原慧萍 楊澤

氧化應(yīng)激與衰老研究進(jìn)展

原慧萍 楊澤※

衰老是一個(gè)機(jī)制頗為復(fù)雜的多環(huán)節(jié)生物學(xué)過程，涉及機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的改變。氧化應(yīng)激學(xué)說認(rèn)為衰老早期階段，低劑量的活性氧能夠激發(fā)機(jī)體保護(hù)性的壓力應(yīng)激反應(yīng)，延緩衰老;當(dāng)年齡增加，衰老相關(guān)的氧化損傷在體內(nèi)持續(xù)聚集，超過了機(jī)體的清除能力，這些蓄積的活性氧加劇衰老相關(guān)性DNA損傷，加速細(xì)胞的衰老。如何在細(xì)胞內(nèi)部將ROS維持在一個(gè)適當(dāng)?shù)纳硭?，而不是單純地降低?xì)胞內(nèi)ROS，對于疾病預(yù)防、延緩衰老具有重要的研究意義。

氧化應(yīng)激 衰老 自由基 活性氧

衰老是機(jī)體代謝過程中一個(gè)進(jìn)行性的必然階段，是機(jī)體健康水平和維持自身內(nèi)穩(wěn)態(tài)能力的退行性改變，表現(xiàn)為機(jī)體對環(huán)境的適應(yīng)能力減弱以致喪失。衰老始于機(jī)體發(fā)育成熟并獲得繁殖能力之后，伴隨著機(jī)體老化，組織器官功能逐漸衰退，死亡的概率增加。一般認(rèn)為人的最高壽限大約為120歲［1］。

衰老是一個(gè)多環(huán)節(jié)的生物學(xué)過程，是多因素共同作用的結(jié)果，其機(jī)制頗為復(fù)雜，涉及到機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的改變。這些改變可以增加生物死亡的概率，同時(shí)也往往伴隨疾病的發(fā)生。目前還沒有一種理論能解釋所有的衰老現(xiàn)象。有關(guān)衰老的理論頗多，如遺傳控制理論、體細(xì)胞突變理論、神經(jīng)內(nèi)分泌理論、免疫理論、生活速率理論、生殖與老化理論以及氧化應(yīng)激理論等。盡管關(guān)于衰老有許多假說不斷被提出，但導(dǎo)致生物體增齡性功能改變和壽命改變的機(jī)制仍不明確［2］，其中大多理論都是建立在生物體內(nèi)在衰老重要作用的基礎(chǔ)之上，而環(huán)境因素對衰老的發(fā)生發(fā)展同樣不容忽視。環(huán)境因素既包括生物體外部環(huán)境也包括生物體內(nèi)部環(huán)境。氧化應(yīng)激理論的提出即是考慮了環(huán)境因素對衰老的影響。

1955年，在美國的原子能委員會(huì)中，英國學(xué)者Dr.Harman首次提出衰老的自由基理論，并于1956年在《老年》雜志上［3］發(fā)表了題為“衰老:根據(jù)自由基和放射化學(xué)提出的理論”的文章。衰老的自由基理論同時(shí)涵蓋了損傷積累衰老理論和基因程序衰老理論。核心觀點(diǎn)包括以下幾點(diǎn):①細(xì)胞代謝過程中不斷產(chǎn)生的自由基造成的細(xì)胞損傷是引起機(jī)體衰老的根本原因之一。②造成細(xì)胞損傷的自由基主要是氧自由基，而大部分的活性氧基團(tuán)(ROS)主要由線粒體產(chǎn)生，線粒體作為細(xì)胞呼吸和氧化的中心與衰老密切相關(guān)［4］。③在體內(nèi)維持適當(dāng)?shù)目寡趸瘎┖妥杂苫宄齽┛梢匝娱L壽命和延緩衰老。

1．自由基的概念

自由基，也稱為“游離基”，是化合物的分子由于光熱等外界因素造成共價(jià)鍵發(fā)生斷裂，形成具有不成對電子的原子或基團(tuán)。它是多種生化反應(yīng)的中間代謝產(chǎn)物，包括超氧陰離子自由基(-O-2)、氫自由基(H-)、氯自由基(Cl-)、甲基自由基(CH3-)、羥自由基(-OH)、羧自由基(ROO-)、一氧化氮自由基(NO-)、硝基自由基(-ONOO-)等。由氧分子(O2)形成的自由基統(tǒng)稱為氧自由基。上述的氧自由基，H2O2，單線態(tài)氧(1O2)和臭氧，統(tǒng)稱為活性氧(ROS)，它是外源性氧化劑或細(xì)胞內(nèi)有氧代謝過程中產(chǎn)生的具有很高生物活性的含氧化合物。自由基可導(dǎo)致多種生物大分子的結(jié)構(gòu)改變，其中蛋白質(zhì)的氧化被認(rèn)為是最重要的改變，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)扮演著受體、載體、酶、轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞支架等諸多重要角色。此外，蛋白質(zhì)占細(xì)胞有機(jī)物的主要成分，同時(shí)也是自由基的主要攻擊目標(biāo)。公認(rèn)的蛋白質(zhì)不可逆的氧化修飾便是蛋白質(zhì)的羰基化，自由基攻擊蛋白質(zhì)可導(dǎo)致蛋白質(zhì)的羰基化，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白質(zhì)的失活、水解、折疊和交聯(lián)，影響蛋白質(zhì)的功能和機(jī)體代謝，改變對信號傳導(dǎo)途經(jīng)的影響及酶的活性，引發(fā)生物學(xué)效應(yīng)，最終導(dǎo)致了衰老以及衰老相關(guān)多種慢性疾病的發(fā)生［5］。

2．人體自由基的來源

人體內(nèi)自由基的來源主要有外源性自由基和內(nèi)源性自由基兩類。

2.1 外源性自由基 外源性自由基主要是從外界環(huán)境中吸收的:①電離輻射(如γ-射線和α-射線、紫外線等)和大氣污染(如煙霧中的氟利昂、臭氧、香煙產(chǎn)生的煙霧、汽車尾氣等)均可使人體內(nèi)產(chǎn)生自由基;②一些藥物如抗結(jié)核藥、硝基化合物、解熱鎮(zhèn)痛藥、類固醇激素等在體內(nèi)也可產(chǎn)生自由基;③其他一些水銀等重金屬離子污染、殺蟲劑毒性與自由基相關(guān)，產(chǎn)業(yè)植物油等在空氣中久置也會(huì)造成自由基含量增加。

2.2 內(nèi)源性自由基 在機(jī)體代謝過程中會(huì)不斷產(chǎn)生多種自由基，其中以活性氧(reactive oxygen species，ROS)最多。內(nèi)源性自由基主要由線粒體產(chǎn)生，可產(chǎn)生活細(xì)胞內(nèi)90%以上的自由基，線粒體中自由基濃度最高。機(jī)體中約有1%～4%的氧在線粒體氧化磷酸化生成ATP的過程中轉(zhuǎn)化為活性氧。過氧化物酶體，脂氧合酶，NADPH氧化酶以及細(xì)胞色素P450都是線粒體外ROS的主要來源。此外，一些吞噬細(xì)胞、血紅細(xì)胞、肌紅細(xì)胞也可產(chǎn)生少量的自由基。

3．自由基的防御系統(tǒng)

氧化還原反應(yīng)在細(xì)胞正常的代謝過程中大量發(fā)生，由此產(chǎn)生少量性質(zhì)活潑的氧自由基。在正常條件下，機(jī)體為維持生理平衡會(huì)隨時(shí)通過酶和非酶兩種防御系統(tǒng)清除多余的自由基。體內(nèi)一些天然抗氧化劑如Vit A，Vit B族，Vit C，Vit E，β-胡羅卜素、微量元素硒、谷胱甘肽、半胱氨酸等屬于非酶防御系統(tǒng);而超氧化岐化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、過氧化物酶(POD)、輔酶Q10等屬于酶防御系統(tǒng)，通過酶解作用清除自由基，減輕自由基的損害作用;此外，自由基引起的DNA氧化損傷可以通過脫氧核糖核酸(DNA)修復(fù)系統(tǒng)進(jìn)行修復(fù)，呼吸鏈通過自身的細(xì)胞色素C也可以清除·O2-和H2O2。

4．氧化應(yīng)激

1990年美國衰老研究學(xué)者Sohal第一次提出了“氧化應(yīng)激”的概念。機(jī)體在遭受有害刺激時(shí)，體內(nèi)活性氧(ROS)產(chǎn)生過多，超出了機(jī)體的清除速度，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，過剩的ROS參與細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)，引起氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激通過損傷DNA使維持細(xì)胞基本生理功能的基因失去表達(dá)活性，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞衰老［6］，從而導(dǎo)致組織損傷［7］。

正常的情況下，機(jī)體自由基的產(chǎn)生與自由基防御系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。一旦機(jī)體暴露在有害因素中或者機(jī)體處于疾病和衰老狀態(tài)下，體內(nèi)活性氧自由基會(huì)不斷產(chǎn)生，而此時(shí)機(jī)體清除能力卻明顯下降，不斷產(chǎn)生的活性氧物質(zhì)會(huì)修飾和干涉細(xì)胞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA，從而引起細(xì)胞大分子的氧化損傷、細(xì)胞的氧化與抗氧化功能失衡，發(fā)生氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激對機(jī)體的影響有雙重作用:首先，氧化應(yīng)激可參與調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的信號傳導(dǎo)。如氧化應(yīng)激通過影響細(xì)激發(fā)蛋白激酶C和MAP激酶活性作用于分子反應(yīng)、酶的活化、增殖、分化。氧化應(yīng)激引起的凋亡既為分娩準(zhǔn)備出生通道又增強(qiáng)了生物體的防御功能，因此從生理學(xué)角度來說，氧化應(yīng)激是有益的。但是，氧化應(yīng)激導(dǎo)致的氧化損傷的積累又會(huì)造成細(xì)胞損傷及癌癥發(fā)生。

5．氧化應(yīng)激與衰老

在生物體的衰老過程中，機(jī)體組織細(xì)胞不斷產(chǎn)生的自由基逐漸累積，由于自由基反應(yīng)能力較強(qiáng)，可氧化細(xì)胞中的多種物質(zhì)，損傷生物膜，造成蛋白質(zhì)、核酸等大分子交聯(lián)，因而影響其正常功能［3］。此后自由基學(xué)說被Helmut Sies等發(fā)展為“氧化應(yīng)激假說”，該學(xué)說認(rèn)為衰老過程中機(jī)體抗氧化成分的減少導(dǎo)致清除自由基的能力減弱，進(jìn)而導(dǎo)致生物大分子結(jié)構(gòu)損傷的增齡性累積［8］。人體可以被理解成一個(gè)氧化與抗氧化的系統(tǒng)，隨著年齡增加，自由基不斷累積，機(jī)體平衡被打破，傾向氧化，進(jìn)而導(dǎo)致了疾病與衰老。盡管以上學(xué)說存在爭議，但近年來越來越多的研究證實(shí)生物大分子的氧化與癌癥、心腦血管疾病、腎病、糖尿病、帕金森病、阿爾茲海默病等衰老相關(guān)疾病以及衰老本身密切相關(guān)，氧化應(yīng)激即使不是諸多疾病的病因，但至少是一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素［9］。

5.1 氧自由基的累積 隨著年齡的增長，線粒體內(nèi)的ROS也會(huì)隨之不斷累積增加。①線粒體電子傳遞鏈活性下降。線粒體呼吸鏈復(fù)合物隨著年齡增長其活性會(huì)隨之下降，尤其是復(fù)合體Ⅰ，Ⅲ，Ⅳ活性下降顯著，導(dǎo)致電子傳遞受阻，氧不能被有效利用，氧自由基大量產(chǎn)生［10］。②伴隨年齡增長，線粒體的基因表達(dá)水平下降，衰老個(gè)體中缺乏代償機(jī)制，無法通過增加包括電子傳遞鏈在內(nèi)的蛋白質(zhì)表達(dá)水平來維持生長需要，導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)衰老［11］。另一方面，氧化產(chǎn)物的積累使得線粒體DNA(mtDNA)的缺失突變不斷聚集，從而嚴(yán)重影響mtDNA重要功能，呼吸鏈復(fù)合物活性進(jìn)一步降低，ROS持續(xù)升高，ATP合成減少。③線粒體內(nèi)抗氧化酶活性也會(huì)隨著年齡增長而不斷下降［12］。

5.2 氧自由基在衰老中的作用

①損傷生物膜:氧自由基能引起生物膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，使其中的不飽和脂肪酸發(fā)生過氧化，生物膜結(jié)構(gòu)被破壞，功能受損，細(xì)胞器發(fā)生功能障礙。在此過程中產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化物發(fā)生降解產(chǎn)生丙二醛，它可與氨基酸、核酸等形成脂褐素，使生物分子內(nèi)部或之間發(fā)生交聯(lián)，DNA復(fù)制出現(xiàn)錯(cuò)誤，從而引起細(xì)胞變性壞死、機(jī)體衰老。

②損傷蛋白質(zhì):氧自由基能夠直接氧化破壞蛋白質(zhì)，引起酶蛋白失活;產(chǎn)生異質(zhì)性蛋白質(zhì)引起自身免疫反應(yīng);改變機(jī)體組織結(jié)構(gòu)蛋白的理化性質(zhì)，減少血液組織間的交換加速組織器官衰老退化;引起核酸的氧化和交聯(lián)，遺傳信息不能被正常轉(zhuǎn)錄和翻譯，因此蛋白質(zhì)的表達(dá)降低或者會(huì)有突變蛋白產(chǎn)生。

③mtDNA氧化損傷:由于mtDNA是裸露的，缺乏修復(fù)系統(tǒng)，位置靠近自由基的產(chǎn)生部位，更易受到氧化損傷。且由于mtDNA無非編碼區(qū)，在轉(zhuǎn)錄過程中，氧化損傷造成的突變會(huì)全部被轉(zhuǎn)錄，損傷因此累積。

5.3 氧化應(yīng)激引起細(xì)胞衰老的途徑 衰老的氧化應(yīng)激理論認(rèn)為，活性氧造成的DNA損傷是衰老的誘發(fā)事件。在衰老過程中一方面自由基的生成速率可能增加，另一方面機(jī)體氧化與抗氧化水平失衡。氧化應(yīng)激對DNA的氧化損傷在正常代謝狀況下以很高的頻率發(fā)生，氧化應(yīng)激導(dǎo)致DNA損傷最易發(fā)生的部位是堿基中的胸腺嘧啶和鳥嘌呤。

目前，公認(rèn)的氧化應(yīng)激引起細(xì)胞衰老的途徑包括:①DDR (DNA damage response)途徑:氧化應(yīng)激造成的DNA損傷，通過啟動(dòng)DDR激活p53并在轉(zhuǎn)錄水平活化p21，引起細(xì)胞衰老［13］。②核因子κB(NF-κB)通路:正常情況下，抑制蛋白IκB與NF-κB二聚體結(jié)合，在胞質(zhì)中形成無活性的三聚體形式。氧化應(yīng)激條件下IκB被磷酸化，NF-κB被釋放并激活后由胞質(zhì)進(jìn)入胞核與相應(yīng)的DNA序列結(jié)合，增加白介素8表達(dá)并穩(wěn)定p53蛋白，引發(fā)細(xì)胞衰老［14～16］。③p38 MAPKs通路: MAPK是哺乳細(xì)胞內(nèi)廣泛存在的一類絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，是細(xì)胞重要的應(yīng)激通路。Virginia Probin等人發(fā)現(xiàn)馬利蘭(Busulfan)誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老依賴于ROS激活p38 MAPK通路，p38 MAPK抑制劑(SB203580)能降低衰老相關(guān)基因p16的表達(dá)［17］;Jang等發(fā)現(xiàn)ROS較低的造血干細(xì)胞功能較強(qiáng)，p38表達(dá)較低，p16基本不表達(dá)［18］。這些提示在造血干/祖細(xì)胞的衰老中，p38 MAPKs起著非常重要的作用。④microRNA途徑:miRNA是一類單鏈小分子RNA，長度約為20～25nt，它能特異性結(jié)合靶mRNA在轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)控基因表達(dá)。目前，許多研究表明miRNA也參與了細(xì)胞衰老的進(jìn)程［19，20］。David Baltimore等最新研究表明Mirc19(microRNA-212/132 cluster)在衰老過程中調(diào)控造血干細(xì)胞的維持和生存［21］。研究發(fā)現(xiàn)HSC富含Mirc19(microRNA-212/132 cluster)，而且Mirc19會(huì)隨著年齡增長而上調(diào)。

6．衰老的氧化應(yīng)激理論的更新

衰老的氧化應(yīng)激假說是建立在細(xì)胞內(nèi)氧化損傷隨年齡累積以及長壽命個(gè)體比短壽命個(gè)體的ROS和損傷積累更少的基礎(chǔ)之上的［22～24］。而隨后，研究發(fā)現(xiàn)抑制或者降低細(xì)胞內(nèi)部ROS以及DNA損傷并不一定能延緩衰老。相反，線粒體的輕微功能缺陷能夠延長生物壽命［25］。而且更多的研究表明ROS一方面作為氧化還原信號參與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，另一方面在一定范圍內(nèi)升高ROS或者抑制線粒體功能能夠延緩衰老，延長壽命［26，27］。

因此，近來一種新的漸進(jìn)性的ROS衰老理論被提出［23］:衰老早期階段，衰老相關(guān)的DNA損傷產(chǎn)生低劑量ROS，由于體內(nèi)的抗氧化體系這些ROS并不會(huì)引起機(jī)體損傷，反而會(huì)觸發(fā)機(jī)體保護(hù)性的壓力應(yīng)激反應(yīng)，延緩衰老。當(dāng)年齡增加，衰老相關(guān)的DNA損傷在體內(nèi)持續(xù)聚集，ROS大量產(chǎn)生，超過了機(jī)體的清除能力，這些蓄積的ROS進(jìn)一步造成DNA損傷，加劇衰老相關(guān)性DNA損傷，加速細(xì)胞的衰老，造成惡性循環(huán)。

7．結(jié)語

綜上所述，氧化應(yīng)激不單是機(jī)體內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)的失衡，而是機(jī)體失去了對氧化還原信號的響應(yīng)和對其狀態(tài)的調(diào)控。此外，由于ROS的雙重作用，衰老的氧化應(yīng)激學(xué)說也不僅限于ROS的增加是促進(jìn)衰老的主因。因此，如何在細(xì)胞內(nèi)部將ROS維持在一個(gè)適當(dāng)?shù)纳硭?，而不是單純地降低?xì)胞內(nèi)的ROS，對于疾病預(yù)防、延緩衰老具有重要的研究意義。

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Oxidative stress and aging

(YUAN Huiping，YANG Ze.Institute of geriatrics，Chinese ministry of health，Beijing Hospital，Beijing 100730，China.)

Aging is a biological process with very complex mechanism which involving the structure and function changes of the various system.The oxidative stress theory claims that low dose of reactive oxygen species can stimulate the body protective response and delay the aging process in the early stage of senescence;when the aging-related oxidative damage was cumulated too huge to be eliminated with age，these ROS will exacerbate aging-related oxidative damage and accelerate the aging process.Instead of reducing cellular ROS merely，maintaining the ROS within an appropriate physiological level will be more important in disease prevention and aging delay.

oxidative stress，aging，free radicals，reactive oxygen species

10.3969/j.issn.1672-4860.2015.05.004

2015-7-7

北京醫(yī)院 衛(wèi)生部北京老年醫(yī)學(xué)研究所，衛(wèi)生部老年醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 100730

國家自然科學(xué)基金(81061120527，81370445，81472408，81400790);北京市科技新星計(jì)劃(Z121107002512058);衛(wèi)生部公益性研究基金(201302008);國家科技部十二五支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2012BAI10B01)

※為通訊作者