井緒秀王慶中禹順英

·綜 述·

NLGNs基因在孤獨(dú)癥譜系障礙中的研究進(jìn)展☆

井緒秀*王慶中*禹順英**

孤獨(dú)癥譜系障礙 神經(jīng)連接蛋白 基因變異動物模型

孤獨(dú)癥譜系障礙（autism spectrum disorders，ASD）是一組起病于嬰幼兒時(shí)期的神經(jīng)發(fā)育障礙，具有兩大核心癥狀：社交交流與社交互動缺陷；局限的重復(fù)性行為模式、興趣或活動。目前孤獨(dú)癥、Asperger綜合征、兒童瓦解性精神障礙以及廣泛性發(fā)育障礙未特定型4個(gè)獨(dú)立的障礙全部被歸為ASD。ASD被認(rèn)為是一種常見疾病，世界范圍內(nèi)的平均患病率為0.62%[1]。雙生子研究顯示ASD遺傳度約為77%～99%[2]。目前，ASD病因尚不明確，存在諸多病理假說[3]，其中神經(jīng)突觸發(fā)育異常假說尤其值得關(guān)注。神經(jīng)連接蛋白（neuroligins，NLGNs）在突觸發(fā)育和功能活動中具有重要作用，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)NLGNs基因異常與ASD相關(guān)。本綜述就NLGNs基因的遺傳變異及相關(guān)小鼠模型在ASD中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜合概述。

1 神經(jīng)連接蛋白（NLGNs）概況

NLGNs是一類細(xì)胞粘附因子，位于神經(jīng)元突觸后膜，與突觸前膜的軸突蛋白（neurexins）相結(jié)合，在突觸發(fā)育和功能中起重要作用，可誘導(dǎo)γ-氨基丁酸（gamma-aminobu?tyric acid，GABA）能和谷氨酸能軸突的突觸前分化，參與調(diào)控興奮性和抑制性突觸之間的平衡。

NLGNs屬于I型跨膜蛋白，主要由大的胞外區(qū)域(含有1個(gè)乙酰膽堿酯酶同源區(qū)域、EF手型模體、O糖基化區(qū)域）、單次跨膜區(qū)域、胞內(nèi)區(qū)域等功能域組成。人類存在5種NLGNs（NLGN-1、-2、-3、-4、-4Y），編碼基因及基因染色體位置分別為NLGN1（3q26）、NLGN2（17p13）、NLGN3（Xq13）、NLGN4（Xp22.3）和NLGN4Y（Yq11.2）。NLGN-1只位于興奮性（谷氨酸能）突觸后膜；而NLGN-2主要位于抑制性（GABA能及甘氨酸能）突觸后膜上；NLGN-3和NLGN-4則存在于兩種類型的突觸后膜[4]。NLGN4Y和NLGN4屬于同源等位基因，兩者在大腦中的表達(dá)區(qū)域大體相同[5]。

2 NLGNs基因變異在ASD中的研究進(jìn)展

2.1 NLGNs基因罕見變異與ASDJamain等[5]最先報(bào)道NLGNs基因變異與ASD相關(guān)。他們在瑞典2個(gè)ASD家庭中分別發(fā)現(xiàn)X染色體上NLGN3基因的錯(cuò)義突變p.R45lC（這一突變將酯酶區(qū)域EF手型模體內(nèi)一個(gè)高度保守的精氨酸殘基轉(zhuǎn)變成半胱氨酸）和NLGN4基因的移碼突變c.1186insT（突變提前產(chǎn)生了終止密碼子，導(dǎo)致蛋白合成在跨膜區(qū)域之前終止）。每個(gè)家庭有2例患病兄弟，患病兄弟攜帶相同的突變，突變均遺傳于未患病的母親，其中NLGN4的突變在母親中首次出現(xiàn)，屬于新生突變（de novo mutations），健康對照中未發(fā)現(xiàn)上述突變[5]。兩個(gè)錯(cuò)義突變都導(dǎo)致蛋白質(zhì)重要結(jié)構(gòu)的改變。

隨后，Laumonnier等[6]在法國1個(gè)大家系中發(fā)現(xiàn)NLGN4基因存在2 bp的缺失突變c.1253delAG，這一突變導(dǎo)致NLGN4基因序列提早出現(xiàn)終止密碼子，致使蛋白的跨膜區(qū)域和二聚化發(fā)生序列不能正常表達(dá)，而二聚化形式是與軸突蛋白結(jié)合進(jìn)行細(xì)胞間相互作用的必要結(jié)構(gòu)。在這個(gè)家系中共13例患者，均為男性，其中有10例非特異性X染色體連鎖精神發(fā)育遲滯患者，2例孤獨(dú)癥患者，以及1例廣泛性發(fā)育障礙患者，這些患者均具有上述移碼突變。家系中其他男性成員并不攜帶此缺失突變，女性攜帶者為雜合突變。在200名健康對照中也未發(fā)現(xiàn)上述突變[6]。這種NLGN-4蛋白的缺失可能導(dǎo)致突觸結(jié)構(gòu)及功能異常，進(jìn)而影響語言交流以及認(rèn)知功能的發(fā)展。

Yan等[7]對148例ASD患者和336名健康對照進(jìn)行NLGN4基因突變篩查，在4例無親緣關(guān)系的ASD患者中發(fā)現(xiàn)4個(gè)錯(cuò)義突變（p.G99S、p.K378R、p.V403M和p.R704C）。Bemben等[8]研究發(fā)現(xiàn)NLGN-4在蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的刺激下T707位點(diǎn)磷酸化，這種磷酸化作用可以顯著增強(qiáng)興奮性突觸的傳遞。但是，錯(cuò)義突變R704C完全消除了T707的磷酸化作用，興奮性突觸的傳遞受到嚴(yán)重影響。NLGN4基因突變導(dǎo)致翻譯后修飾的改變，進(jìn)而影響突觸功能，這種突觸興奮性/抑制性神經(jīng)傳遞的失衡，也許正是ASD發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)。

Xu等[9]通過直接測序，在318例中國漢族ASD患者中發(fā)現(xiàn)4個(gè)罕見的錯(cuò)義突變p.G426S（NLGN3）、p.G84R（NLGN4）、p.Q162K（NLGN4）和p.A283T（NLGN4），4個(gè)錯(cuò)義突變均位于NLGNs乙酰膽堿酯酶同源區(qū)域，這一區(qū)域是與軸突蛋白結(jié)合觸發(fā)突觸活動的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。突變分別來自4例無親緣關(guān)系的ASD患者：p.G426S和p.Q162K存在于2例女性患者中，為新生突變；p.G84R和p.A283T存在于2例男性患者中，遺傳自未患病母親。這4個(gè)錯(cuò)義突變在453名健康對照中沒有發(fā)現(xiàn)，千人基因組計(jì)劃也未報(bào)道過[9]。進(jìn)一步的生物信息學(xué)分析顯示，p.G84R和p.A283T是潛在的有害突變，這些突變導(dǎo)致突觸穩(wěn)態(tài)失衡，使攜帶者更容易發(fā)生ASD[9]。

Yan等[10]對290例孤獨(dú)癥及45例精神發(fā)育遲滯患者進(jìn)行NLGN4Y基因測序，在1例孤獨(dú)癥患者中發(fā)現(xiàn)錯(cuò)義突變p.I679V（c.2035A＞G），進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其父親（存在學(xué)習(xí)障礙）也攜帶這一突變，研究者對來至不同種族的2986名健康對照進(jìn)行分析并未發(fā)現(xiàn)這一突變。目前已知NLGN4Y上異亮氨酸殘基I679是一個(gè)高度保守的位點(diǎn)[10]。I679的高度保守性以及健康對照中不存在這一突變都支持p.I679V可能為孤獨(dú)癥的罕見致病原因。

2.2 NLGNs基因拷貝數(shù)變異與ASD拷貝數(shù)變異（copy number variants，CNVs）作為一種重要的變異是近年ASD分子遺傳學(xué)研究的熱點(diǎn)[11]。NLGNs基因區(qū)域的CNVs在ASD研究中也有發(fā)現(xiàn)。Glessner等[12]在歐洲人群中對859例孤獨(dú)癥患者和1409名健康對照進(jìn)行全基因組CNV研究，并在1336例孤獨(dú)癥患者和1110名健康對照中進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)114例ASD患者的NLGN1基因區(qū)域CNV富集（P= 0.0095），但沒有對該區(qū)域具體的CNV情況進(jìn)行研究。Levy等[13]在ASD家系研究中發(fā)現(xiàn)1例患者的NLGN3基因有33 kb的缺失。

Lawson-Yuen等[14]對1個(gè)有多種神經(jīng)精神疾病的家庭進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)3例患者NLGN4基因外顯子4、5、6缺失。其中1例孤獨(dú)癥男孩伴抽動障礙；其兄長患有Tourette綜合征及注意力缺陷多動障礙；母親為雜合子攜帶者，有學(xué)習(xí)能力障礙、焦慮及抑郁癥狀。該研究表明NLGN4基因突變可能和多種神經(jīng)精神疾病相關(guān)；兄弟2人具有相同的基因變異但表型不同，說明表觀遺傳在疾病表型中也起到一定作用；母親為雜合子攜帶者，具有相對較輕的癥狀[14]。

關(guān)于NLGN4Y基因的拷貝數(shù)變異，Hedges等[15]在1例男性孤獨(dú)癥患者以及其未患病父親和兄弟中發(fā)現(xiàn)整個(gè)NLGN4Y基因缺失，而在另外2例非親緣ASD患者中發(fā)現(xiàn)NLGN4Y基因的重復(fù)。男性性染色體疾病XYY綜合征（核型：47，XYY）患者具有較高的ASD患病風(fēng)險(xiǎn)，Ross等[16]假設(shè)Y染色體上基因的拷貝數(shù)增加導(dǎo)致基因過量表達(dá)可能與ASD的發(fā)生有關(guān)，因此他們對26例XYY患者及11名男性正常對照進(jìn)行行為量表評估和外周血NLGN4Y表達(dá)水平檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，XYY患者外周血NLGN4Y表達(dá)水平是正常對照的2倍，而且XYY患者NLGN4Y表達(dá)水平升高與ASD樣行為顯著相關(guān)。因此，研究者認(rèn)為NLGN4Y是ASD的易感基因。但這只是一種相關(guān)性，NLGN4Y蛋白在腦內(nèi)神經(jīng)突觸發(fā)育中的作用以及NLGN4Y與ASD發(fā)生的因果關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

2.3 NLGNs基因常見變異與ASD以上的結(jié)果都是在ASD患者中發(fā)現(xiàn)的一些罕見、有功能改變的基因變異，它們可能在ASD患者中具有重要致病作用。此外，也有研究對NLGNs基因家族的常見變異進(jìn)行了分析，如Ylisaukko等[17]對芬蘭的100個(gè)孤獨(dú)癥家系NLGN1、NLGN3、NLGN4和NLNG4Y基因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)有3個(gè)常見變異——NLGN1（rs1488545）、NLGN3（DXS7132）和NLGN4（DXS996）——在孤獨(dú)癥家庭中存在傳遞不平衡。Yu等[18]在中國漢族人群中對229例ASD患者和184名健康對照進(jìn)行NLGN3及NLGN4基因的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymor?phism，SNP）關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)NLGN3基因的3個(gè)SNP位點(diǎn)（rs11795613，rs4844285，rs5981079）與ASD相關(guān)?？紤]到ASD患病率的性別差異，研究者又進(jìn)行性別分層分析，發(fā)現(xiàn)只有NLGN3基因的1個(gè)SNP（rs4844285）及單體型（rs11795613-rs4844285-rs4844286）與男性ASD存在統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)[18]。Xu等[9]對318例孤獨(dú)癥兒童進(jìn)行NLGN3和NLGN4基因關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)NLGN4基因的2個(gè)常見連鎖SNP位點(diǎn)rs3747333和rs3747334與中國漢族人群孤獨(dú)癥相關(guān)。

雖然有不少研究顯示NLGNs基因和ASD相關(guān)，但是也有多項(xiàng)研究均未能發(fā)現(xiàn)罕見突變或常見變異與ASD之間存在關(guān)聯(lián)[19-21]。在目前研究已發(fā)現(xiàn)與ASD相關(guān)的NLGNs家族基因變異中，NLGN3和NLGN4的報(bào)道最多，而NLGN3和NLGN4都位于X染色體，這也許可以部分解釋ASD患病率的性別差異現(xiàn)象。

3 NLGNs動物模型研究進(jìn)展

動物模型有助于解釋基因變異在疾病發(fā)生中的作用，目前已經(jīng)建立多個(gè)NLGNs突變小鼠模型以闡明NLGNs基因家族在ASD發(fā)生中的作用。目前發(fā)現(xiàn)嚙齒動物中有4種NLGNs基因（NLGN1、NLGN2、NLGN3、NLGN4）。

3.1 NLGN1小鼠模型Blundell等[22]發(fā)現(xiàn)NLGN1基因敲除小鼠表現(xiàn)出孤獨(dú)癥樣癥狀，如社交行為減少、空間學(xué)習(xí)記憶力下降、重復(fù)刻板地梳理毛發(fā)行為等。電生理研究顯示小鼠大腦海馬區(qū)長時(shí)程增強(qiáng)作用（long-term potentiation，LTP）受損，而LTP與學(xué)習(xí)記憶的形成密切相關(guān)；另外研究者發(fā)現(xiàn)，NLGN1基因敲除小鼠皮質(zhì)紋狀體區(qū)域突觸天冬氨酸受體與氨基羥甲基異惡唑丙酸受體（N-methyl-D-aspar?tate receptor/α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepro?pionic acid receptor，NMDAR/AMPAR比值）下降，這可能與重復(fù)刻板的理毛行為相關(guān)，因?yàn)榻o予NMDA受體激動劑后小鼠的重復(fù)理毛行為減少[22]。

對NLGN1轉(zhuǎn)基因小鼠行為學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，小鼠學(xué)習(xí)能力受損，記憶力形成困難，社會互動能力下降[23]。同時(shí)，小鼠海馬區(qū)突觸數(shù)目明顯增加，突觸長度、突觸聯(lián)系和樹突棘密度也增加，興奮性突觸增多。電生理研究發(fā)現(xiàn)，興奮性突觸后電位（excitatory postsynaptic potential，EPSP）和抑制性突觸后電位（inhibitory postsynaptic potential，IPSP）比值（E/I）顯著增加，LTP作用受損。這些突觸形態(tài)和可塑性的損傷都可能導(dǎo)致小鼠學(xué)習(xí)和記憶能力下降[23]。

3.2 NLGN2小鼠模型Blundell等[24]發(fā)現(xiàn)NLGN2基因敲除小鼠有易焦慮、痛覺敏感度下降以及輕微的運(yùn)動不協(xié)調(diào)等行為表現(xiàn)。W?hr等[25]也在NLGN2雙敲除小鼠中觀察到探索性行為減少，幼年小鼠與母鼠和同伴分離時(shí)超聲發(fā)聲減少，同時(shí)小鼠還存在發(fā)育延遲。Hines等[26]研究發(fā)現(xiàn)NLGN2轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)刻板的蹦跳行為、焦慮以及社會交往障礙，并且行為異常的嚴(yán)重程度和NLGN2表達(dá)水平相關(guān)。以上小鼠模型也都存在腦神經(jīng)突觸形態(tài)及電生理方面的異常[25-27]。

3.3 NLGN3小鼠模型NLGN3基因敲除小鼠超聲發(fā)聲交流減少，對新奇事物的偏好降低[28]?？紤]到嗅覺在小鼠社會行為中發(fā)揮重要作用，研究人員進(jìn)一步對小鼠進(jìn)行嗅覺功能的檢測，發(fā)現(xiàn)小鼠嗅覺功能明顯受損。嗅覺的異?？赡芘c小鼠對新鮮事物的興趣下降有關(guān)，而恰恰在一些ASD患者中也存在嗅覺的缺陷[28-29]。

根據(jù)在孤獨(dú)癥患者中發(fā)現(xiàn)的NLGN3基因R451C點(diǎn)突變，Tabuchi等[30]構(gòu)建R451C突變小鼠模型，發(fā)現(xiàn)模型小鼠社會交往功能受損，而空間學(xué)習(xí)能力增強(qiáng)，并發(fā)現(xiàn)小鼠前腦NLGN-3含量下降90%，軀體感覺皮層抑制性突觸傳遞功能增強(qiáng)，而興奮性突觸傳遞變化則不明顯。但Chadman等[31]在R451C突變小鼠中并未能觀察到明顯的孤獨(dú)癥樣表現(xiàn)，小鼠僅表現(xiàn)出輕微行為異常和刺激敏感性降低。

3.4 NLGN4小鼠模型Jamain等[32]對NLGN4基因敲除小鼠進(jìn)行研究也發(fā)現(xiàn)明顯類似于ASD的社會互動和交流方面缺陷，成年小鼠超聲發(fā)聲減少，腦體積也有所減少。Ju等[33]專門針對NLGN4基因敲除幼鼠進(jìn)行研究，幼鼠超聲發(fā)聲交流顯著減少，第一聲發(fā)聲時(shí)間延遲，并存在性別差異，雌性小鼠表現(xiàn)更加明顯。

NLGNs基因小鼠模型有利于幫助我們理解NLGNs在ASD發(fā)生中的機(jī)制，雖然目前的研究結(jié)果不一致，但幾乎所有小鼠模型中都發(fā)現(xiàn)興奮性或抑制性突觸神經(jīng)遞質(zhì)傳遞異常，也有一些研究發(fā)現(xiàn)突觸密度和形態(tài)改變。NLGN1基因可能主要與記憶力的形成有關(guān)，而NLGN2、NLGN3、NLGN4主要涉及社會行為方面功能。NLGNs基因突變小鼠的異常行為表現(xiàn)與孤獨(dú)癥典型癥狀類似，但是仍需要更細(xì)致的行為分析以評估突變小鼠模型的行為和認(rèn)知表型與ASD的具體關(guān)聯(lián)。

4 展望

綜上所述，目前已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)NLGNs家族基因的罕見變異和常見變異與ASD相關(guān)，雖然也如其它基因組學(xué)研究結(jié)果一樣，有不少研究不能重復(fù)這些發(fā)現(xiàn)，但還是提示NLGNs家族基因可能參與ASD的發(fā)生，至少能解釋一部分ASD。NLGNs基因敲除和轉(zhuǎn)基因小鼠研究也顯示，無論是NLGNs的缺失還是過度表達(dá)，小鼠都可能出現(xiàn)ASD樣的行為表現(xiàn)和中樞興奮性和抑制性網(wǎng)絡(luò)環(huán)路異常。在突觸神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞過程中，NLGNs與突觸前膜軸突蛋白、突觸后膜的多種骨架蛋白以及神經(jīng)遞質(zhì)受體、離子通道和信號蛋白緊密相關(guān)，協(xié)同發(fā)揮作用，網(wǎng)絡(luò)中其它成員的結(jié)構(gòu)功能異常都可能導(dǎo)致突觸發(fā)育和功能改變，今后對ASD的研究需要更多關(guān)注這一網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能特征。

目前，ASD尚無很好的治療方法，部分患者成年后無法獨(dú)立生活，需要終生照顧和養(yǎng)護(hù)，給家庭和患者本身帶來極大的負(fù)擔(dān)和痛苦。對于攜帶NLGNs基因高致病性變異的父母，可以通過篩查降低ASD患兒的出生率。今后更加全面系統(tǒng)地研究ASD發(fā)生相關(guān)基因變異，尤其是NLGNs及相關(guān)通路在突觸發(fā)育和功能中的作用，有助于明確ASD發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)，為ASD的預(yù)防和更加有效的治療提供理論依據(jù)。

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2014-11-17）

A（責(zé)任編輯:肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2015.07.015

☆ 上海市重性精神病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目（編號：13dz2260500）

* 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心（上海 200030）

**上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心遺傳學(xué)研究室