馬軍宏，于向陽，張　楠，周振理

綜述

四君子湯對腸道結(jié)構(gòu)和功能影響研究進(jìn)展

馬軍宏，于向陽，張楠，周振理

四君子湯由人參、茯苓、白術(shù)、炙甘草組成，主治脾胃氣虛證，是治療脾虛證的經(jīng)典方劑。近年來研究發(fā)現(xiàn)，四君子湯在腸道免疫系統(tǒng)、腸道黏膜屏障、腸道菌群、腸道神經(jīng)系統(tǒng)、腸道運動功能和吸收功能、腸道組織結(jié)構(gòu)等方面表現(xiàn)出了諸多調(diào)節(jié)作用。

四君子湯；腸道結(jié)構(gòu)；腸道功能

四君子湯出自宋·《太平惠民和劑局方》，組方為：人參9 g，白術(shù)9 g，茯苓9 g，甘草6 g?！夺t(yī)方集解·補養(yǎng)之劑》：“人參甘溫，大補元氣而為君。白術(shù)苦溫，燥脾補氣為臣。茯苓甘淡，滲濕瀉熱為佐。甘草甘平，和中益土為使也”。方中選藥平和，均為中和之品，故名曰君子，是治療脾虛證的經(jīng)典代表方劑，且臨床應(yīng)用廣泛且有不俗療效，本文就四君子湯對腸道結(jié)構(gòu)和功能影響的作用和機制研究進(jìn)展做一綜述，對臨床用藥和研究提供理論幫助。

1　對腸道免疫系統(tǒng)的影響

腸道黏膜免疫系統(tǒng)是機體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在機體防御功能方面發(fā)揮著獨特的作用[1]。在腸道黏膜免疫系統(tǒng)中，Payer結(jié)和黏膜相關(guān)的淋巴細(xì)胞等黏膜相關(guān)淋巴組織直接參與了腸道抗原的識別、呈遞和免疫效應(yīng)。它們的功能和狀態(tài)直接反映了腸道黏膜免疫系統(tǒng)的功能和狀態(tài)。Payer結(jié)輸出T、B淋巴細(xì)胞，其中B細(xì)胞產(chǎn)生sIgA，在腸道起局部免疫反應(yīng)[2]。以sIgA為主的體液免疫在腸黏膜免疫系統(tǒng)中起主導(dǎo)作用，它是防御病菌在腸道黏膜黏附和定植的第一道防線。腸黏膜上皮表面免疫活性細(xì)胞受到細(xì)菌黏附素刺激時，黏附局部便產(chǎn)生sIgA，阻止腸道微生物及其毒素分子對腸黏膜的攻擊[3]。四君子湯及四君子湯復(fù)方總多糖可以上調(diào)環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的免疫功能紊亂模型小鼠腸道黏膜相關(guān)淋巴組織中的Peyer結(jié)數(shù)目[4]、腸道黏膜及小腸液中sIgA濃度[5]、CD19+細(xì)胞數(shù)目、腸黏膜內(nèi)CD3+及IgA+細(xì)胞數(shù)目[6]、血清中IL-2含量[7]，緩解細(xì)胞凋亡程度，從而提高環(huán)磷酰胺抑制的體液免疫功能[8]。趙寧等[9]給予大鼠腹腔注射利血平制備脾虛大鼠模型，給予四君子湯干預(yù)，結(jié)果顯示，四君子湯還可以通過增加空腸內(nèi)TGF-β表達(dá)，降低TNF-α表達(dá)，對利血平脾虛大鼠黏膜免疫功能有一定的調(diào)節(jié)作用。

燒傷后腸道免疫屏障損傷與燒傷后腸道細(xì)菌移位和腸源性膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，給予燙傷大鼠四君子湯加味灌胃干預(yù)可以明顯提高回腸黏液sIgA以及血漿sIgA水平，維持腸黏膜細(xì)胞分泌sIgA的功能，對防治燒傷后細(xì)菌或毒素移位有重要意義[10-11]。

牛素平等[12]采用前瞻性研究方法，選擇46例持續(xù)性炎癥-免疫抑制分解代謝綜合征脾虛證患者，在綜合治療基礎(chǔ)上給予四君子湯100 mL鼻飼。結(jié)果顯示，患者外周CD3+細(xì)胞、CD3+/CD4+細(xì)胞、CD3+/CD8+細(xì)胞、CD8+/CD28-細(xì)胞、CD8+/ CD28+細(xì)胞較治療前顯著增加，CD19+細(xì)胞顯著減少。提示四君子湯還可能通過調(diào)節(jié)T、B細(xì)胞數(shù)量改善脾虛癥PICS患者免疫水平，提高患者免疫力。

2　對腸道黏膜屏障的作用

在嚴(yán)重創(chuàng)傷、大手術(shù)后，腸道黏膜的結(jié)構(gòu)和功能可能受到嚴(yán)重的損害，表現(xiàn)為腸黏膜萎縮，腸黏膜通透性增高，繼而細(xì)菌和內(nèi)毒素穿越損傷的腸黏膜進(jìn)入組織和血液中，發(fā)生細(xì)菌和內(nèi)毒素易位。進(jìn)入血循環(huán)中的細(xì)菌和內(nèi)毒素又反過來再作用于腸黏膜，進(jìn)一步加重腸黏膜屏障受損，導(dǎo)致腸道黏膜通透性繼續(xù)增高[13]。張燕等[7]通過實驗證實加味四君子湯可以提高小鼠免疫功能紊亂模型的腸黏膜通透性（尿液中乳果糖與甘露醇比值），修復(fù)受損黏膜。馮煜等[14]證實四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)可以提高胃大部切除大鼠腸道黏膜細(xì)胞凋亡率，提高腸道細(xì)胞更新狀態(tài)，改善腸黏膜屏障功能。

循環(huán)D-乳酸是細(xì)菌發(fā)酵的代謝產(chǎn)物，當(dāng)腸黏膜受損時，其通透性增高，D-乳酸就釋放入血，導(dǎo)致外周血中D-乳酸含量升高[15]。血漿二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）是一種具有高度活性的細(xì)胞內(nèi)酶,存在于哺乳動物的黏膜和絨毛上層細(xì)胞中，可通過受損黏膜入血[16]。所以，血中D-乳酸及DAO水平可反映腸黏膜損害程度和通透性變化。張仁嶺等給予胃腸道術(shù)后患者四君子湯治療，患者外周血中D-乳酸水平明顯降低。單濤等[17]證實，四君子湯可以降低腸梗阻后腸功能紊亂兔模型外周血D-乳酸水平。張燕等給予小鼠鹽酸林可霉素灌胃建立腸黏膜破損模型，給予加味四君子湯干預(yù)后，小鼠外周血中DAO下降。這些研究證實，四君子湯可修復(fù)小腸黏膜屏障損傷。

TNF是在休克、缺血、損傷等所致腸黏膜損傷中的重要介質(zhì)之一，在組織中含量高低，一定程度上反映了組織損傷程度，并認(rèn)為胃腸道是TNF的主要靶器官之一。研究表明四君子湯還可通過降低燙傷后大鼠腸黏膜TNF水平，促進(jìn)受損的腸黏膜逐漸恢復(fù)正常[18]。

3　對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

鞠寶玲等[19]給予小鼠鹽酸林可霉素灌胃制備小鼠腸道菌群失調(diào)模型，給予四君子湯和加味四君子湯干預(yù)，小鼠腸道雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸桿菌、腸球菌、類桿菌數(shù)量有所升高基本恢復(fù)到正常水平。分析其機制，可能與四君子湯增加了正常菌群代謝產(chǎn)物乙酸含量有關(guān)[20]。楊春佳等[21]通過實驗證實，四君子湯可以上調(diào)γ射線輻射小鼠的腸道雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸桿菌及腸球菌水平，從而調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)。另外還有實驗顯示，四君子湯還能夠抑制骨損傷后以及γ射線輻射后小鼠腸道細(xì)菌易位[22]。劉君星等[23]證實，四君子湯還可通過調(diào)整衰老小鼠腸道上述四種細(xì)菌下調(diào)MDA含量下降，增強SOD活性，發(fā)揮抗衰老的作用。樂拔群[24]給予腸道菌群失調(diào)所致腹瀉23例患者四君子湯加味治療，23例臨床癥狀全部消失，糞常規(guī)及菌群分析恢復(fù)正常。臨床治療時間最短10 d，最長28 d。從臨床療效方面證實，四君子湯對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用。

有人采用16S rDNA測序法分析了四君子湯對利血平所致脾虛大鼠干預(yù)后腸道菌群多樣性的變化情況，結(jié)果顯示四君子湯可以提高脾虛大鼠腸道菌群多樣性從而恢復(fù)腸道菌群平衡[25]。

王卓等[26]給予番瀉葉脾虛大鼠模型和大黃脾虛大鼠模型四君子湯灌胃干預(yù)，收集各組大鼠干預(yù)前后的糞便樣品，提取樣品的腸道菌群總DNA并進(jìn)行腸細(xì)菌基因間共有重復(fù)序列聚合酶鏈反應(yīng)（ERIC-PCR），得到反映腸道微生物群結(jié)構(gòu)的ERIC-PCR指紋圖譜。采用Shannon-Weaver指數(shù)（多樣性指數(shù)，H’）分析樣品腸道菌群的多樣性特征，Sorenson配對相似性系數(shù)比較兩個樣品ERIC-PCR圖譜間的相似性。結(jié)果顯示，兩種脾虛大鼠模型的ERIC-PCR指紋圖譜在四君子湯干預(yù)前后均表現(xiàn)出不同的圖譜特征（條帶的數(shù)目、位置和亮度），四君子湯干預(yù)還可提高兩種脾虛大鼠模型腸道菌群H’及道菌群結(jié)構(gòu)Cs平均值。

新生兒窒息后常造成腸道內(nèi)的微環(huán)境發(fā)生改變，繼而腸道菌群失調(diào)，毒性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生，造成腸道內(nèi)炎癥反應(yīng)過度激活，影響腸道局部正常的屏障作用及免疫功能。溫秋玉對52例發(fā)生窒息的新生兒給予四君子湯治療，結(jié)果顯示，四君子湯可以提高患兒腸道內(nèi)腸球菌及雙歧桿菌數(shù)量，提示四君子湯能夠顯著改善新生兒窒息后腸道菌群平衡。

4　對腸道神經(jīng)系統(tǒng)的影響

瀉劑結(jié)腸是由于長期應(yīng)用刺激性瀉劑而產(chǎn)生結(jié)腸動力障礙，從而導(dǎo)致患者對瀉劑反應(yīng)性降低并形成依賴的一種狀況。瀉劑結(jié)腸存在腸神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)叢和神經(jīng)遞質(zhì)的變化。其中膽堿能神經(jīng)元釋放的乙酰膽堿是腸壁內(nèi)最主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，能夠濃度依賴地誘導(dǎo)胃腸平滑肌的收縮運動。乙酰膽堿酯酶是乙酰膽堿選擇性水解的必需酶。有人應(yīng)用大黃浸液建立大鼠瀉劑結(jié)腸模型，觀察四君子湯對瀉劑結(jié)腸模型大鼠腸道肌間神經(jīng)叢乙酰膽堿脂酶陽性神經(jīng)元數(shù)目的影響。結(jié)果顯示，四君子湯可以明顯提高瀉劑結(jié)腸模型大鼠回腸及橫結(jié)腸肌間神經(jīng)叢乙酰膽堿酯酶陽性神經(jīng)元數(shù)目，促進(jìn)乙酰膽堿水解，有助于胃腸平滑肌的收縮運動的恢復(fù)[27]。

5　對腸道運動功能和吸收功能的影響

陰愛輝等[28]采用大耳白兔制造可復(fù)性腸梗阻模型模擬腸功能障礙，觀察腸梗阻解除后四君子湯干預(yù)對腸道運動和吸收功能的影響。結(jié)果表明，四君子湯可以明顯促進(jìn)小腸黏膜上皮細(xì)胞的修復(fù)，增加炭末推進(jìn)率、D-木糖吸收水平，對腸梗阻解除后腸道運動及吸收功能恢復(fù)有明顯的促進(jìn)作用。郭建紅等[29]觀察了陳夏四君子湯對重癥患者胃腸功能恢復(fù)的療效，觀察到陳夏四君子湯可以提前恢復(fù)需腸內(nèi)營養(yǎng)重癥患者的腸鳴音恢復(fù)時間、排氣和排便時間。

胃動素（motilin，MTL）作為一種調(diào)節(jié)肽在人體有著廣泛的分布，對胃腸生理功能有著重要的調(diào)節(jié)作用，胃腸道功能紊亂的發(fā)生與MTL關(guān)系密切。MTL主要分布于腦和空腸，腸液中的MTL主要來自空腸的EC細(xì)胞分泌。有實驗給予胃腸道功能紊亂模型大鼠四君子湯灌胃干預(yù)，可以明顯提高腸液、血漿、下丘腦、空腸組織中MTL含量。此結(jié)果可能揭示四君子湯調(diào)控腸道功能的某些潛在機制[30]。

6　對腸道組織結(jié)構(gòu)的影響

許長照等[31]以飲食失節(jié)（脂食為主）復(fù)制脾虛小鼠模型，給予四君子湯干預(yù)。結(jié)果表明，四君子湯可以增加脾虛小鼠模型十二指腸絨毛及吸收上皮微絨毛、小腸黏膜圓頂區(qū)M細(xì)胞，緩解固有膜慢性炎癥及微循環(huán)瘀血，增加十二指腸絨毛及腸腺SDH酶。

總之，四君子湯在腸道免疫系統(tǒng)、腸道黏膜屏障、腸道菌群、腸道神經(jīng)系統(tǒng)、腸道運動功能和吸收功能、腸道組織結(jié)構(gòu)等方面表現(xiàn)出了諸多調(diào)節(jié)作用，為臨床用藥四君子湯治療腸道相關(guān)疾病提供了理論依據(jù)。

[1]王麗強，林思彤，邵琦，等.miRNA-10a表達(dá)與炎癥性腸病患者炎性反應(yīng)的關(guān)系及診斷意義研究 [J].中國實驗診斷學(xué)，2015,19（1）：64-66.

[2]Becker F，Yi P，Al-Kofahi M，et al.Lymphatic dysregulation in in?testinal inflammation：new insights into inflammatory bowel dis?ease pathomechanisms[J].Lymphology，2014,47（1）：3-27.

[3]Yang Y，Zhang K，Zhou R.Meta-analysis of pre-miRNA polymor?phisms association with susceptibility to autoimmune diseases[J]. Immunol Invest,2014,43(1):13-27.

[4]張大鵬,周聯(lián),張志敏,等.四君子湯總多糖對免疫抑制小鼠腸道sIgA的影響及其機制研究[J].中藥新藥與臨床藥理，2010，21(1): 11-14.

[5]周蓮娣,張起輝,李建春.吳茱萸對小鼠腸道黏膜相關(guān)淋巴組織影響的實驗研究[J].中醫(yī)藥學(xué)刊，2005，23(10):1848-1849.

[6]吳秀，周聯(lián)，羅霞，等.四君子湯多糖對脾虛小鼠腸道菌群及免疫功能的影響[J].中藥藥理與臨床，2014，307(2):12-14.

[7]張燕,羅予.加味四君子湯對小鼠腸道免疫功能調(diào)整作用的研究[J].時珍國醫(yī)國藥，2010，21(5):1181-1183.

[8]胡曉麗,施中凱,吳曉巖,等.納米化四君子湯對免疫抑制小鼠腸道菌群的影響[J].成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2010，33(1):60-62.

[9]趙寧,張皖東,賈紅偉,等.四君子湯對利血平所致脾虛大鼠腸道黏膜TGF-β和TNF-α表達(dá)的影響[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2007，13(1):44-46.

[10]童庭輝，王春艷，賴麒，等.加味四君子湯對燒傷患者血清清蛋白和前清蛋白的營養(yǎng)[J].重慶醫(yī)學(xué)，2012，41（5）：449-501.

[11]郭力,董南丁,熊愛兵,等.四君子湯加味防治燙傷后大鼠腸道損傷和細(xì)菌移位實驗研究[J].中華燒傷雜志，2003，19(2):89-93.

[12]牛素平,陳煒,李國菁,等.四君子湯對持續(xù)性炎癥-免疫抑制分解代謝綜合征脾虛證患者的腸道保護(hù)及免疫調(diào)節(jié)作用[J].中西醫(yī)結(jié)合實用臨床急救，2014，(5):335-339.

[13]朱妤，姚敏華，王翔.加味四君子湯對巨結(jié)腸患兒腸屏障功能影響的臨床觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，32(2):199-202.

[14]馮煜,黃建平,胡俊波,等.腸內(nèi)營養(yǎng)合早期中藥干預(yù)對胃大部切除大鼠腸道黏膜細(xì)胞更新狀態(tài)的影響[J].上海中醫(yī)藥雜志，2008，42(12):68-70.

[15]Pape HC,van Griensven M,Rice J,et al.Major secondary surgery in blunt trauma patients and perioperative cytokine liberation:de?termination of the clinical relevance of biochemical markers[J].J Trauma，2001，50(6):989-1000.

[16]張燕,羅予.加味四君子湯改善小鼠腸黏膜屏障作用的研究[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志，2009，21(4):316-317,326.

[17]單濤，于向陽，周振理，等.四君子湯對家兔腸梗阻解除后腸黏膜屏障的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志,2010,16（3）：319-323.

[18]熊愛兵，楊春，劉承榮，等.四君子湯加味大黃對燙傷大鼠免疫功能的影響[J].瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2008,31（2）：140-143.

[19]鞠寶玲,陸葉,楊景云.四君子湯對抗生素脫污染小鼠腸道菌群失調(diào)的預(yù)防作用[J].牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2003，24(2):16-17.

[20]孟烈.自擬扶正理氣湯合大承氣湯對腹部術(shù)后腸道功能恢復(fù)的影響[J].中國中醫(yī)急癥，2012,21（7）：1179-1180.

[21]楊春佳,蘇德望,楊龍友,等.四君子湯改善輻射小鼠腸道菌群失調(diào)的研究[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué)，2006，29(6):49-50.

[22]唐華羽,吳慶田,李玉芝,等.四君子湯保護(hù)骨損傷后小鼠腸道細(xì)菌易位及促進(jìn)骨修復(fù)的研究[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志，2009，21 (7):610-611,615.

[23]劉君星,王琳,薛艷華,等.四君子湯對衰老小鼠腸道菌群的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2006，26(12):1683-1684.

[24]樂拔群.四君子湯加味治療腸道菌群失調(diào)所致腹瀉23例[J].中國保健營養(yǎng)（下旬刊），2012，22(11):4754-4754.

[25]孟良艷,陳秀琴,石達(dá)友,等.四君子湯對脾虛大鼠腸道菌群多樣性的影響[J].畜牧獸醫(yī)學(xué)報，2013，44(12):2029-2035.

[26]王卓,彭穎,李曉波.四君子湯對兩種脾虛模型大鼠腸道菌群紊亂的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，29(9):825-829.

[27]桂林,劉云肖,卞紅磊,等.四君子湯對瀉劑結(jié)腸模型大鼠腸道肌間神經(jīng)叢乙酰膽堿脂酶活性的影響 [J].河北中醫(yī)藥學(xué)報，2010，25(2):3-4.

[28]陰愛輝,陸光生.四君子湯對可復(fù)性腸梗阻模型兔梗阻解除后腸道功能的影響[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2012，24(11):26-29.

[29]郭建紅,陳溉,楊盛泉,等.陳夏四君子湯促進(jìn)重癥患者胃腸功能恢復(fù)的臨床療效觀察[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2012，24(11): 674-676.

[30]靳懷安，周振理.腸內(nèi)營養(yǎng)結(jié)合加味四君子湯對腸梗阻術(shù)后患者腸功能的影響[J].天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2010，29(3):126-128.

[31]許長照,張瑜瑤.祁白術(shù)治療脾虛證小鼠對消化器官組化和超微結(jié)構(gòu)的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志,2001,9(5):268-271.

（收稿：2015-01-18修回：2015-03-10）

（責(zé)任編輯齊清會）

R574.5

A

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