阿爾茨海默病治療藥物研究進展

張倩1李建濤2宋春霞1王鳳山

(山東大學藥學院，山東濟南250012)

關鍵詞〔〕阿爾茨海默??；免疫治療劑；鈣離子拮抗劑

中圖分類號〔〕R742〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：山東省科技發(fā)展計劃項目(2012GGE27100)

通訊作者：王鳳山(1960-)，男，教授，博士生導師，主要從事微生物與生化藥學研究。

1山東大學(威海)海洋學院2威海市立醫(yī)院

第一作者：張倩(1981-)，女，實驗師，博士，主要從事微生物與生化藥學研究。

目前全球約3 600萬人患有阿爾茨海默病(AD)，在歐美主要城市人群中AD是僅次于癌癥的第二大憂患，而在我國1984~2004年60歲以上人口發(fā)病率為1.6%〔1〕，我國 AD 患者總數(shù)已超過 500萬〔2〕。目前對于AD仍然缺乏特異性的治療方法，研究重點仍是針對AD的各相關癥狀的藥物。

1膽堿酯酶抑制劑(CHEI)

研究表明AD患者的大腦皮層、海馬結構和邊緣系統(tǒng)中膽堿能神經(jīng)元缺失引起乙酰膽堿(Ach)水平下降是導致AD的關鍵原因之一，導致Ach缺失，神經(jīng)信號傳遞失效，引起記憶障礙和認知障礙〔3〕。CHEI是目前治療輕、中度AD患者的標準治療藥物，能提高患者體內(nèi)Ach含量，改善AD的臨床癥狀。目前常用藥物有鹽酸多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和石杉堿甲。鹽酸多奈哌齊用于治療輕、中度AD，減緩海馬萎縮，減輕β-淀粉樣蛋白(Aβ)的神經(jīng)毒性作用，研究顯示服用多奈哌齊的輕、中度患者治療效果好，重度患者給藥23 mg/d比10 mg/d治療效果好〔4〕；卡巴拉汀也是用于治療輕、中度AD，改善認知功能，它不依賴肝細胞色素P450酶系代謝，極少發(fā)生藥物互相作用，療效與多奈哌齊相當，AD患者口服卡巴拉汀 13.3 mg/d和9.5 mg/d治療24~48 w后，13.3 mg/d治療組AD評定量表認知部分(ADAS-cog)分數(shù)更高，耐受性更好〔5〕；氫溴酸加蘭他敏是可逆性競爭性CHEI，易透過血腦屏障(BBB)，抑制AchE活性，提高腦內(nèi)Ach的濃度，阻斷Ca2+激活的K+通道，促進神經(jīng)遞質(zhì)釋放，干預淀粉樣前體蛋白(APP)的表達和代謝過程，減少Aβ的生成，長期服用加蘭他敏可以顯著改善輕中度認知障礙患者的認知能力〔6〕；石杉堿甲是我國自主研發(fā)的可逆性競爭性CHEI，易通過BBB，其作用強度僅次于多奈哌齊，重復使用并不增加AchE的耐受性，在美國，該藥作為提高記憶力的營養(yǎng)食品來使用，它作為AD治療的臨床試驗已進入Ⅱ期〔7〕。

2N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑

NMDA受體是谷氨酸受體中最重要的一種，AD患者認知功能下降與谷氨酸不斷激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的NMDA受體有關。此類藥物最常用的是美金剛，該藥物可以用于治療各種程度的AD。主要作用于腦內(nèi)谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，當谷氨酸以病理量釋放時，美金剛可阻斷過度開放的NMDA受體且不影響生理性的 NMDA受體活化，減少過量興奮性氨基酸的毒性作用，保護神經(jīng)元，從而改善學習和記憶功能。美金剛可以改善AD患者腦萎縮情況〔8〕，美金剛在德國和希臘同時進行臨床研究，顯示出較好的療效和良好的耐受性〔9〕。同時服用美金剛和CHEI的患者與單獨服用CHEI患者相比，中重度AD患者認知功能改善，輕中度患者沒有特別明顯的改變〔10〕。

3抗氧化劑和自由基清除劑

自由基損傷和氧化應激反應在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起到重要作用。在AD發(fā)病早期，氧化應激不僅會對機體造成直接損傷，還會促進Aβ沉積與線粒體功能障礙〔11〕。因此，減少自由基形成和保護神經(jīng)元免受自由基損害可能會延緩AD發(fā)展。此類藥物有維生素E(VE)、銀杏葉提取物、鹽酸司來吉蘭等。VE可提高海馬細胞對缺血的耐受，對自由基引起的神經(jīng)變性可能有預防作用，高劑量口服VE可以抑制和清除海馬CA1區(qū)Aβ的沉積，延緩AD的惡化〔12〕，VE還可以降低AD患者氧化應激的標志物人8異前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)的含量，降低氧化應激的程度〔13〕；銀杏葉提取物金納多(Egb761)抗氧化的主要成分是黃酮苷，它能清除自由基、抑制細胞膜的脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應，改善認知功能，神經(jīng)精神癥狀〔14〕；鹽酸司來吉蘭可增強多巴胺能神經(jīng)的功能，減少腦內(nèi)兒茶酚胺降解，抑制神經(jīng)細胞變性，減少線粒體自由基〔15〕。

4免疫治療劑

免疫治療包括主動免疫和被動免疫。主動免疫是通過不同的接種途徑直接接種Aβ疫苗誘發(fā)機體產(chǎn)生抗體，被動免疫則直接給予抗Aβ抗體。Aβ在腦膜、皮質(zhì)、深部核團及血管周圍發(fā)生的沉積是AD發(fā)病機制中至關重要的部分。針對這一點，人們開始對Aβ疫苗進行研究，疫苗靶向作用于腦內(nèi)的Aβ，通過全身免疫系統(tǒng)誘導產(chǎn)生特異性免疫反應。目前有多種疫苗已進行或正在進行臨床試驗。AN-1792疫苗是應用Aβ42作為抗原的一種疫苗，免疫AN、1792后的淀粉樣蛋白斑塊出現(xiàn)清除，能有效地改善海馬神經(jīng)突起的異常，還可改善斑塊的聚集情況〔16〕。ACC-001疫苗是以Aβ1~6作為免疫原，以白喉毒素突變體(CRM197)為載體蛋白耦聯(lián)Aβ1~6多肽序列N端，以QS21作為皂苷佐劑，可以避免患者使用后發(fā)生無菌性腦炎的副反應，目前正在進行Ⅱ期臨床試驗〔17〕；Affitope AD02、AD03疫苗是用一段短多肽模擬天然Aβ序列的一部分，把此作為抗原成分，誘導產(chǎn)生的抗體靶向作用于Aβ，Affitope AD02處于Ⅱ期臨床試驗階段，Affitope AD03處于Ⅰ期臨床試驗階段；CAD106疫苗是由多份Aβ1~6相連并耦合到Qβ病毒樣顆粒構成，刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體，對抗Aβ形成的片狀蛋白，Ⅰ期臨床試驗顯示CAD106疫苗可以提高人體免疫系統(tǒng)的防御功能，對抗AD患者腦內(nèi)Aβ引起的免疫反應，目前處于Ⅱ期試驗階段〔18〕。

被動免疫研究是直接給AD患者注射Aβ抗體，目前已有一些抗體在進行臨床研究。Solanezumab是一種抗Aβ的單克隆抗體，Ⅱ期臨床試驗的結果證實該藥可減少形成老年斑的數(shù)量，有可能會減緩神經(jīng)變性和記憶減退的速率，減慢病情惡化的速度〔19〕，目前Solanezumab處于Ⅲ期臨床階段；Bapineuzumab是被動免疫靶向作用于Aβ的抗體，Ⅱ期臨床試驗結果較好，可以降低腦脊液中T-tau蛋白和P-tau蛋白的含量，影響記憶退變后期的影響〔20〕，目前Bapineuzumab處于Ⅲ期臨床研究階段；Gantenerumab是從人組合抗體庫分離出的一個靶向作用于Aβ斑塊并可使其溶解的人抗體，Ⅰ期試驗結果表明Gantenerumab可以優(yōu)先與聚集態(tài)的Aβ在大腦中發(fā)生反應，引起腦內(nèi)Aβ水平下降〔21〕，目前Gantenerumab處于Ⅱ期臨床試驗階段。

5鈣離子(Ca2+)拮抗劑

AD患者的腦神經(jīng)元存在明顯的鈣穩(wěn)態(tài)紊亂，細胞內(nèi)Ca2+濃度過高或超載會引起神經(jīng)可塑性及認知功能下降。Ca2+拮抗劑可以保護腦細胞，易透過BBB，選擇性擴張腦血管，減少因Ca2+內(nèi)流造成的神經(jīng)細胞損傷和凋亡，從而改善記憶和認知功能。Ca2+拮抗劑主要藥物有尼莫地平、氟桂利嗪、維拉帕米等。尼莫地平能改善各期AD患者的認知功能、日常生活能力及精神癥狀。國內(nèi)外研究已證明尼莫地平可以擴張血管，增加血流量，且對神經(jīng)細胞有直接的作用〔22〕。

6非甾體抗炎藥(NSAIDs)

流行病學研究及體內(nèi)外實驗〔23，24〕證實，炎性反應參與了AD的神經(jīng)元功能失調(diào)。常用藥物有布洛芬、尼美舒利等。NSAIDs可影響APP的代謝過程，通過抑制Rho-Rho相關激酶(Rho-ROCK)信號通路而影響γ-分泌酶的活性，減少Aβ的產(chǎn)生，抑制Aβ的聚集〔25〕。流行病學研究〔26〕則表明長期服用NSAIDs和激素的患者發(fā)生AD的危險性下降。

7腦代謝改善藥

AD患者存在糖、蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等代謝障礙，同時其腦血流量及耗氧量明顯低于正常同齡人。因此，腦代謝改善藥可以促進腦神經(jīng)細胞對氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，提高腺苷酸激酶活性和三磷酸腺苷/二磷酸腺苷(ATP/ADP)的比值，并能擴張腦血管，改善腦的血液循環(huán)，從而增強患者的反應性、興奮性和記憶力，對AD的認知障礙及部分精神癥狀有不同程度的改善。此類藥物有吡拉西坦(腦復康)、雙氫麥角堿(海特琴)、尼麥角林(腦通)等。

8糖胺聚糖(GAGs)類藥物

研究發(fā)現(xiàn)，GAGs在AD發(fā)生過程中扮演著重要的角色。在AD病人腦中，內(nèi)源性GAGs參與了老年斑的形成。內(nèi)源性GAGs能與APP序列上的肝素結合位點VHHQKL結合，掩蓋α-分泌酶的酶切位點，抑制α-分泌酶對APP的剪切，從而促進APP的β-分泌酶代謝途徑，促進Aβ的產(chǎn)生〔27〕。在Aβ的聚集、沉積過程中，GAGs影響Aβ蛋白的生物學活性，增強蛋白激酶催化Tau蛋白磷酸化，抑制Tau蛋白與微管的結合，改變Tau蛋白構象，促進其形成二聚體，為纖絲纏結的形成提供“核化種子”，并維持其聚集狀態(tài)。因此能夠干擾或阻止內(nèi)源性GAGs與Aβ間相互作用的化合物可望達到抑制斑塊形成的目的。而近幾年來，體內(nèi)外實驗都發(fā)現(xiàn)低分子量的GAGs如低分子量肝素、低分子量硫酸軟骨素都可通過競爭性結合Aβ分子而抑制內(nèi)源性GAGs的促纖絲形成作用。這些研究提示低分子GAGs或其衍生物或類似物均有可能拮抗Aβ纖絲的形成，達到抗AD的目的〔28〕。目前，正在進行臨床研究的糖類藥物是Alzhemed、甘露寡糖二酸和ELND005。

Alzhemed是由加拿大Neurochem公司開發(fā)的一種抗Aβ聚集的藥物。在結構上，它模擬了GAGs的分子結構，優(yōu)先結合可溶性Aβ，減少淀粉樣物質(zhì)和斑塊沉積，使用安全且耐受良好，其作用有劑量依賴性。Ⅱ期試驗中發(fā)現(xiàn)Alzhemed安全而且耐受性好，能降低腦脊液中Aβ42水平，且輕度AD患者比中度AD患者腦脊液中Aβ42下降更多，改善了認知功能〔29〕。Alzhemed能夠減緩海馬萎縮，并揭示了一些證據(jù)表明，認知產(chǎn)生有益的影響〔30〕。Ⅲ期試驗〔31〕結果顯示，Alzhemed對大腦海馬區(qū)的體積有明顯改善，但在臨床測試中發(fā)現(xiàn)對照組中30%的患者認知能力沒有下降，甚至出現(xiàn)了上升的情況。目前在美國的Ⅲ期臨床試驗已經(jīng)失敗，歐洲的Ⅲ期臨床試驗將會延長。

甘露寡糖二酸是從海洋產(chǎn)物中提取分離并經(jīng)降解獲得的抗AD藥物，它是具有特定分子骨架的低分子海洋酸性寡糖類化合物(分子量為1 300 D)。臨床前藥效學等研究〔32〕結果表明，甘露寡糖二酸對Aβ腦內(nèi)注射、D-半乳糖皮下注射及東莨菪堿腹腔注射所致AD動物模型的學習記憶功能均有明顯改善作用，并具有易透過BBB、毒副作用低等特點。初步作用機制探討發(fā)現(xiàn)，甘露寡糖二酸可以抑制Aβ纖絲形成、促進Aβ纖絲解聚同時拮抗Aβ纖絲毒性，是一個作用機制獨特的新型AD防治藥物。在APP/PS1雙轉基因鼠模型中，甘露寡糖二酸表現(xiàn)出良好的治療效果，可以降低腦中可溶的Aβ1~40與Aβ1~42的含量，還可以降低腦中不可溶的Aβ1~40與Aβ1~42的含量，同時還能夠減少腦中老年斑的數(shù)量，療效明顯優(yōu)于Alzhemed〔33〕。目前，甘露寡糖二酸在國內(nèi)正在進行Ⅱ期臨床研究。

ELND005是由Elan公司和Transition Therapeutics公司聯(lián)合開發(fā)的抗AD的糖類藥物。動物實驗發(fā)現(xiàn)ELND005可以中和Aβ寡聚分子引起的突觸傷害，能夠將已經(jīng)聚集的Aβ1~42解聚，減少Aβ1~42神經(jīng)毒性結構的形成及其在腦部的集聚，從而預防認知障礙或記憶力喪失〔34〕。對TgCRND8轉基因鼠研究發(fā)現(xiàn)，口服ELND005后已發(fā)病或未發(fā)病的轉基因鼠都能夠改善空間記憶障礙〔35〕。在Ⅱ期臨床試驗中ELND005的兩個較高劑量組由于副作用被取消，但是這項研究將繼續(xù)以每天兩次250 mg的低劑量進行實驗〔36〕。

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〔2013-12-14修回〕

(編輯安冉冉/杜娟)