黃正義，胡 俊，陳旭輝，許孝南，陶永軍，程 欣 綜述，吳 軍 審校

心房纖顫(atrial fibrillation，AF)患者口服抗凝藥可以有效預(yù)防缺血性卒中的發(fā)生［1，2］。口服抗凝藥的患者中平均每年約0.6%～1%并發(fā)顱內(nèi)出血，這是抗凝治療最大的顧慮，且一旦發(fā)生往往導(dǎo)致嚴重的后果。據(jù)報道，住院病死率可以高達40%～50%，且存活的患者中至少有一半遺留有嚴重的殘疾。一旦發(fā)生顱內(nèi)出血，是否需要重啟抗凝治療目前尚存在爭議［3～5］。本文就目前該領(lǐng)域研究進展作一綜述。

1 房顫患者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險評估

心房纖顫(房顫)患者的主要風(fēng)險為缺血性腦卒中和血栓栓塞，血栓預(yù)防一直是房顫相關(guān)指南的重要組成部分。房顫患者每年缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險約為2%～5%，總體風(fēng)險具有很大的個體差異［6，7］。目前已經(jīng)有多種卒中風(fēng)險層級預(yù)測工具應(yīng)用于評估和量化個體風(fēng)險。最常用的房顫患者卒中風(fēng)險預(yù)測工具為CHADS2 評分量表和CHA2DS2-VASc 評分量表［8］。CHADS2 評分量表是通過累加已明確的危險因素來計算得分(總分0～6 分)。CHADS2 評分方法的危險因素分別為心力衰竭、高血壓、年齡大于75 歲、糖尿病和既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischaemic attack，TIA)，不同危險因素被賦予不同的權(quán)重，其中前4 個危險因素各計1 分，最后1 個危險因素計2 分。規(guī)定評分0 分、1 分和≥2分被分別歸為低危組(每年發(fā)病率1%)、中危組(每年發(fā)病率1～2.5%)和 中-高 危 組(每 年 發(fā) 病 率＞2.5%)［9，10］。CHA2DS2-VASc 評分量表與CHADS2 評分量表相比，仍然使用分數(shù)累加的評分方法［11］。不同的是，CHA2DS2-VASc 評分量表增加了年齡65～74 歲、女性和血管疾病三項危險因素。CHA2DS2-VASc 評分量表得到歐洲心臟病學(xué)會(European Society of Cardiology，ESC)和亞太心律協(xié)會(Asia Pacific Heart Rhythm Society，APHRS)的 推 薦 應(yīng) 用［12，13］。事 實 上，CHA2DS2-VASC 評分可以在原來CHADS2 評分中評為O 分即所謂低危組的患者再次分層，將實際上卒中發(fā)生率很高的患者區(qū)分出來，余下的就是“真正低危”的患者［14］。

2 口服抗凝藥患者發(fā)生出血事件的風(fēng)險評估

已經(jīng)有多個臨床預(yù)測工具用于房顫患者抗凝治療的出血風(fēng)險評估。這些風(fēng)險評分包含治療和個體化因素，可能對醫(yī)生評價抗凝治療的個體風(fēng)險/獲益比有所幫助［15］。Friberg等報道出血風(fēng)險評估系統(tǒng)HAEMORR2HAGES 和HAS-BLED對顱內(nèi)出血和嚴重出血的預(yù)測能力是相似的［16］，其中HASBLED 評分更加簡便［2］。HAS-BLED 評分是建立在2010 年歐洲心臟調(diào)查數(shù)據(jù)庫基礎(chǔ)上的。研究入選2003～2004 年3978 例房顫患者，隨訪1 y，運用多變量回歸分析對相關(guān)的風(fēng)險因素進行研究，制定了出血風(fēng)險評估量表，即HAS-BLED，分別代表:高血壓［收縮壓＞160 mmHg，(1 mmHg=0.133 kPa)］、異常的肝腎功能、腦卒中、出血病史或出血傾向(如貧血)、易變的國際標準化比值(INR)、年齡(＞65歲)、藥物和酗酒(抗血小板藥物、非甾類抗炎藥物)。其中每項因素1 分，每項最高不超過2 分。HAS-BLED 評分與出血風(fēng)險緊密相關(guān)，當(dāng)評分≧3 分時出血風(fēng)險明顯增加［8］。

Oslen 等［17］通 過 CHADS2、CHA2DS2-VASc 和 HASBLED 評分量表預(yù)測栓塞和出血風(fēng)險研究了非瓣膜性房顫患者使用華法林和阿司匹林的療效和安全性。研究發(fā)現(xiàn)，使用華法林可以增加出血風(fēng)險，但相比起卒中/栓塞事件的危害，由此帶來的凈臨床獲益(缺血性卒中/出血)明顯大于風(fēng)險。

3 腦出血發(fā)生部位和再出血風(fēng)險的關(guān)系

顱內(nèi)出血主要與慢性高血壓(Chronic Hypertension)或腦淀粉樣變性(cerebral amyloid angiopathy，CAA)有關(guān)。慢性高血壓通常會導(dǎo)致深層或皮質(zhì)下出血稱為深部出血(Deep Haemorrhage)，出血常發(fā)生在基底節(jié)、丘腦、腦橋和小腦。這些出血通常歸因于纖維素-玻璃樣變引起的長期小血管病變(Small Vessel Disease，SVD)。一些淺表的出血即腦葉出血(Lobar Haemorrhage)通常與大量β-淀粉樣物質(zhì)在小血管壁上廣泛沉積引起的腦淀粉樣變性有關(guān)，這種情況尤其好發(fā)于老年人［18］。腦葉出血通常位于額葉、頂葉、顳葉、枕葉。對腦葉出血患者進行適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)影像學(xué)檢查是必要的?，F(xiàn)有的成像技術(shù)可以顯示許多結(jié)構(gòu)性病變，比如海綿狀血管瘤。具體來說，在梯度回波核磁共振成像(Gradient Echo-Magnetic Resonance Imaging，GE-MRI)T2加權(quán)相呈低信號提示陳舊性出血，特別是存在微出血(Microbleeds)提示合并SVD 或CAA。在基底節(jié)、丘腦或其它皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)發(fā)生多灶性低信號病變的患者多數(shù)合并慢性高血壓病史。相對而言，GE-MRI發(fā)現(xiàn)存在皮質(zhì)多發(fā)性低信號病灶的患者通常都合并腦淀粉樣變性。

事實上，在腦葉出血及缺血性腦卒中的前瞻性研究中，均提示顱腦MRI 微出血表現(xiàn)能預(yù)測癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic intracerebral haemorrhage，SICH)［19］，至少腦卒中后是這種情況［20，21］。腦微出血和將要發(fā)生的癥狀性顱內(nèi)出血之間的關(guān)聯(lián)用未經(jīng)證實的假說來闡述這種增加的風(fēng)險是足以抵消房顫患者服用抗凝藥預(yù)防血栓栓塞的作用。但是，情況并非如此。事實上，無論是否合并微出血，腦葉出血患者都具有較高的抗凝相關(guān)再出血風(fēng)險。Ueno 等［22］認為房顫相關(guān)心源性腦栓塞患者顱內(nèi)出血與出現(xiàn)腦微出血有關(guān)，而與INR值升高或高血壓無關(guān)。相反的，一項關(guān)于腦微出血患者發(fā)生腦梗塞的隊列研究報道，腦微出血發(fā)展成新發(fā)缺血性腦梗塞的風(fēng)險高于腦出血［21］。此外，Janaway 等［23］定量研究了200例將腦捐獻給認知功能和年齡醫(yī)學(xué)研究理事會(the population-representative MRC Cognitive Function and Ageing Study)的典型群體組患者殼核含鐵血黃素沉積和血管病理學(xué)特點。據(jù)作者報道，殼核含鐵血黃素大量沉積與小血管缺血指數(shù)顯著相關(guān)(小卒中，P ＜0.05;小動脈硬化，P ＜0.05;血管周圍衰減，P ＜0.001)此外，他們得出結(jié)論，MRI 腦微出血概念應(yīng)該考慮到腦鐵平衡，和此后通常會發(fā)生的小血管缺血性改變一樣，而微出血并不是腦出血的唯一的前奏。他們認為，基底節(jié)區(qū)MRI 微出血表現(xiàn)可以提示缺血性小血管病變而不是唯一的出血素質(zhì)指標。因此，目前獲得的數(shù)據(jù)并不建議通過MRI 預(yù)測腦出血和華法林相關(guān)的腦出血風(fēng)險來決定房顫患者停用抗凝藥。

腦葉出血比深部出血再出血風(fēng)險高［24］。對于這一觀點，Eckman 等［6］通過計算得出結(jié)論，腦葉出血和深部出血發(fā)生后1 y 內(nèi)再出血率分別為15%和2.1%。另一項針對207例腦出血幸存者的回顧性研究報道，腦葉出血和深部出血發(fā)生后2 y 內(nèi)再出血率分別為22%和4%［25］。

目前多項研究認為顱內(nèi)出血患者的再出血風(fēng)險與血管畸形、腫瘤、凝血功能障礙、肉芽腫性脈管炎和其它血管炎、擬交感活性藥、骨髓增殖性疾病、驚厥、煙霧病和創(chuàng)傷等疾病本身及其特殊治療有關(guān)［15，26］。

4 顱內(nèi)出血患者重啟抗凝治療的再出血風(fēng)險

目前關(guān)于顱內(nèi)出血患者重啟口服抗凝藥的臨床觀察研究并不多。加拿大卒中網(wǎng)(The Canadian Stroke Net-work)通過連續(xù)觀察在安大略省(Ontario Province)的13 家醫(yī)院治療的284 例住院患者，研究華法林與腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血的相關(guān)性，結(jié)果并未顯示上述患者中重啟華法林抗凝治療后1 y 內(nèi)病死率比未重啟抗凝治療者高。兩組患者發(fā)生顱內(nèi)出血擴大或再出血的幾率均為15%［27］。Majeed 等［28］納入了3家醫(yī)院(2 家位于瑞典，1 家位于加拿大)的234 例患者開展維生素K 拮抗劑與腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血及硬膜下出血的相關(guān)性研究。研究顯示，重啟華法林抗凝治療組腦出血復(fù)發(fā)率為14%，而未重啟華法林抗凝組腦出血復(fù)發(fā)率為8%。

重啟華法林抗凝治療的患者再發(fā)出血可能與已經(jīng)存在的血管損傷相關(guān)。據(jù)報道，腦葉出血患者服用華法林的再發(fā)出血風(fēng)險是深部出血的5 倍。

載脂蛋白E(apoliprotein-E，Apo-E)基因型是目前明確的腦葉出血復(fù)發(fā)危險因素［29，30］，而高血壓是深部出血和腦葉出血共同的復(fù)發(fā)危險因素。降壓治療可以使腦出血風(fēng)險降低50%。因此，無論腦葉出血還是深部出血，控制血壓均是必要的。

5 合并房顫的顱內(nèi)出血患者重啟抗凝治療的風(fēng)險/獲益平衡

為了明確是否需重啟華法林抗凝治療，需要對再出血風(fēng)險以及非抗凝治療引起的缺血性卒中風(fēng)險進行評估。確切地說，腦葉出血再出血率高于深部出血，并且只有深部出血需要重啟抗凝治療。對于這個觀點，Eckman 等［6］指出在某些再出血風(fēng)險較高的出血部位，由華法林抗凝引起的顱內(nèi)出血增加病死率，故而不應(yīng)該啟動抗凝治療。據(jù)報道，在1000名腦葉出血患者中，抗凝治療后1 y 內(nèi)可以減少31 例血栓栓塞性卒中，同時增加150 例顱內(nèi)出血。

由于深部出血再發(fā)風(fēng)險較低，抗凝治療的風(fēng)險和獲益旗鼓相當(dāng)［31］。例如，在1000 例深部出血患者中，重啟抗凝治療后1 y 內(nèi)可以減少31 例血栓栓塞性卒中同時增加19 例顱內(nèi)出血。繼該研究之后制定的指南建議當(dāng)血栓栓塞性卒中風(fēng)險較高時抗凝治療是首選策略。Eckman 等研究表明，當(dāng)每年發(fā)生缺血性卒中基線風(fēng)險大于6.5%(相當(dāng)于CHADS2評分4 分或CHA2DS2-VASc 評分5 分)時適合抗凝治療。但是，Eckman 做出的這項分析的結(jié)論依然高度依賴于當(dāng)華法林治療時再發(fā)顱內(nèi)出血的風(fēng)險。這是因為，目前獲得的該課題的數(shù)據(jù)尚十分有限。事實上，顱內(nèi)出血后是否需要重啟抗凝治療多數(shù)僅根據(jù)專家建議或非隨機對照研究的結(jié)果［5］。此外，所有這些研究都具有局限性，例如納入的研究對象多為嚴格篩選的高?；颊?，因此報道不能代表總體水平，且有多項同類研究得出不同的結(jié)果［27，28，32，33］。

6 重啟抗凝治療的最佳時機

腦出血后重啟抗凝治療的最佳時機有待于進一步探討。在急性期，重啟抗凝治療引起的持續(xù)出血或再出血的風(fēng)險超過了血栓栓塞的風(fēng)險。Majeed 等［28］根據(jù)研究結(jié)果分析，腦出血標志性事件發(fā)生后35 d 內(nèi)，未接受華法林抗凝治療的患者和使用華法林抗凝治療的患者每天發(fā)生腦出血的幾率分別為0.18%和0.75%。在36～63 d 該幾率分別為0.44%和0.20%，以及64～217 d 分別為0% 和0.049%。未使用華法林抗凝的患者和使用華法林抗凝的患者在腦出血發(fā)生后77 d 內(nèi)每天發(fā)生缺血性卒中的幾率分別為0.068% 和0%。在78～329 d，二者分別為0.039% 和0%。在重啟華法林抗凝后大約10～30 w 顱內(nèi)出血或缺血性卒中的組合風(fēng)險降到最低點。因此，該研究推薦的合理的重啟抗凝治療時機為出血停止10 w 以后。

7 華法林的替代治療

房顫患者重啟抗凝治療時，考慮到不論不可預(yù)知的風(fēng)險還是獲益，抗血小板治療都不能替代華法林抗凝治療。事實上，Olesen 等報道，阿司匹林抗血小板治療預(yù)防卒中/血栓栓塞并不能產(chǎn)生臨床獲益。左心耳封堵術(shù)曾經(jīng)被推薦用來作為另外一種替代治療方式。據(jù)Rasmussen 等［34］報道，盡管所有的抗栓藥物都會增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險，但對于新型口服抗凝藥例如達比加群、立伐沙班和阿哌沙班等所致的出血風(fēng)險比華法林顯著降低。這一類新型藥物可以提高臨床凈獲益［35］。事實上，當(dāng)出血和梗塞的風(fēng)險均高的時候，新型口服抗凝藥比華法林表現(xiàn)出個更多的臨床獲益。由于新型口服抗凝藥所致腦出血風(fēng)險顯著低于華法林，所以對于使用華法林抗凝治療引起腦出血的患者，重啟抗凝治療時可以考慮改用新型口服抗凝藥。

8 總結(jié)

為了更好的決定是否重啟華法林抗凝治療，需要評估抗凝治療的再出血風(fēng)險和未抗凝治療的缺血性卒中風(fēng)險。目前，本文總結(jié)目前達成的幾點共識如下:

(1)合并腦葉出血或腦淀粉樣變性的患者抗凝治療相關(guān)腦出血再發(fā)風(fēng)險高于血栓栓塞事件，因此，此類患者不考慮重啟抗凝治療。

(2)深部腦出血和缺血性腦卒中基線發(fā)生風(fēng)險＞6.5%/y 的患者(相當(dāng)于CHADS2 評分4 分或CHA2DS2-VASc 評分5 分)，重啟抗凝治療可以顯著獲益。

(3)目前獲得的數(shù)據(jù)并不建議通過MRI 預(yù)測腦出血和華法林相關(guān)的腦出血風(fēng)險來決定房顫患者停用抗凝藥。

(4)目前推薦重啟抗凝治療的時機應(yīng)該在出血事件發(fā)生10 w 以后。

(5)房顫患者重啟抗凝治療時，不論考慮到因此所帶來的不可預(yù)知的風(fēng)險還是獲益，抗血小板治療都不能替代華法林抗凝治療。

(6)由于新型口服抗凝藥所致腦出血風(fēng)險顯著低于華法林，所以對于使用華法林抗凝治療引起腦出血的患者，重啟抗凝治療時可以考慮改用新型口服抗凝藥。

［1］Whitlock RP，Sun JC，F(xiàn)remes SE，et al.Antithrombotic and thrombolytic therapy for valvular disease:antithrombotic therapy and prevention of thrombosis，9th ed:American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines［J］.Chest，2012，141 (2 Suppl):11 -23.

［2］Dowlatshahi D，Butcher KS，Asdaghi N，et al.Poor prognosis in warfarin-associated intracranial hemorrhage despite anticoagulation reversal［J］.Stroke，2012，43 (7):1812 -1817.

［3］Steiner T.Resumption of oral anticoagulation after warfarin-associated intracerebral hemorrhage:Yes［J］.Stroke，2011，42(12):3661 -3662.

［4］Schulman S.Resumption of oral anticoagulation after warfarin-associated intracerebral hemorrhage:No［J］.Stroke，2011，42(12):3663 -3664.

［5］Molina CA，Selim MH.The dilemma of resuming anticoagulation after intracranial hemorrhage:Little evidence facing big fears［J］.Stroke，2011，42 (12):3665 -3666.

［6］Eckman MH，Rosand J，Knudsen KA，et al.Can patients be anticoagulated after intracerebral hemorrhage?A decision analysis［J］.Stroke，2003，34 (7):1710 -1716.

［7］Singer DE，Chang Y，F(xiàn)ang MC，et al.The net clinical benefit of warfarin anticoagulation in atrial fibrillation［J］.Ann Intern Med，2009，151 (5):297 -305.

［8］Apostolakis S，Lane DA，Guo Y，et al.Performance of the hemorr 2 hages，atria，and has-bled bleeding risk-prediction scores in nonwarfarin anticoagulated atrial fibrillation patients［J］.J Am Coll Cardiol，2013，22，61(3):3860 -3867.

［9］Guo Y，Lip GY，Apostolakis S.Bleeding risk assessment and management in atrial fibrillation patients.key messages for clinical practice from the european heart rhythm association position statement［J］.Pol Arch Med Wewn，2012，122 (5):235 -242.

［10］Gage BF，van Walraven C，Pearce L，et al.Selecting patients with atrial fibrillation for anticoagulation:stroke risk stratification in patients taking aspirin［J］.Circulation，2004，110 (16):2287 -2292.

［11］Lip GY，Nieuwlaat R，Pisters R，et al.Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach:The euro heart survey on atrial fibrillation［J］.Chest，2010，137 (2):263 -272.

［12］Camm AJ，Lip GY，De CR，et al.2012 focused update of the esc guidelines for the management of atrial fibrillation:An update of the 2010 esc guidelines for the management of atrial fibrillation.Developed with the special contribution of the european heart rhythm association［J］.Eur Heart J，2012，33 (21):2719 -2747.

［13］Krasner A，Halperin JL.Antithrombotic therapy for patients with nonvalvular atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention:A review［J］.Curr Cardiol Rep，2013，15 (7):378 -382.

［14］Olesen JB，Torp PC，Hansen ML，et al.The value of the Chads2-vasc score for refining stroke risk stratification in patients with atrial fibrillation with a Chads2 score 0-1:A nationwide cohort study［J］.Thromb Haemost，2012，107 (6):1172 -1179.

［15］Lip GY，Andreotti F，F(xiàn)auchier L，et al.Bleeding risk assessment and management in atrial fibrillation patients.Executive summary of a position document from the european heart rhythm association［Ehra］，endorsed by the european society of cardiology［Esc］working group on thrombosis［J］.Thromb Haemost，2011，106 (6):997-1011.

［16］Gage BF，Yan Y，Milligan PE，et al.Clinical classification schemes for predicting hemorrhage:Resultsfrom the national registry of atrial fibrillation (Nraf)［J］.Am Heart J，2006，151 (3):71 -719.

［17］Olesen JB，Lip GY，Lindhardsen J，et al.Risks of thromboembolism and bleeding with thromboprophylaxis in patients with atrial fibrillation:A net clinical benefit analysis using a real world nationwide cohort study［J］.Thromb Haemost，2011，106 (4):739 -749.

［18］Bridges LR，Andoh J，Lawrence AJ，et al.Blood-brain barrier dysfunction and cerebral small vessel disease (Arteriolosclerosis)in brains of older people［J］.J Neuropathol Exp Neurol，2014，73(11):1026 -1033.

［19］Greenberg SM，Vernooij MW，Cordonnier C，et al.Cerebral microbleeds:A guide to detection and interpretation［J］.Lancet Neurol，2009，8(2)，165 -174.

［20］Greenberg SM，Eng JA，Ning M，et al.Hemorrhage burden predicts recurrent intracerebral hemorrhage after lobar hemorrhage［J］.Stroke，2004，35 (6):1415 -1420.

［21］Thijs V，Lemmens R，Schoofs C，et al.Microbleeds and the risk of recurrent stroke［J］.Stroke，2010，41(9):2005 -2009.

［22］Ueno H，Naka H，Ohshita T，et al.Association between cerebral microbleeds on T2*-weighted Mr images and recurrent hemorrhagic stroke in patients treated with warfarin following ischemic stroke［J］.AJNR Am J Neuroradiol，2008，29 (8):1483 -1486.

［23］Janaway BM，Simpson JE，Hoggard N，et al.Brain haemosiderin in older people:pathological evidence for an ischaemic origin of mag-netic resonance imaging (Mri)microbleeds［J］.Neuropathol Appl Neurobiol，2014，40 (3):258 -269.

［24］O’Donnell HC，Rosand J，Knudsen KA，et al.，Apolipoprotein E genotype and the risk of recurrent lobar intracerebral hemorrhage［J］.N Engl J Med，2000，342 (4):240 -245.

［25］Viswanathan A，Rakich SM，Engel C，et al.Antiplatelet use after intracerebral hemorrhage［J］.Neurology，2006，66 (2):206 -209.

［26］Lip GY.Recommendations for thromboprophylaxis in the 2012 focused update of the esc guidelines on atrial fibrillation:A commentary［J］.J Thromb Haemost，2013，11 (4):615 -626.

［27］Yung D，Kapral MK，Asllani E，et al.Reinitiation of anticoagulation after warfarin-associated intracranial hemorrhage and mortality risk:The best practice for reinitiating anticoagulation therapy after intracranial bleeding (brain)study［J］.Can J Cardiol，2012，28(1):33 -39.

［28］Majeed A，Kim YK，Roberts RS，et al.Optimal timing of resumption of warfarin after intracranial hemorrhage［J］.Stroke，2010，41(12):2860 -2866.

［29］Misra UK，Kalita J，Somarajan BI.Recurrent intracerebral hemorrhage in patients with hypertension is associated with apoe gene polymorphism:A preliminary study［J］.J Stroke Cerebrovasc Dis，2013，22 (6):758 -763.

［30］Tzourio C，Arima H，Harrap S，et al.Apoe genotype，ethnicity，and the risk of cerebral hemorrhage［J］.Neurology，2008，70 (16):1322 -1328.

［31］Bailey RD，Hart RG，Benavente O，et al.Recurrent brain hemorrhage is more frequent than ischemic stroke after intracranial hemorrhage［J］.Neurology，2001，56 (6):773 -777.

［32］Soo YO，Yang SR，Lam WW，et al.Risk vs benefit of anti-thrombotic therapy in ischaemic stroke patients with cerebral microbleeds［J］.J Neurol，2008，255 (11):1679 -1686.

［33］Claassen DO，Kazemi N，Zubkov AY，et al.Restarting anticoagulation therapy after warfarin-associated intracerebral hemorrhage［J］.Arch Neurol，2008，65 (10):1313 -1318.

［34］Rasmussen LH，Larsen TB，Graungaard T，et al.Primary and secondary prevention with new oral anticoagulant drugs for stroke prevention in atrial fibrillation:indirect comparison analysis［J］.BMJ，2012，5 (345):1002 -1101.

［35］Banerjee A，Lane DA，Torp-Pedersen C，et al.Net clinical benefit of new oral anticoagulants (dabigatran，rivaroxaban，apixaban)versus no treatment in a’real world’atrial fibrillation population:A modelling analysis based on a nationwide cohort study［J］.Thromb Haemost，2012，107(3):584 -589.