王玉明，唐麗，楊德剛，楊華東

紫衫醇對脊髓損傷后神經(jīng)細胞骨架微管作用研究進展①

王玉明1，唐麗2，楊德剛1，楊華東1

促進脊髓損傷后軸突再生的藥物一直受到高度關(guān)注。神經(jīng)元軸突生長、延長與分枝是細胞骨架介導的生物學過程，微管對軸突結(jié)構(gòu)調(diào)整與生長起重要作用。藥物紫衫醇能適度穩(wěn)定微管，消除軸突再生的阻礙，對脊髓損傷后軸突再生修復有影響。紫衫醇主要用于抗腫瘤治療。本文就紫衫醇與神經(jīng)元細胞骨架微管的研究進展進行綜述。

紫衫醇；脊髓損傷；微管；綜述

[本文著錄格式]王玉明，唐麗，楊德剛，等.紫衫醇對脊髓損傷后神經(jīng)細胞骨架微管作用研究進展[J].中國康復理論與實踐, 2015,21(4):387-390.

CITED AS:Wang YM,Tang L,Yang DG,et al.Advance of application of taxol in microtubule skeleton function of nerve cells after spinal cord injury(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(4):387-390.

促進軸突再生是脊髓損傷修復研究的熱點[1]。神經(jīng)元軸突生長、延長與分枝是細胞骨架介導的生物學過程。脊髓損傷后微環(huán)境中的抑制分子不管通過哪種途徑傳遞抑制信號，最終作用于細胞骨架來抑制軸突再生，可以此為靶點來選擇藥物促進脊髓損傷后軸突再生[2-3]。促進脊髓損傷后軸突再生的藥物和各種影響因素受到高度關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)紫衫醇(taxol)能適度穩(wěn)定微管，消除軸突再生的阻礙[4]。

1 神經(jīng)元細胞骨架的概念以及其在軸突生長過程中的特點

1970年，Yamada等的研究表明，肌動蛋白絲與微管是神經(jīng)元的主要細胞骨架，肌動蛋白絲對保持生長錐形態(tài)和正確的伸展方向起重要作用，微管對軸突結(jié)構(gòu)調(diào)整與生長起重要作用。

細胞骨架的動態(tài)性組裝與轉(zhuǎn)運是軸突生長的分子基礎。軸突生長主要發(fā)生在生長錐內(nèi)，其內(nèi)的細胞骨架更具動態(tài)性，調(diào)控生長錐內(nèi)細胞骨架的動態(tài)性是調(diào)控軸突生長的關(guān)鍵。無論哪一種細胞內(nèi)信號途徑要實現(xiàn)對神經(jīng)元軸突生長的影響最終都是通過作用于生長錐細胞骨架來實現(xiàn)。

許多研究者探尋軸突生長與細胞骨架的關(guān)系、細胞骨架之間的相互關(guān)系以及調(diào)控細胞骨架的信號機制，尋求促進脊髓損傷后軸突再生的方法[3]。

1.1 生長錐

生長錐是位于軸突遠端的膨大，具有高度的結(jié)構(gòu)動態(tài)性，分為三個部分：①周圍區(qū)，是位于生長錐周邊的區(qū)域，主要細胞骨架呈云霧狀的板狀偽足(主要為肌動蛋白網(wǎng)絡)與絲狀偽足(主要為肌動蛋白束)；②中央?yún)^(qū)，是軸突末端相對膨大、變厚的區(qū)域，主要細胞骨架是動態(tài)性的微管，肌動蛋白絲在該區(qū)逐漸減少或消失；③過渡區(qū)，位于生長錐起始部的中央?yún)^(qū)域，介于中央?yún)^(qū)與周圍區(qū)之間，主要細胞骨架是較短的肌動蛋白絲和

弧狀肌動蛋白絲，此處的肌動蛋白絲主要由周圍區(qū)逆流而來，在此發(fā)生動態(tài)性改變。

在過渡區(qū)與中央?yún)^(qū)周圍，弧狀肌動蛋白絲與肌球蛋白Ⅱ(具有收縮力的動力蛋白)產(chǎn)生環(huán)形壓縮力，壓縮未成束的微管，促進微管在此處聚集成束并轉(zhuǎn)運，細胞骨架在此完成動態(tài)性轉(zhuǎn)變。

生長錐內(nèi)絲狀偽足與板狀偽足不斷延伸與回縮，其結(jié)構(gòu)并不是固定不變的。周圍區(qū)內(nèi)的微管通過聚合與解聚，引導微管快速延伸與回縮，生長錐內(nèi)的微管可在散開狀、繩狀與彎曲狀之間迅速轉(zhuǎn)換，因此微管與肌動蛋白絲在生長錐內(nèi)呈流動狀態(tài)，在其引導邊緣表現(xiàn)出不斷的突起與回縮[3]。

Bamburg等觀察微管斷裂劑秋水仙酰胺、微管穩(wěn)定劑紫杉醇、去穩(wěn)定劑噻氨酯噠唑?qū)﹄u背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元胞體以及生長錐對軸突生長的影響時，發(fā)現(xiàn)生長錐對這些藥物異常敏感，很小劑量即可影響軸突生長；而同一種藥物在胞體即使用100倍于生長錐敏感劑量，影響也較小。

Bentleey等觀察到，神經(jīng)元生長錐的絲狀偽足與板狀偽足消失、末端擴大，雖其胞體仍可長出多個軸突，但方向混亂。因此在軸突生長過程中，生長錐內(nèi)的肌動蛋白絲與微管聚合、組裝，引導軸突運動與延伸。

1.2 神經(jīng)元肌動蛋白絲

肌動蛋白絲由兩股呈螺旋狀排列的非對稱性肌動蛋白單體組成。肌動蛋白單體主要有β、γ，由核糖體在胞體內(nèi)合成，以結(jié)合三磷酸腺苷(adenosine-triphosphate,ATP)、二磷酸腺苷(adensine diphosphate,ADP)、ADP-pi(ATP釋放磷酸成ADP的中間形式)的形式存在，在生理狀態(tài)下，單體可逆性地聚合成絲。肌動蛋白以單體或短的肌動蛋白絲分散在細胞體中。單體按從頭至尾的方式聚合成肌動蛋白絲，或直接在肌動蛋白絲尾端聚合延長，形成具有聚合能力的球狀末端與解聚能力的尖端，因此肌動蛋白絲是具有極性的聚合物[3]。

在細胞內(nèi)，肌動蛋白絲通過球狀末端亞單位的磷酸化修飾來調(diào)節(jié)其活性、穩(wěn)定性、定位及循環(huán)。聚合的肌動蛋白絲通過組裝成束，或通過肌動蛋白連接蛋白(actin binding proteins, ABPs)組裝成高度有序的結(jié)構(gòu)，被肌球蛋白Ⅱ交聯(lián)的肌動蛋白絲具有收縮能力，影響細胞形態(tài)；ABPs還通過與不同形式的肌動蛋白亞單位或肌動蛋白絲結(jié)合，影響其聚合與聚合后的狀態(tài)，調(diào)節(jié)肌動蛋白絲的動態(tài)性。

在軸突內(nèi)，肌動蛋白組裝成平行于膜與軸突管的肌動蛋白絲，以穩(wěn)定的形式轉(zhuǎn)運。

在生長錐內(nèi)，肌動蛋白絲主要組裝成束和疏松的肌動蛋白絲網(wǎng)絡；此外，動態(tài)性的、彗星樣板間絲存在于周圍區(qū)與過渡區(qū)之間，動態(tài)性的、弧形肌動蛋白絲存在于過渡區(qū)，穩(wěn)定性的、斑點狀肌動蛋白絲存在于中央?yún)^(qū)。因此在生長錐內(nèi)，動態(tài)性和穩(wěn)定性肌動蛋白絲并存[3]。

在生長錐內(nèi)，板狀偽足與絲狀偽足內(nèi)的肌動蛋白絲球狀末端均指向引導邊緣，而尖端指向生長錐中央的過渡區(qū)；在周圍區(qū)，ATP的肌動蛋白亞單位不斷沿生長錐方向運動，并在引導邊緣水解成ADP-pi肌動蛋白后聚合，釋放磷酸形成ADP肌動蛋白，在肌球蛋白Ⅱ的作用下，肌動蛋白絲逆流向生長錐的中央?yún)^(qū)；在中央?yún)^(qū)，肌球蛋白Ⅱ環(huán)形壓縮肌動蛋白束(可被引導邊緣的肌動蛋白絲的聚合加強)，在肌動蛋白解聚因子(actin-depolymerizing factor,ADF)作用下切斷、解聚形成ADP肌動蛋白；重新結(jié)合ATP后形成ATP肌動蛋白，又開始肌動蛋白絲新的循環(huán)運動，其運動形式象“布朗運動”或“踏車運動”，因此肌動蛋白絲逆流賦予了生長錐內(nèi)肌動蛋白絲的動態(tài)性。

Dent等的研究表明，調(diào)節(jié)肌動蛋白絲的動態(tài)性，不僅影響軸突生長的方向，而且還影響微管在生長錐內(nèi)的狀態(tài)與轉(zhuǎn)運，進而影響軸突的生長。只有當肌動蛋白束去組裝而不影響肌動蛋白絲回流時，才能促進軸突生長[5]。

1.3 神經(jīng)元微管

微管是長而直、沒有分枝、中空的圓柱狀蛋白管，外徑25 nm，內(nèi)徑10 nm，管壁由11～15根原絲組成，在表面形成5× 4 nm的網(wǎng)格。每根原絲由α、β亞單位以異二聚體的形式呈線性、交替排列而成。微管是無共價鍵的聚合物，微管異二聚體按平行于微管縱軸的方向從頭至尾聚合，形成有聚合能力的“加尾”端和有解聚能力的“減尾”端，通過加尾端聚合微管異二聚體完成微管的生長與延伸。因此，微管具有極性[3,6]。

單根微管具有兩個結(jié)構(gòu)域：①富含糖基化的微管與去酪氨酸化微管，它可對抗微管解聚劑的作用；②富含酪氨酸化的微管，主要位于加尾端，對微管解聚劑敏感[3,7]。兩個結(jié)構(gòu)域之間可以相互轉(zhuǎn)換。微管亞單位通過酪氨酸化/去酪氨酸化、糖基化、磷酸化、聚谷氨?；?、聚乙酰化等修飾，影響微管相關(guān)蛋白(microtubule-associated proteins,MAPs)、微管與其他細胞骨架的相互作用和細胞內(nèi)信號傳導[3,8]。

微管在中心體合成組裝后，順向轉(zhuǎn)運至軸突。在軸突內(nèi)，微管被MAPs穩(wěn)定組裝成束并沿軸突方向排列。它對微管解聚藥物不敏感，不具有動態(tài)穩(wěn)定性。生長錐內(nèi)微管具有高度動態(tài)不穩(wěn)定性，抑制微管的動態(tài)性可引起軸突生長抑制與軸突回縮；只有穩(wěn)定微管組裝而不影響微管聚合時，才能促進軸突生長[9]。微管二聚體或微管加尾端與MAPs連接，調(diào)節(jié)微管的聚合、穩(wěn)定與轉(zhuǎn)運，從而調(diào)節(jié)微管的動態(tài)性，同時還調(diào)節(jié)與肌動蛋白絲的交鏈。

軸突生長過程中，生長錐內(nèi)肌動蛋白絲與微管相互作用，改變微管與肌動蛋白絲的動態(tài)性，影響它們之間的相互作用，從而影響生長錐的行為。肌動蛋白絲與微管之間的動態(tài)協(xié)調(diào)作用，在軸突延伸與轉(zhuǎn)向過程中具有重要意義[3]。

軸突生長時，神經(jīng)元細胞骨架通過下列3個連續(xù)過程實現(xiàn)軸突生長。①以肌動蛋白為基礎結(jié)構(gòu)的絲狀偽足最先接觸感知外環(huán)境，在生長錐的引導邊緣，絲狀與板狀偽足延伸通常在二者之間形成突起，引導軸突生長的方向[3,10]。②生長錐中央?yún)^(qū)的微管和細胞器向周圍區(qū)轉(zhuǎn)運，微管在此過程中主要發(fā)揮軸突結(jié)構(gòu)支撐與細胞器的轉(zhuǎn)運功能[11]。③周圍區(qū)的肌動蛋白絲與肌動蛋白網(wǎng)絡回流至過渡區(qū)，并與中央?yún)^(qū)的微管耦合相互作用。

在這一過程中，絲狀偽足不斷延伸與回縮，板狀偽足和形成的膜泡一過性延伸與塌陷，形成了生長錐的動態(tài)性。這種動態(tài)性取決于肌動蛋白絲動態(tài)性，因為肌動蛋白絲一方面要不斷組裝成束，同時又要不斷回流至過渡區(qū)，形成弧形肌動蛋白并解聚。微管向周圍區(qū)快速轉(zhuǎn)運與肌動蛋白絲回流減慢相一致，受微管的動態(tài)不穩(wěn)定性，肌動蛋白絲的聚合、組裝和肌球蛋白Ⅱ收縮性的調(diào)控。微管進入周圍區(qū)后，其穩(wěn)定、生長和轉(zhuǎn)運受自身的動態(tài)不穩(wěn)定性與肌動蛋白絲動態(tài)性的調(diào)節(jié)[10,12]。

因此軸突生長的實質(zhì)就是協(xié)調(diào)肌動蛋白絲與微管以及它們之間相互作用的動態(tài)性。

Ertürk等發(fā)現(xiàn)，脊髓軸突切斷后1～35 d軸突逐漸回縮，末端生長錐呈球狀，其表面積隨時間逐漸變大；回縮末端線粒體的密度和轉(zhuǎn)運高爾基體的小平滑膜泡密度明顯增加；穩(wěn)定性的去酪氨酸化微管與動態(tài)性的酪氨酸化微管的比例增加，穩(wěn)定性的微管高度去組裝，方向混亂，主要堆積在生長錐的中央；T12節(jié)段半側(cè)損傷的脊髓局部反復應用紫杉醇，回縮的球狀末端明顯減少，生長錐變小，軸突的退變減少。由此可知脊髓損傷軸突斷裂后能很快形成生長錐，生長錐內(nèi)細胞骨架的動態(tài)性也同樣介導了神經(jīng)損傷后軸突的再生[13]。

細胞生物學研究表明，神經(jīng)元內(nèi)的Rho-GTP酶和糖原合成酶激酶這兩個關(guān)鍵分子主要參與細胞骨架動態(tài)性的調(diào)節(jié)[6]。神經(jīng)元可通過RhoA/ROCKⅡ信號途徑調(diào)控神經(jīng)元細胞骨架，特別是肌動蛋白絲動態(tài)性。脊髓損傷后影響肌動蛋白絲動態(tài)性的細胞內(nèi)信號最有可能通過RhoA/ROCK II途徑實現(xiàn)。糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3,GSK-3)是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，具有α、β兩種同源異構(gòu)體，雖然GSK-3α在脊椎動物的其他組織廣泛表達，但GSK-3β最多表達在成年中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元胞體與樹突。GSK-3β通過作用于多種MAPs來調(diào)控細胞骨架，進而調(diào)節(jié)微管的動態(tài)性[12,14-15]。

2 影響微管的特異性藥物

紫杉醇是紅豆杉屬植物中的一種復雜次生代謝產(chǎn)物，也是目前惟一能促進微管的裝配，并使已形成的微管穩(wěn)定的藥物。紫杉酚只結(jié)合到聚合的微管上，不與未聚合的微管蛋白(tubulin)二聚體反應。重水(D2O)也會促進微管裝配，增加其穩(wěn)定性。由紫杉醇和重水所致的微管穩(wěn)定性增加對細胞有害，使細胞周期停止于有絲分裂期。為行使正常的微管功能，微管處于動態(tài)的裝配和解聚狀態(tài)是重要的。秋水仙素(colchicine)阻斷微管蛋白組裝成微管。

紫杉醇是重要的抗腫瘤藥物，可以影響a、b微管蛋白二聚體與微管間的動態(tài)平衡，促進微管蛋白組裝成微管，并使已形成的微管穩(wěn)定，可以將細胞阻滯在有絲分裂期。紫杉醇的作用是通過與b微管蛋白的結(jié)合進行的，其結(jié)合位點是b微管蛋白結(jié)合GTP/GDP的結(jié)構(gòu)域，而GTP/GDP的轉(zhuǎn)化是提高或降低微管穩(wěn)定性的主要調(diào)控機制。紫杉醇與該位點的競爭結(jié)合，所形成的構(gòu)象類似于同GTP的結(jié)合，有利于微管的穩(wěn)定。

高濃度的紫杉醇能夠使微管多聚體增加，并在分裂間期的細胞中引起微管束形成。低濃度時，紫杉醇可以誘導細胞形成不正常的紡錘體，從而阻止細胞分裂進程，進而抑制細胞增殖。

3 紫杉醇在脊髓損傷中調(diào)節(jié)微管結(jié)合蛋白的作用

國內(nèi)外對紫杉醇在脊髓損傷中的調(diào)節(jié)微管的作用已有初步研究。謝中光電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，脊髓損傷后，脊髓微管略粗、直徑25 nm左右，分布散亂，走向不規(guī)則，為單管形式，中空，未見管中心有細絲；位于軸突主干者，微管甚多，多居邊，界呈縱行，彎曲者不多見。軸突結(jié)間往往只有數(shù)根微管，呈縱行。突觸內(nèi)甚少，偶可見，未見有突觸小泡回繞，樹突內(nèi)亦有微管，但數(shù)量少，僅棘突內(nèi)無。

傷后30 s內(nèi)，即見神經(jīng)細胞體和胞突內(nèi)微管明顯減少，胞突未見有微管存在。隨著時間延長和神經(jīng)纖維的潰變，微管甚而完全消失。但24 h后，在完整神經(jīng)纖維中偶可見發(fā)現(xiàn)。

微管是無膜細胞器，不分枝的直管以微管蛋白為基本化學單位，特別在神經(jīng)元胞突中乃不可缺乏的骨架。微管具有運輸作用，線粒體的位移與微管有關(guān)。微管含有某些活性酶，對低溫、壓力、某些藥物(秋水仙堿等)敏感，能被其解聚或破壞而喪失功能。沖擊力對微管產(chǎn)生重要影響，30 s后可見其解聚而數(shù)量減少。

肥厚性膠質(zhì)瘢痕和神經(jīng)軸突本身生長能力弱，是脊髓再生的主要障礙，微管動力學調(diào)節(jié)這些過程。瘢痕之間的微管動力學主要進程包括細胞增殖、遷移、分化、細胞內(nèi)運輸和細胞外基質(zhì)分子的分泌[16-17]。微管適度穩(wěn)定能阻止損傷后的軸突回縮和軸突頂端增大，克服中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓脂的生長抑制作用[13]。

楊亞林在大鼠慢性脊髓損傷模型上，予紫杉醇干預治療。結(jié)果顯示，紫杉醇可以減輕大鼠脊髓損傷后損傷部位炎癥反應，減輕組織破壞程度，減弱反應性膠質(zhì)化，縮小膠質(zhì)瘢痕，改善大鼠后肢運動功能，提示應用紫杉醇治療可能有助于大鼠脊髓損傷后有效的神經(jīng)通路重建。低劑量的紫杉醇并不影響脊髓損傷后誘發(fā)的細胞死亡。因此，紫杉醇在低劑量時，通過獨立于細胞增殖或凋亡外的機制減少纖維化瘢痕形成。紫杉醇能抑制星形膠質(zhì)細胞增生和膠質(zhì)瘢痕形成，對慢性脊髓損傷有保護作用[18]。

紫杉醇可增加抗微管蛋白的水平，使驅(qū)動蛋白-1緊緊地約束微管[19]。紫杉醇強烈地改變細胞內(nèi)驅(qū)動蛋白-1和動力蛋白的運輸[20]。低劑量紫杉醇阻礙了脊髓損傷后的纖維瘢痕。紫杉醇還可促進5-羥色胺陽性軸突尖端生長錐樣結(jié)構(gòu)的形成。另外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，軸突內(nèi)微管分解，難以為軸突向外生長提供必要的外向生長壓力。微管的適度穩(wěn)定消除了阻礙軸突再生的各種細胞內(nèi)機制的進程。

段紅梅認為，紫杉醇可能通過兩個途徑抑制瘢痕的增生：①直接抑制成纖維細胞的生長增殖，從而減少膠原的合成和分泌；②使增生性癒痕Ⅳ型前膠原mRNA表達減少，增加膠原酶產(chǎn)生、增強膠原Ⅰ活性，促使已形成的膠原纖維降解和纖維重吸收比例趨向平衡，使瘢痕變平、變薄[21]。

紫衫醇的特性受到研究者高度關(guān)注。作為抗腫瘤藥物，應用相對普遍，臨床安全性等已經(jīng)被證實。需進一步研究其對脊

髓損傷后軸突再生的影響。

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Advance of Application of Taxol in Microtubule Skeleton Function of Nerve Cells after Spinal Cord Injury(review)

WANG Yu-ming1,TANG Li2,YANG De-gang1,YANG Hua-dong1
1.Department of Spinal and Neural Functional Reconstruction,Beijing Bo'ai Hospital,China Rehabilitation Research Center,Beijing 100068,China;2.Capital Medical University School of Rehabilitation Medicine,Beijing 100068,China

The drugs promoting axon regeneration after spinal cord injury has been receiving high attention.Growth,extending and branching of neuron axon is a biological process mediated by cytoskeleton,and microtubule plays an important role on axon structure adjustment and growth.Taxol can reasonably stabilize microtubules,eliminate the obstacles of axon regeneration,and effect on axonal regeneration repair after spinal cord injury.Taxol is mainly used for anti-tumor therapy.This paper reviewed the researches on taxel and neuronal cytoskeletal microtubule.

taxol;spinal cord injury;microtubule;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.04.004

R651.2

A

1006-9771(2015)04-0387-04

2014-07-25

2014-09-19)

1.中國康復研究中心北京博愛醫(yī)院脊柱脊髓神經(jīng)功能重建科，北京市100068；2.首都醫(yī)科大學康復醫(yī)學院，北京市100068。作者簡介：王玉明(1965-)，男，漢族，內(nèi)蒙古包頭市人，碩士，副主任醫(yī)師，主要研究方向：骨科和脊柱脊髓損傷。