劉春法 岳瑞超 趙德明 周向梅

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·綜述·

抗Mtb免疫信號(hào)通路環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶-干擾素基因刺激蛋白的研究進(jìn)展

劉春法 岳瑞超 趙德明 周向梅

Mtb作為一種胞內(nèi)寄生菌，細(xì)胞內(nèi)如何識(shí)別其產(chǎn)物并啟動(dòng)固有免疫反應(yīng)對(duì)Mtb的控制具有重要意義。干擾素基因刺激蛋白(stimulator of interferon genes，STING)是天然免疫反應(yīng)信號(hào)通路中重要的銜接分子，Mtb感染過程中STING-TANK 結(jié)合激酶1(TANK-binding kinase 1，TBK-1)-干擾素調(diào)節(jié)因子3(interferon regulatory factor 3，IRF-3)信號(hào)通路在介導(dǎo)Ⅰ型干擾素表達(dá)及誘導(dǎo)吞噬細(xì)胞自噬過程中發(fā)揮重要作用。最近的研究表明，環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶(cyclic GMP-AMP synthase，cGAS)參與Mtb誘導(dǎo)的天然免疫反應(yīng)，Mtb通過早期分泌抗原靶蛋白-6系統(tǒng)1(ESAT-6 system 1，ESX-1)分泌系統(tǒng)介導(dǎo)的細(xì)菌DNA釋放，從而激活cGAS-STING通路。筆者將對(duì)該信號(hào)通路在Mtb感染過程中發(fā)揮作用的機(jī)制及相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期增強(qiáng)我們對(duì)結(jié)核病的病理過程和機(jī)體免疫機(jī)制的理解，為更好地開拓新的抗結(jié)核藥物提供新的思路。

結(jié)核分枝桿菌/免疫學(xué)； 干擾素類； 核苷酸基轉(zhuǎn)移酶類； 信號(hào)傳導(dǎo)； 免疫, 先天

Mtb是引起人類及動(dòng)物結(jié)核病的病原菌，是一種曾經(jīng)引起人類恐慌的至今仍舊會(huì)每年造成數(shù)百萬人死亡，以及對(duì)畜牧養(yǎng)殖造成重大經(jīng)濟(jì)損失的古老的微生物。在多年的進(jìn)化過程中，盡管宿主對(duì)Mtb的識(shí)別機(jī)制多樣[1]，但其具備了多種逃逸宿主殺菌機(jī)制的能力。Mtb與宿主的相互作用機(jī)制異常復(fù)雜，其中包括分枝桿菌毒力因子，以及控制疾病感染和病情發(fā)展的固有免疫和適應(yīng)性免疫過程。在宿主與Mtb相互作用的過程中，肺部的巨噬細(xì)胞發(fā)揮了重大的作用，病原進(jìn)入肺臟組織后巨噬細(xì)胞最先將其吞噬并形成吞噬體小泡。但遺憾的是，該過程并不能將Mtb殺滅清除[2]。

最初研究認(rèn)為，Mtb通過抑制吞噬體與溶酶體的融合，以及抑制吞噬溶酶體的酸化在吞噬泡內(nèi)存活并繁殖。但在Mtb感染過程中Ⅰ型干擾素的分泌及Nod樣受體蛋白3(Nod-like receptor protein 3，NLRP3)和干擾素誘導(dǎo)蛋白2(absent in melanoma 2，AIM2)炎癥復(fù)合體的激活，表明Mtb可激活胞質(zhì)內(nèi)的免疫機(jī)制。在2007年van der Wel 等[3]通過電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)，人單核細(xì)胞源樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞感染Mtb或海洋分枝桿菌(Mycobacteriumleprae)2 d后出現(xiàn)了細(xì)菌從吞噬體到胞質(zhì)的現(xiàn)象。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)不僅在體外吞噬細(xì)胞內(nèi)存在分枝桿菌從吞噬體破壞從而接觸到胞質(zhì)的現(xiàn)象，小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證在脾臟和肺臟中同樣也可見Mtb釋放到胞質(zhì)，該研究還發(fā)現(xiàn)吞噬體膜的破壞在感染分枝桿菌后3 h就會(huì)出現(xiàn)，并且這種吞噬體膜的破壞與吞噬體內(nèi)酸化抑制有關(guān)[4]。這些研究打破了我們對(duì)Mtb作為一種胞內(nèi)寄生菌應(yīng)該在吞噬體內(nèi)存活和增殖的認(rèn)識(shí)。

最近有研究表明，Mtb早期分泌抗原靶蛋白-6系統(tǒng)1(ESAT-6 system 1，ESX-1)分泌系統(tǒng)介導(dǎo)的細(xì)菌雙鏈DNA的釋放能夠引起的一系列固有免疫反應(yīng)，其中包括Mtb誘導(dǎo)的自噬的激活及干擾素(IFN)-β的產(chǎn)生[5-6]。這些固有免疫反應(yīng)機(jī)制的激活與IFN基因的刺激因子干擾素基因刺激蛋白(stimulator of interferon genes，STING)有關(guān)，但STING并不能夠直接識(shí)別雙鏈DNA(dsDNA)。因此，幾乎同時(shí)有3篇相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)在Mtb感染過程中環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶(cyclic GMP-AMP synthase，cGAS)作為SITNG的上游信號(hào)，在識(shí)別Mtb釋放到胞質(zhì)的物質(zhì)、誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素、激發(fā)宿主固有免疫過程中具有重要作用[7-9]。該信號(hào)通路的研究增強(qiáng)了我們對(duì)Mtb與宿主相互作用之間的認(rèn)識(shí)，為Mtb病理及疫苗研究帶來了新的問題和挑戰(zhàn)。下面筆者將對(duì)這一前沿研究成果加以綜述。

cGAS識(shí)別Mtb產(chǎn)物

cGAS(也稱C6orf150或MB21D1)是核苷酸轉(zhuǎn)移酶家族成員，能夠廣泛特異性識(shí)別細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的dsDNA。其蛋白結(jié)構(gòu)與特異性識(shí)別胞質(zhì)內(nèi)dsRNA的2′-5′-寡腺苷酸合成酶(OAS1)高度相似，但cGAS含有一個(gè)能夠識(shí)別B型dsDNA的鋅囊結(jié)構(gòu)[10]。在許多病毒感染，比如單純皰疹病毒1型、牛痘病毒和人類免疫缺陷病毒感染時(shí)，cGAS在Ⅰ型干擾素及其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生過程中發(fā)揮著重要的作用[11-13]。當(dāng)DNA與cGAS結(jié)合后cGAS被激活，產(chǎn)生內(nèi)源性第二信使環(huán)腺苷酸-磷酸鳥苷(cyclic GMP-AMP，cGAMP)，結(jié)合并激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白STING，進(jìn)一步激活蛋白激酶IκB激酶(IKK)和TANK 結(jié)合激酶1(TANK-binding kinase 1，TBK-1)。然后IKK和TBK-1進(jìn)一步刺激核因子-κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)和干擾素調(diào)節(jié)因子3(interferon regulatory factor 3，IRF-3)向胞核轉(zhuǎn)運(yùn)，從而誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素和其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生[14-16]。

Mtb感染的巨噬細(xì)胞中cGAS的轉(zhuǎn)錄水平明顯升高，同時(shí)在結(jié)核病患者的損傷病灶中通過免疫組織化學(xué)檢查也發(fā)現(xiàn)cGAS蛋白表達(dá)量的上調(diào)[9]。cGAS的缺失使Mtb感染誘導(dǎo)的IFN-β表達(dá)量降低[7-9]，這充分說明cGAS在Mtb感染過程中誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素表達(dá)的作用。Mtb在胞質(zhì)內(nèi)是如何被識(shí)別，首先通過比較Mtb和ESX-1缺失的疫苗株BCG發(fā)現(xiàn)，BCG不能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素誘導(dǎo)蛋白10(interferon-inducible protein-10，IP-10)，進(jìn)一步比較H37Rv和H37Ra兩毒株之間誘導(dǎo)IP-10及其他細(xì)胞因子的差異，結(jié)果顯示H37Ra引起的IP-10表達(dá)明顯減弱，從而確定ESXA這一主要的ESX-1基質(zhì)在激活胞質(zhì)內(nèi)DNA識(shí)別過程中的關(guān)鍵作用。另外，該研究還比較了ESX-1相關(guān)的白細(xì)胞介素(IL)-1β的表達(dá)，結(jié)果顯示影響Ⅰ型干擾素表達(dá)的ESXA并不會(huì)對(duì)IL-1β的表達(dá)產(chǎn)生影響[10]。Mtb感染后cGAS會(huì)不會(huì)被激活產(chǎn)生cGAMP從而引起下游的免疫反應(yīng)，該研究首先檢測(cè)了Mtb感染后cGAMP的產(chǎn)生，通過cGAS敲除鼠與正常組對(duì)照顯示了Mtb感染過程中會(huì)刺激cGAS產(chǎn)生cGAMP[10]。進(jìn)一步研究cGAMP在STING激活中的作用，通過Mtb感染cGAS缺失和cGAMP合成抑制的細(xì)胞，單獨(dú)感染不會(huì)引起Ⅰ型干擾素表達(dá)，感染后將兩種細(xì)胞混合培養(yǎng)則重新出現(xiàn)了Ⅰ型干擾素的表達(dá)。這不僅說明cGAMP在Mtb誘導(dǎo)cGAS信號(hào)通路中的關(guān)鍵作用，也說明合成的cGAMP可以通過旁分泌的方式刺激靜息狀態(tài)下的細(xì)胞，使其產(chǎn)生Ⅰ型干擾素。

激活STING信號(hào)通路誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素的表達(dá)

STING(又稱為MPYS/MITA/ERIS)蛋白在2008年被3個(gè)獨(dú)立的課題組先后報(bào)道，它是一個(gè)多功能銜接子，介導(dǎo)dsDNA誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素產(chǎn)生。未受刺激的狀態(tài)下STING蛋白主要定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，也有部分在線粒體上，當(dāng)受到cGAMP或環(huán)二鳥苷酸(c-di-GMP)的刺激后其構(gòu)型發(fā)生變化招募TBK-1，并快速地從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移到高爾基體，最終與TBK-1在細(xì)胞質(zhì)組裝，磷酸化IRF3并向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，最終產(chǎn)生Ⅰ型干擾素，從而發(fā)揮抗病毒作用[17]。缺乏STING的細(xì)胞在感染Ⅰ型單純皰疹病毒或者李斯特單胞菌時(shí)產(chǎn)生的IFN-β和其他促炎因子急劇減少[18-19]。盡管STING并不能夠直接識(shí)別dsDNA，但由于多數(shù)dsDNA識(shí)別受體的存在，來源于細(xì)菌和病毒的DNA或合成的dsDNA進(jìn)入細(xì)胞后可以誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生[20]。另外，宿主未降解的基因組DNA 也能在吞噬細(xì)胞里聚集，誘導(dǎo)異常免疫反應(yīng)激活[21]。

Mtb感染巨噬細(xì)胞后，通過ESX-1分泌系統(tǒng)介導(dǎo)的吞噬體膜的通透性增強(qiáng)，導(dǎo)致吞噬體內(nèi)含物和細(xì)胞質(zhì)混合，使細(xì)胞內(nèi)Mtb的DNA可以接近胞質(zhì)內(nèi)dsDNA受體。為驗(yàn)證Mtb誘導(dǎo)的IFN-β表達(dá)與分枝桿菌DNA的釋放相關(guān)，敲除胞質(zhì)內(nèi)DNA酶TREX1的小鼠感染Mtb后IFN-β表達(dá)量明顯升高，分離敲除鼠巨噬細(xì)胞感染分枝桿菌檢測(cè)IFN-β表達(dá)量也明顯上升，這充分說明Mtb感染后引起的Ⅰ型干擾素的表達(dá)與胞質(zhì)內(nèi)DNA有關(guān)。除上述所說的cGAS受體外，該研究還驗(yàn)證了IFI16和IFI204(人源IFI16和鼠源IFI204屬同族體)受體在Mtb誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素表達(dá)中的作用。DNA識(shí)別受體進(jìn)一步激動(dòng)STING，激動(dòng)狀態(tài)下的STING 蛋白招募TBK1、IRF3滑向靠近細(xì)胞核的位置，磷酸化IRF3 (p-IRF3)并在此過程中發(fā)生聚合形成二聚體，向核內(nèi)轉(zhuǎn)移。進(jìn)入到細(xì)胞核的p-IRF3刺激相關(guān)的DNA片段，轉(zhuǎn)錄合成IFN相關(guān)RNA，分泌到胞質(zhì)最終產(chǎn)生IFN。IRF3敲除鼠可以長(zhǎng)期抵抗Mtb感染，肺臟、脾臟內(nèi)的細(xì)菌數(shù)量降低，說明Mtb的DNA激活的胞質(zhì)STING-TBK1-IRF3 信號(hào)通路有利于Mtb的感染[5]。

STING信號(hào)通路在Mtb誘導(dǎo)自噬中的作用

自噬是真核細(xì)胞內(nèi)存在的一種清除細(xì)胞內(nèi)衰老的細(xì)胞器、長(zhǎng)壽蛋白、某些病原菌及免疫相關(guān)因子的高度保守的以形成雙層膜結(jié)構(gòu)并最終與溶酶體融合將內(nèi)含物降解的過程。最近研究表明，誘導(dǎo)自噬有利于清除與控制Mtb感染，自噬相關(guān)基因敲除小鼠抵抗Mtb感染的能力降低[5,22]。自噬作為一種宿主抵抗Mtb感染的固有免疫機(jī)制被廣泛研究。

在自然感染狀態(tài)下，Mtb的dsDNA 除了激活I(lǐng)FN轉(zhuǎn)錄反應(yīng)外，也可以誘導(dǎo)自噬。同誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素表達(dá)相同，ESX-1分泌系統(tǒng)介導(dǎo)吞噬體膜破壞，使吞噬體包裹的Mtb進(jìn)入胞質(zhì)，激活胞質(zhì)DNA識(shí)別受體如cGAS-STING信號(hào)途徑，Mtb被宿主泛素連接或者包圍，STING通過特異性識(shí)別這些被泛素標(biāo)記的細(xì)菌，泛素化的自噬銜接子p62(SQSTM1)和核點(diǎn)蛋白52(nuclear dot protein 52, NDP52)招募自噬成分來形成雙層膜環(huán)繞在細(xì)菌周圍，這個(gè)過程還需要TBK1激酶和自噬蛋白5(autophagy protein 5，ATG5)的參與。一旦靶向到泛素介導(dǎo)的自噬途徑，含有細(xì)菌的自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體。該研究證實(shí)了激活STING在泛素介導(dǎo)的DNA的自噬的最初環(huán)節(jié)起到關(guān)鍵性作用[4,7-8]。

未受刺激下，STING 位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，而用dsDNA刺激后，STING快速地從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移到高爾基體，最終與TBK1在細(xì)胞質(zhì)組裝，該結(jié)構(gòu)中可觀察到P62。TBK1的聚集激活也是dsDNA特異性的，說明STING和TBK1在胞質(zhì)中組裝聚集是由dsDNA刺激特異性引起[23]。用同屬胞內(nèi)寄生菌的沙門菌和單胞李斯特菌感染上皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)從內(nèi)體逃逸進(jìn)入胞質(zhì)的細(xì)菌被泛素標(biāo)記，接下來被胞質(zhì)自噬受體P62和NDP52識(shí)別而遞呈入自噬體內(nèi)[24-25]。對(duì)Mtb的研究表明，感染后4 h就可以觀察到30%的Mtb與泛素共定位，而ESX-1缺失細(xì)菌與泛素不會(huì)共定位。缺失STING的骨髓源性巨噬細(xì)胞(bone marrow derived macrophages，BMDMs)的泛素與Mtb的共定位下降，而且Mtb與NDP52及磷酸化TBK1共定位消失。因此，STING信號(hào)通路在介導(dǎo)Mtb進(jìn)入到泛素標(biāo)記的特異性的自噬途徑過程中發(fā)揮著重要的作用。相反的是，有研究表明Mtb感染人源樹突狀細(xì)胞時(shí)其ESX-1介導(dǎo)的微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)-Ⅱ的聚集在感染后期會(huì)抑制自噬流[26]。這也表明Mtb在自然感染時(shí)，宿主與Mtb的相互作用關(guān)系復(fù)雜，可能還存在細(xì)胞的差異。

結(jié) 語

我們對(duì)Mtb的認(rèn)識(shí)已有100多年，在這么多年的研究過程中，對(duì)Mtb的致病機(jī)制的認(rèn)識(shí)越來越深入。鑒于最新的關(guān)于cGAS信號(hào)通路在抗Mtb免疫過程中作用的研究，更多的關(guān)于Mtb感染宿主后cGAS的促感染和抗感染作用值得我們進(jìn)一步研究。盡管cGAS敲除鼠感染Mtb后IFN-β的表達(dá)明顯減少，但小鼠對(duì)Mtb的耐受能力卻降低了，各組織器官的含菌量并沒有明顯的影響[7-8]。不同的是，當(dāng)IRF3敲除后不僅影響Mtb誘導(dǎo)的IFN-β的表達(dá)，也增強(qiáng)了小鼠對(duì)Mtb的耐受能力[5]。這是否與Mtb感染能夠通過cGAS-STING信號(hào)通路誘導(dǎo)選擇性自噬有關(guān)，以及cGAS信號(hào)通路在Mtb抗原遞呈及獲得性免疫過程中的作用都值得去進(jìn)一步研究。

研究Mtb在感染宿主之后病原和宿主的相互作用關(guān)系，對(duì)我們充分認(rèn)識(shí)該疾病具有重要的意義。Mtb感染過程中固有免疫發(fā)揮著重要的作用，cGAS介導(dǎo)的固有免疫識(shí)別機(jī)制不僅是宿主的抗菌機(jī)制，同時(shí)也是Mtb通過宿主Ⅰ型干擾素的釋放促進(jìn)自身存活的機(jī)制。理解宿主和病原兩者之間的相互作用關(guān)系有利于抗Mtb相關(guān)研究的發(fā)展。

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(本文編輯：薛愛華)

Research advance in cGAS-STING pathway：a pathway with anti-tuberculosis function of immune system

LIU Chun-fa*, YUE Rui-chao, ZHAO De-ming, ZHOU Xiang-mei.

*National Animal Transmissible Spongiform Encephalopathy Laboratory, College of Veterinary Medicine, China Agricultural University, Beijing 100193, China

ZHOU Xiang-mei, Email: zhouxm@cau.edu.cn

Mycobacteriumtuberculosis(Mtb) is an intracellular bacterium, it is of great significance for Mtb control to know how to identify the intracellular product and trigger the innate immune response. Stimulator of interferon genes (STING) is an important signal adapter molecule in innate immune system. STING-TANK-binding kinase 1-interferon regulatory factor 3 (STING-TBK1-IRF3) signaling pathways play an important role in the process of expression of type I interferon and autophagy induction in phagocytes infected by Mtb. Recent studies have shown that cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) participates in the innate immune response induced by Mtb. Through secreting bacterial DNA release mediated by ESAT-6 system 1 (ESX-1) secretion system, Mtb activates cGAS-STING pathway. This article will summarize the mechanism and the related studies of this signaling pathway in the process of Mtb infection. It will help to enhance our understanding of pathological process of tuberculosis and the host immune mechanism, and provide some new idea for developing new anti-tuberculosis drugs as well.

Mycobacteriumtuberculosis/immunology； Interferons； Nucleotidyltransferases； Signal transduction； Immunity, innate

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.11.016

國家國際科技合作專項(xiàng)(2013DFG32500)

100193 北京，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)國家海綿狀腦病實(shí)驗(yàn)室

周向梅，Email：zhouxm@cau.edu.cn

2015-07-06)