嗅覺障礙與阿爾茨海默病的關系

路書彥黃漢昌姜招峰

(北京聯(lián)合大學生物活性物質與功能食品北京市重點實驗室北京聯(lián)合大學應用文理學院，北京100191)

關鍵詞〔〕阿爾茨海默??；嗅覺障礙；病理機制

中圖分類號〔〕Q51；Q189〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：國家自然科學基金面上項目(31471587)；北京市屬高等學校高層次人才引進與培養(yǎng)三年行動計劃(2013-2015年)青年拔尖人才培育計劃資助項目(CIT8TCD201504034)

通訊作者：姜招峰(1956-)，男，博士生導師，教授，主要從事阿爾茨海默病發(fā)病機制及抗氧化活性物質篩選研究。

第一作者：路書彥(1989-)，女，在讀碩士，主要從事阿爾茨海默病發(fā)病機制研究。

阿爾茨海默病(AD)患者出現(xiàn)精神紊亂、記憶逐步遺失、認知能力下降和行為功能減退的癥狀。該病的病理現(xiàn)象有Tau蛋白過度磷酸化引起的神經纖維原纏結、β-淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑(SP)及神經元大量凋亡。目前尚未開發(fā)出可以終止或逆轉AD進程的藥物〔1〕。如何盡早發(fā)現(xiàn)并確診病例以便減緩病情的發(fā)展并對癥治療，已成為備受關注的問題〔2~4〕。越來越多的研究結果表明，嗅覺系統(tǒng)與AD存在極大相關性。患者嗅覺中樞區(qū)域出現(xiàn)了AD典型的病理現(xiàn)象，這些病理現(xiàn)象在AD患者表現(xiàn)出臨床癥狀之前就已存在。本文針對嗅覺障礙與AD的病理特征及與AD臨床關系等研究進展作相關綜述。

1嗅覺系統(tǒng)是引發(fā)AD的通路假說

Roberts〔5〕曾提出假說,認為毒性物質通過進入鼻部的感覺神經元并擴散傳遞到嗅覺中樞，故而AD病變開始于嗅上皮。該假說與動物實驗理論中的主動運輸機制較一致,即由于鼻與嗅覺中樞之間缺乏血腦屏障的保護作用，病毒沿著嗅覺通路可以直接進入中樞神經系統(tǒng)進行活動。這個假說后來也得到其他研究者的驗證。

Frenkel等〔6〕將絲狀噬菌體作為載體滴入App轉基因大鼠的鼻內,并把已標記的抗β淀粉樣蛋白抗體片段經嗅覺通路導入神經系統(tǒng),在嗅球和海馬區(qū)可觀察到淀粉樣斑與抗體結合的現(xiàn)象,而經腹腔注射噬菌體則未見相同腦區(qū)內顯示與熒光抗體結合的淀粉樣斑。該結果進一步提示，嗅覺通路是某些未可知的毒害物侵入與AD緊密相關的大腦區(qū)域的一條通道。

BALB/C小鼠經鼻感染肺炎衣原體一段時間后，在小鼠腦內發(fā)現(xiàn)淀粉樣沉積，由此暗示可能是肺炎衣原體經過嗅覺通路進入腦內引發(fā)AD的發(fā)生。因此這些假定的毒害物質可能是能夠引起老年斑或神經纖維纏結的病原體〔7〕。

2AD與嗅覺之間的聯(lián)系

2.1AD患者嗅覺系統(tǒng)的病理改變及其機制嗅覺中樞位于顳葉、杏仁核及梨狀區(qū)皮質,包括海馬旁回前部、鉤及其附近的皮質,這部位AD早期病理改變所在區(qū)域幾乎吻合。與中樞神經系統(tǒng)相同的AD病理性改變同樣存在于嗅上皮、嗅球以及內嗅皮層等部位〔7〕。Wilson等〔8〕認為行為學的嗅覺功能檢查結果與AD導致的腦內病理改變的嚴重程度存在明顯的正相關性。這些結果充分表明，AD患者神經退行性病變與嗅覺系統(tǒng)區(qū)域病變存在較大聯(lián)系。此外，一些研究者對早期AD病理性改變的擴散方式也進行了研究。Djordjevic等〔9〕稱AD 的典型病理改變如神經元丟失、神經纖維纏結等最早見于內嗅皮層，并逐漸擴展至海馬及其周圍結構。De Calignon等〔10〕使用能產生人類異常Tau蛋白的基因工程小鼠進行研究，發(fā)現(xiàn)最先產生Tau蛋白的部位是內嗅皮層，并由此處通過神經元傳遞的方式逐漸擴散至其他細胞群。

導致AD患者嗅覺系統(tǒng)的病理學改變的機制尚不明確。大量的研究結果顯示，很可能是神經元缺失、淀粉樣蛋白沉積以及神經纖維纏結等因素影響了與嗅覺傳導、處理相關的大腦區(qū)域，從而導致嗅覺功能損傷。張桂蓮等〔11〕發(fā)現(xiàn)Aβ25-35可激活癡呆大鼠嗅覺中樞p38MAPK信號轉導通路，p38MAPK很可能參與了AD早期嗅覺障礙的形成過程。Cao等〔12〕指出，在過表達人瑞典突變(APPsw)的小鼠中，外周嗅覺神經回路的連通性受損于老年斑發(fā)生前。人APPsw在嗅感神經元的表達也破壞這種連通性，并使嗅覺誘發(fā)基因的表達及嗅覺靈敏度下降。此外，Aβ40或Aβ42在嗅上皮的表達可以破壞嗅感神經元軸突的定靶。相反地，在腦內過表達人野生型APP基因的小鼠以及過表達M671V人APP的小鼠中，嗅感神經元軸突投射正確。這些結果表明，可溶性人β淀粉樣蛋白可以破壞高塑性神經回路的結構間連接，從而引起功能損傷，這種損傷可能波及了嗅覺系統(tǒng)。

2.2嗅覺通路作為AD治療的給藥途徑鼻腔給藥是腦靶向型生理學基礎的給藥方法之一。鼻腔給藥的一個好處是，藥物進入鼻腔后便可到達腦脊液。尤其當存在鼻黏膜滲透促進劑時，藥物進入腦脊液的能力增強。經鼻的藥物可以通過嗅覺區(qū)直接到達腦脊液甚至腦內〔13〕，既繞過了血腦屏障，減少了藥劑損耗，又使得藥劑的療效得到更好的保持。因此，鼻腔給藥還可以更直觀地評定藥物療效〔14〕。

Chen等〔15〕研究表明鼻腔系統(tǒng)與大腦的聯(lián)系更為緊密，神經生長因子很可能通過嗅上皮細胞間的裂口被吸收并被轉送至人的嗅球和多個腦區(qū)。Vaka等〔16〕在藥物動力學方面進一步探索了使腦源性營養(yǎng)因子(BDNF)更好地透過鼻腦通路的方法，實驗結果顯示，利用殼聚糖作為屏障調節(jié)劑可以增強大腦對BDNF的吸收利用。

另外，針對AD模型小鼠嗅覺失調現(xiàn)象，有關嗅覺保護機制方面的探索已有報道。Wesson等〔17〕研究證明，長期進行抗鼠Aβ免疫可以對過表達人App的AD模型鼠Tg2576嗅覺進行很好的保護，也可以通過清除Aβ來維護嗅覺系統(tǒng)。

3嗅覺障礙與AD早期診斷指標

嗅覺障礙可以作為AD早期診斷的指標。嗅覺障礙在AD患者表現(xiàn)出臨床癥狀之前就已存在〔18〕。Wilson 等〔19〕顯示，嗅覺功能障礙者較正常者發(fā)展為輕度認知障礙(MCI)的可能性要高50%，前者更易發(fā)展為MCI，嗅覺功能相關測查指標可能是AD的早期敏感指標。Makowska等〔20〕認為老年組嗅覺能力較年輕組普遍下降，而同年齡的老年受試者中，患AD組嗅覺識別能力下降更嚴重。這些研究結果都為嗅覺虧損可以成為AD有效診斷指標的有力證據(jù)。

3.1常見的建立在嗅覺障礙基礎上的AD診斷方法

3.1.1神經心理學賓夕法尼亞大學嗅覺識別試驗(UPSIT)在國際神經心理學檢測中經常被用到。嗅覺記憶可以通過兩種途徑實現(xiàn)。一種是讓被測者先聞一種氣味，然后立即或經過不同時間間隔后在眾多不同氣味中選出先前所聞氣味。另一種方法是先讓被測者聞若干種氣味，在短時間間隔后,再讓被測者回憶都聞過哪幾種氣味。通過測定嗅覺域值反映周圍嗅覺結構功能，通過測定嗅覺識別和記憶反映嗅覺中樞功能。Schofield等〔21〕指出嗅覺壓力測試有望成為AD早期臨床前癥狀檢測指標。

3.1.2嗅覺事件相關電位嗅覺事件相關電位(OERPs)測試法相對于神經心理學量表法更加客觀。該方法在嗅黏膜受到氣味劑或電脈沖刺激后，應用計算機疊加技術在頭皮特定部位記錄特異性腦電位。AD早期階段腦內的影響區(qū)域與腦內嗅覺信號的處理區(qū)域有著極大的聯(lián)系，這是本研究方法的理論基礎。Morgan等〔22〕結果與用癡呆等級量表(DRS)測得的癡呆程度相匹配，兩者呈正相關關系;OERP潛伏期的測量比聽覺時間相關單位在區(qū)分AD與對照組方面更靈敏；把嗅覺測試和P3潛伏期的記分結合起來區(qū)分受試者，其概率可達100%。OERPs記錄值與嗅覺閾值結合還可以靈敏而特異的檢驗載脂蛋白E(ApoE)基因狀態(tài)〔23〕。

3.1.3影像學測試腦電圖、腦磁圖分別通過研究相應腦區(qū)的電活動及腦磁波信號進一步從功能上研究嗅覺相關腦區(qū)的反應，尤其是最近新發(fā)展起來的功能磁共振成像(fMRI)在直觀性、精確性方面取得了很大的進步。MCI患者存在海馬、內嗅皮層萎縮及嗅覺識別能力的下降，MRI法測量海馬、內嗅皮層體積及嗅覺功能評定對診斷MCI及早期進行阿爾茨海默病防治有重要參考價值〔24〕。俱西馳等〔25〕探索了嗅覺功能測查聯(lián)合磁共振嗅球容積測定的方法，增加了嗅覺測試成為AD的早期診斷指標的特異性。Karas等〔26〕發(fā)現(xiàn)46%患者發(fā)展至癡呆，且轉化后的癡呆患者的特點是顳中葉萎縮，左側顳葉及左側頂葉皮層是預測轉化的獨立指標。

3.2與其他方法相結合進行診斷嗅覺功能檢測與內側顳葉(包括海馬、海馬旁回、杏仁核)體積測查以及認知能力相結合可以提高預測MCI向AD轉化的準確度〔27〕。ApoEε4基因是MCI和AD共同的危險因素〔28〕。ApoEε4基因陽性組較ApoEε4陰性組更易患MCI，且APoEε4陽性MCI患者的嗅覺識別能力較陰性患者顯著降低〔23〕。ApoEε4基因陽性的嗅覺缺失者患AD的危險性比陰性者高5倍〔29〕，說明APoEε4 很可能與嗅覺功能損傷具有協(xié)同性。因此，對嗅覺障礙和APoEε4兩者結合診斷也可以更準確地預測AD發(fā)病。

4存在問題與展望

眾多研究表明嗅覺能力缺損可能是AD的早期癥狀，嗅覺功能檢測對AD高危人群有一定的價值。對嗅覺障礙發(fā)病機制的研究以及利用鼻腔給藥對藥性的評定研究將有利于發(fā)展新的AD治療策略；嗅覺功能檢測基于其便宜以及非侵入性等優(yōu)點，在AD的早期診斷中具有廣闊的應用前景。但是，目前大部分研究只專注于嗅覺障礙與AD關系的確立，少有更嚴謹?shù)奶剿餍嵊X障礙預測AD發(fā)病準確率的縱向實驗〔30〕。由于帕金森病(PD)和路易體癡呆(LBD)同樣存在嗅覺障礙，因此，以嗅覺障礙作為AD初期的診斷指標的特異性一直備受爭議。其中，Chiba等〔31〕結果顯示LBD患者出現(xiàn)嗅覺障礙的現(xiàn)象比AD患者更加普遍。此外，當以嗅覺功能檢測作為早期診斷指標時，AD患者與PD患者的嗅覺功能損傷程度幾乎相同〔32〕。Bohnen等〔33〕認為AD患者和PD患者均存在嗅覺功能障礙，AD患者嗅覺障礙的主要誘因可能是海馬損傷，而PD患者嗅覺障礙關系最緊密的誘因可能是膽堿能以及多巴胺能神經支配異常，海馬損傷次之。因此，如何將嗅覺功能檢測指標合理量化并特異性的與AD相匹配是以后應該著重研究的方向。

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〔2014-05-17修回〕

(編輯滕欣航)