的一般資料及臨床特征見表1。從表1中可以看出，感染組合并高血壓、慢性腎臟病、慢性阻塞性肺疾病和貧血病史的比例高于非感染組（P＜0.05）。其它指標組間比較未見顯著性差異。

2.2 兩組心血管事件和全因死亡的發(fā)生率比較隨訪90 d內(nèi)，感染組累積心血管事件發(fā)生率為31.9%，遠大于非感染組的13.6%（P＜0.001），感染組的全因死亡發(fā)生率13.2%也顯著高于非感染組的1.8%（P＜0.001）（見表2）。感染組各時間段心血管事件的發(fā)生率（D1-15，D16-30，D31-90，事件數(shù)/15 d）存在顯著差異（P＜0.001），感染后15 d內(nèi)是心血管事件的高發(fā)期，發(fā)生率是其他時間段的3～8倍（按單位時間計算），并隨時間推移而減低；但這種風險在感染的后期階段仍持續(xù)存在。心血管事件中，STEMI和NSTE-ACS的增加呈同樣趨勢，早期事件發(fā)生率高，兩者近50%發(fā)生于15 d之內(nèi)，隨時間推移減少；最初15 d，新發(fā)房顫也顯著增加，占總體發(fā)病的75%；靜脈血栓栓塞癥也主要集中在最初15 d內(nèi)，占總發(fā)病的近50%；急性心力衰竭多發(fā)生于感染后的30 d內(nèi)；而急性腦血管事件似乎與感染后的時間階段無明顯關(guān)聯(lián)。非感染組各時間段心血管事件數(shù)少，發(fā)病無明確規(guī)律，各時間段差別并不顯著，按單位時間（15天）計算的心血管事件復合終點和各類事件（例數(shù)偏少，無急性心衰和新發(fā)房顫發(fā)生）的發(fā)生率之間無顯著差別（均P＞0.05，見表3）。

2.3 發(fā)生心血管事件個體（事件組）與未發(fā)生心血管事件個體（非事件組）的臨床指標比較將感染組與非感染組混合，以是否發(fā)生心血管事件分組，即分為事件組和非事件組。與非事件組比較，事件組既往吸煙（P＜0.05）、慢性腎臟?。≒＜0.05）、慢性阻塞性肺疾病病史（P＜0.01）者多。急性下呼吸道感染（P＜0.001）及感染評分高（P＜0.001）的患者，隨后發(fā)生心血管事件的風險明顯增加。事件組呼吸（P＜0.001），心率（P＜0.05），血漿尿素氮（P＜0.05）、纖維蛋白原（P＜0.01）、C反應蛋白（P＜0.05）及N-端B型腦鈉肽前體（P＜0.001）水平普遍高于非事件組，而LVEF值水平低于非事件組（P＜0.001）（表4）。

2.4 心血管事件及全因死亡復合終點的相關(guān)危險因素單因素分析結(jié)果顯示，有11個因素與心血管事件及全因死亡的發(fā)生相關(guān)（P＜0.01），包括吸煙、慢性腎臟病、慢性阻塞性肺疾病、感染、感染評分、呼吸頻率≥24 次/min、心率≥

125 次/min、尿素氮、纖維蛋白原、CRP、NT-proBNP和LVEF值。將這些相關(guān)因素帶入多因素回歸分析顯示，急性呼吸道感染（OR=2.162，95%CI：1.023～4.569，P=0.043）、慢性腎臟?。∣R=2.086，95%CI：1.085～4.013，P=0.028）、呼吸≥24 次/min（OR=1.093，95%CI：1.006～1.187，P=0.036）和心率≥125 次/分（OR 1.018，95%CI：1.000～1.037，P=0.045）與心血管事件及全因死亡的發(fā)生獨立相關(guān)（見表5）。

2.5 心血管事件與全因死亡的關(guān)系90 d隨訪結(jié)果顯示，426例研究對象中全因死亡37例，死亡率 8.7%。事件組全因死亡率顯著高于非事件組（15.2% vs. 6.2%，P=0.004），死亡風險是未發(fā)生心血管事件患者的2.519倍（95%CI：1.255～5.058）。

3 討論

有研究顯示[15]，因急性呼吸道感染住院的患者，隨后發(fā)生各類心血管事件（包括卒中）的風險普遍增加，心血管事件更集中發(fā)生在肺部感染入院時或稍后的早期階段[16]，90 d內(nèi)的心血管并

發(fā)癥是引發(fā)不良轉(zhuǎn)歸和死亡的重要因素。然而，針對急性下呼吸道感染后的老年穩(wěn)定性冠心病患者，以復合心血管事件（包括冠脈事件、急性心衰、新發(fā)房顫、靜脈血栓等）作為研究的報道并不多見。

本研究探索了穩(wěn)定性冠心病老年患者的急性下呼吸道感染與心血管事件間的關(guān)聯(lián)性。發(fā)現(xiàn)急性下呼吸道感染顯著增加了老年穩(wěn)定性冠心病患者的近期復合心血管事件和全因死亡率，死亡增加與心血管事件的增加有關(guān)。本研究表明，急性下呼吸道感染是預測近期（90 d）內(nèi)心血管事件和全因死亡的獨立、強預測因素。研究還發(fā)現(xiàn)，復合心血管事件多發(fā)生在感染后的2周內(nèi)，但這種風險并不局限于感染后的早期階段，后期階段-即感染后90 d時仍然存在。因此，下呼吸道感染的老年患者，即使出院后的一段時間，感染所導致的各種病理生理損害仍然存在，可能導致各種類型的心血管事件。

本研究中，老年穩(wěn)定性冠心病患者在發(fā)生急性下呼吸道感染后，近期急性ST抬高心肌梗死發(fā)生率為3.5%，低于既往研究，后者多為5.8%～10.7%，可能與研究對象年齡及基礎疾病預防治療完善有關(guān)。急性心力衰竭的發(fā)生率也低于既往研究，可能急性心力衰竭的診斷方法和標準不同有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，急性下呼吸道感染與靜脈血栓栓塞事件的增加相關(guān)，栓塞事件多發(fā)于感染后的2周之內(nèi)，應引起重視。

過去，人們普遍把呼吸系統(tǒng)感染看作局部疾病，但呼吸系統(tǒng)感染常常產(chǎn)生對于包括心血管系統(tǒng)在內(nèi)的其他系統(tǒng)產(chǎn)生影響，在老年人群中尤為顯著。感染可以通過病原微生物毒素、代謝產(chǎn)物，機體免疫系統(tǒng)活化及炎癥反應增強等可能機制，損害血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)、功能，導致凝血/出血的平衡機制紊亂，增加外周血管阻力和心臟后負荷，在慢性心臟疾病基礎上，使穩(wěn)定性冠心病、心功能不全患者的病情加重[17]。此外，既往有心血管疾病史的中青年患者，還會出現(xiàn)短暫的左室收縮、舒張功能減低。血清NT-proBNP/BNP水平與感染的炎癥程度相關(guān)，并對預后轉(zhuǎn)歸具有預測價值[18]。即使不合并急性冠脈綜合征，肺部感染后的血漿肌鈣蛋白水平也可以升高，并與炎癥的嚴重程度一致，可能與感染導致的非血管性心肌損傷（炎癥、毒素）有關(guān)[19]。新發(fā)或加重的心律失常，特別是房顫，也是急性呼吸道感染的主要并發(fā)癥之一。急性感染本身通過對心肌的缺血性、非缺血性損害，影響心臟的傳導系統(tǒng)，引發(fā)心肌電活動的不穩(wěn)定，誘發(fā)包括房顫在內(nèi)的各種心律失常[20]。另外，感染引起的凝血/纖溶及血栓/抗血栓平衡的紊亂，也為各種類型的血栓事件，包括冠脈事件、缺血性卒中、靜脈血栓及栓塞等心血管事件的發(fā)生創(chuàng)造了條件。而老年患者動脈粥樣硬化、靜脈壁損傷及血流滯緩、血液高凝狀態(tài)，加劇老年患者血栓栓塞疾病的風險。

本研究的不足之處在于，入選女性偏少，研究結(jié)果對女性人群缺乏普遍性。另外，急性心衰的診斷不足，低估了急性心衰的發(fā)病率。另外，研究中沒有對比分析下呼吸道感染與其他系統(tǒng)感染，包括泌尿系感染、膽系感染等，增加心血管事件風險的異同。

盡管急性下呼吸道感染表現(xiàn)為肺部的急性炎癥過程，但同時激發(fā)及合并的全身系統(tǒng)性炎癥活化?？梢酝ㄟ^直接或間接損害血管內(nèi)皮，降低動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性，增加血管和心肌內(nèi)炎性細胞浸潤，降低心肌細胞的穩(wěn)定性，促進血小板活化和增加及凝血系統(tǒng)活性，促進水鈉潴留等，從多條機制途徑上增加了心血管事件和死亡的風險。在既往有心血管病危險因素（包括老年）和心血管疾病基礎的人群中，急性下呼吸道感染不僅增加了心血管事件和數(shù)量，還增加了與心血管事件相關(guān)的死亡，是老年人不良預后的重要拐點，應該給予高度的關(guān)注。在積極、有效控制感染同時，作好心血管事件風險的評估和預防，尤其在感染后的2周內(nèi)，應重點防范動脈性、靜脈性血栓的形成，并預防房顫和心衰的發(fā)生。

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Short-term cardiovascular events and mortality in elderly patients with stable coronary artery disease complicating acute lower respiratory tract infection: a risk review

ZHAO Xiao-qian*, LUO Lei-ming, YE Ping, DU Rui-xue, XIAO Tie-hui.*Department of Cardiovascology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China.

ObjectiveTo discuss the incidence and risk factors of short-term (within 90 d) cardiovascular events (CVEs) and all-cause mortality in elderly patients with stable coronary artery disease (sCAD) complicating acute lower respiratory tract infection (ALRTI).MethodsThe elderly patients with sCAD hospitalized due to acute lower respiratory tract infection (infection group) and sCAD patients without acute lower respiratory tract infection (non-infection group) were chosen from Jan. 2011 to Dec. 2013. The incidences of CVEs and all-cause mortality were followed up for 7 d (D7), 30 d (D30) and 90 d (D90).ResultsThere were totally 426 elderly sCAD patients included the analysis, among them 257 in infection group and 169 in non-infection group (average age=885). During follow-up period, the incidence of CVEs was 7.5% at D7, 15.0% at D30 and 24.6 % at D90, and incidence of all-cause mortality was 0.7% at D7, 2.6% at D30and 8.7% D90in whole cohort. The incidence of CVEs (10.9% vs. 2.4%, P=0.001) at D7, (20.6% vs. 6.5%, P＜0.001) at D30and (31.9% vs. 13.6%, P＜0.001) at D90was higher in infection group than those in non-infection group, and all-cause mortality (1.2% vs. 0%, P=0.28) at D7, (3.9% vs. 0.6%, P=0.021) at D30and (13.2% vs. 1.8%, P＜0.001) at D90was also higher in infection group than those in noninfection group. In infection group, CVEs occurred centrally within 30 d and sCAD occurred centrally within 2 w, and there were no time laws in non-infection group. The multi-factor regression analysis showed that acute lower respiratory tract infection (OR=2.162, 95% CI: 1.023～4.569, P=0.043), chronic kidney disease (OR=2.086, 95%CI: 1.085～4.013, P=0.028), admission respiratory rate≥24 time/min (OR=1.093, 95%CI: 1.006～1.187, P=0.036) and admission heart rate≥125 time/min (OR=1.018, 95%CI: 1.000～1.037, P=0.045) were independently correlated to risk increase of composite end-point of CVEs and all-cause mortality at D90. The short-term mortality was

Lower respiratory tract infection; Inflammation; Cardiovascular events; All-cause mortality

R541.4

A

1674-4055(2015)02-0202-05

2014-12-10）

（責任編輯：張靈）

軍隊保健專項科研課題(2012-12BJZ34)

100853 北京,解放軍總醫(yī)院南樓心血管科

駱雷鳴,E-mail: lleim@sina.com

10.3969/j.1674-4055.2015.02.15

significantly higher in patients with sCAD than that in those without sCAD (P=0.004).ConclusionIn elderly sCAD patients, the risk of short-term multiple cardiovascular events and all-cause mortality will increase when they suffer from acute lower respiratory tract infection. The effective prevention and active treatment of lower respiratory tract infection may reduce cardiovascular events and death in elderly CHD patients.