介入術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象相關(guān)研究

陳垚志全南虎麻鵬磊蘇琦1鄭楊

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管診療中心，吉林長春130021)

關(guān)鍵詞〔〕經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；急性心肌梗死

中圖分類號(hào)〔〕R541〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

通訊作者：鄭楊(1959-)，女，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事冠心病、高血壓臨床及基礎(chǔ)研究。

1吉林大學(xué)第四醫(yī)院

第一作者：陳垚志(1989-)，男，在讀碩士，主要從事冠心病、高血壓臨床及基礎(chǔ)研究。

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)是急性心肌梗死(AMI)首選的治療方案，可以早期開通梗死相關(guān)動(dòng)脈(IRA)，恢復(fù)心肌血流灌注，改善患者的預(yù)后。對于溶栓及PCI術(shù)后的患者，心肌梗死溶栓治療臨床實(shí)驗(yàn)(TIMI)分級與經(jīng)校正的TIMI分級(CTFC)可對前向血流及組織灌注程度進(jìn)行有效的評價(jià)。無復(fù)流現(xiàn)象是PCI術(shù)后的常見并發(fā)癥〔1〕。無復(fù)流可導(dǎo)致術(shù)后發(fā)生心力衰竭的概率增加，住院率和原位再次發(fā)生心肌梗死的概率明顯增加，也是心室惡性重構(gòu)的獨(dú)立預(yù)測因子，提示預(yù)后不良〔2〕。Harrison等〔3〕對PCI術(shù)后發(fā)生無復(fù)流的患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后指出，無復(fù)流現(xiàn)象最常見于AMI行急診PCI術(shù)后，發(fā)生率約為30%～50%，而旋磨術(shù)、退行性靜脈橋病變等發(fā)生率約在2%～9%之間。Galiuto〔4〕通過對無復(fù)流現(xiàn)象的影像學(xué)表現(xiàn)及心臟功能變化將其分為功能型(可逆型)和結(jié)構(gòu)型(不可逆型)?；跓o復(fù)流現(xiàn)象可導(dǎo)致不良的預(yù)后，因此需對這一現(xiàn)象進(jìn)行深入的研究，并找到可行有效的處理辦法。

1無復(fù)流的發(fā)生機(jī)制

早在1966年，Krug等〔5〕在貓的冠狀動(dòng)脈上觀察到了再灌注時(shí)血流不穩(wěn)定的狀況，并認(rèn)為是心室內(nèi)壓力變化導(dǎo)致前向血流變慢，到1974年，Kloner等〔6〕在狗的冠狀動(dòng)脈閉塞灌注模型上才真正的將前向血流減慢的原因歸結(jié)于微循環(huán)的改變，同時(shí)Kloner等〔7〕也發(fā)現(xiàn)了在無復(fù)流的發(fā)生同時(shí)，鄰近區(qū)域有嚴(yán)重的心肌損傷和輕微的內(nèi)皮細(xì)胞受損。在對這一過程的深入研究中，Kloner觀察到無復(fù)流發(fā)生的超微結(jié)構(gòu)損傷首先見于心肌細(xì)胞，繼而發(fā)生于微血管結(jié)構(gòu)，而在無復(fù)流中受損的心肌細(xì)胞同樣不可逆。無復(fù)流的發(fā)生機(jī)制如下。

1.1微循環(huán)栓塞微循環(huán)栓塞是無復(fù)流發(fā)生的重要機(jī)制之一。在支架、球囊或前向血流等因素作用于冠脈時(shí)，血栓或斑塊內(nèi)物質(zhì)隨前向血流流向微循環(huán)，導(dǎo)致微循環(huán)功能障礙。隨著冠脈介入器材，如抽吸導(dǎo)管等得進(jìn)一步發(fā)展，對冠脈血成分的研究逐漸興起，Heusch等〔8〕通過收集冠脈血流中的碎屑進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其中包含泡沫樣巨噬細(xì)胞，聚集的血小板團(tuán)，內(nèi)膜碎屑及血栓碎片等。這些物質(zhì)除了可以栓塞冠脈遠(yuǎn)端外，還可以誘導(dǎo)血小板釋放縮血管物質(zhì)，加劇無復(fù)流的過程。

1.2缺血-再灌注損傷缺血-再灌注損傷是無復(fù)流發(fā)生的關(guān)鍵，是導(dǎo)致微循環(huán)功能障礙的重要原因。心肌缺血時(shí)可以導(dǎo)致血小板及內(nèi)皮功能受損。血小板功能受損時(shí)可釋放如血栓烷素2(TXA2)等物質(zhì)，不僅具有較強(qiáng)的縮血管作用，還可以抑制血小板聚集。內(nèi)皮功能受損時(shí)，除可以誘導(dǎo)血小板釋放縮血管物質(zhì)之外，其形態(tài)與結(jié)構(gòu)上的改變也加劇了毛細(xì)血管栓塞的過程。

當(dāng)在灌注損傷發(fā)生時(shí)，大量的炎性因子，如中性粒細(xì)胞、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素等進(jìn)入微循環(huán)，對內(nèi)皮和組織產(chǎn)生直接的損傷。當(dāng)內(nèi)皮受損時(shí)，內(nèi)皮舒張因子NO生成持續(xù)減少，引起微血管收縮，最終導(dǎo)致閉塞。炎性因子導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載，心肌持續(xù)收縮，心肌細(xì)胞發(fā)生腫脹、破裂等改變，最終發(fā)生壞死。通過心肌核素顯像、鉈顯像及呈色反應(yīng)等可觀測這一現(xiàn)象。同時(shí)，再灌注損傷發(fā)生的過程中，細(xì)胞內(nèi)與組織間可發(fā)生水腫，并伴隨缺血區(qū)部分細(xì)胞攣縮，壓迫了微循環(huán)的供血，加重了無復(fù)流的發(fā)生。

1.3神經(jīng)體液因素球囊擴(kuò)張等導(dǎo)致的血流中斷、支架牽拉等對血管壁的刺激、再通后的灌注壓上升以及冠脈急性閉塞等均可引起心臟交感神經(jīng)反射，包括腎上腺α受體與腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)等共同作用導(dǎo)致冠脈發(fā)生痙攣，在一定程度上加重?zé)o復(fù)流的發(fā)生。

1.4個(gè)體因素當(dāng)老年、心源性休克、合并糖尿病等患者行PCI術(shù)時(shí)，發(fā)生無復(fù)流的風(fēng)險(xiǎn)增加〔9〕。而且，無復(fù)流的發(fā)生及影響在不同程度上受到藥物、相關(guān)危險(xiǎn)因素等影響。

2無復(fù)流的相關(guān)危險(xiǎn)因素

研究表明，梗死前心肌缺血、IRA的一般狀況、梗死區(qū)域心肌功能、入院血糖水平、生命體征變化等因素與無復(fù)流的發(fā)生有較大關(guān)聯(lián)。

2.1梗死前心肌缺血梗死前心肌缺血是指在發(fā)生AMI前心肌缺血缺氧的狀態(tài)，在這種情況下，心肌無壞死，但發(fā)生了損傷，這種損傷對心肌的影響是雙向的，即心肌頓抑及缺血預(yù)適應(yīng)。心肌頓抑是在急劇的心肌缺血后缺血區(qū)心肌功能紊亂，恢復(fù)需較長時(shí)間〔10〕，而且恢復(fù)的過程受到再灌注時(shí)間等因素的影響，某些藥物可促進(jìn)頓抑心肌功能的恢復(fù)，如多巴胺、多巴酚丁胺等。缺血預(yù)適應(yīng)是AMI時(shí)限制梗死面積進(jìn)一步擴(kuò)大的內(nèi)在機(jī)制〔11〕，缺血預(yù)適應(yīng)可以增強(qiáng)心肌細(xì)胞對缺血的耐受，限制AMI時(shí)造成的心肌損傷，有利于保存較多有功能的心肌，可以防止微循環(huán)的功能不全進(jìn)一步加重，但是缺血預(yù)適應(yīng)在不同的個(gè)體表現(xiàn)不同，且發(fā)生機(jī)制目前仍未明確，目前的研究傾向于認(rèn)為興奮腺苷受體與ATP依賴的K通道的開放等相關(guān)〔12〕。

2.2IRA狀態(tài)當(dāng)IRA的缺血時(shí)間較長時(shí)，心肌缺血的范圍較大，無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生的可能性越大，由于再灌注時(shí)間是影響IRA微循環(huán)功能的關(guān)鍵因素，微循環(huán)功能失調(diào)可導(dǎo)致心肌再灌注失敗，從而發(fā)生無復(fù)流。除再灌注時(shí)間外，冠脈造影所示IRA的病變情況也在一定程度上預(yù)示無復(fù)流的發(fā)生。當(dāng)患者血栓負(fù)荷較重時(shí)患者發(fā)生無復(fù)流的風(fēng)險(xiǎn)較大，雖然術(shù)中可以通過抽吸導(dǎo)管及相關(guān)藥物等控制或減少其影響及發(fā)生概率，但殘余的血栓仍是導(dǎo)致無復(fù)流發(fā)生的高危因素〔13〕。通過血管內(nèi)超聲(IVUS)研究發(fā)現(xiàn)，IVUS信號(hào)衰減斑塊同樣是PCI術(shù)后無復(fù)流發(fā)生的危險(xiǎn)因素，Wu等〔14〕發(fā)現(xiàn)，AMI患者中IRA存在超聲信號(hào)衰減斑塊的情況并不少見，而超聲信號(hào)衰減斑塊的面積越大，發(fā)生無復(fù)流的可能性越高，通過IVUS可以對該類斑塊進(jìn)行評估，所得積分≥2分提示無復(fù)流發(fā)生的可能性較高。造影過程中發(fā)現(xiàn)的長病變、分叉病變等同樣是無復(fù)流發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，根據(jù)造影可對病變進(jìn)行評估，即得出SYNTAX評分，Margo等〔15〕得出的結(jié)論是通過該積分可識(shí)別無復(fù)流的高?；颊?。

3無復(fù)流的相關(guān)評價(jià)方法

3.1冠脈造影冠脈造影可以比較直觀地反映冠脈內(nèi)的血流變化，但客觀性及重復(fù)性較差。冠脈造影評價(jià)血流有如下方法，最常用的為TIMI血流分級，用于描述IRA開通后的血流情況，若開通后IRA遠(yuǎn)端血流

3.2無創(chuàng)影像學(xué)檢查包括心肌聲學(xué)造影(MCE)、核素心肌灌注顯像等。MCE是將微氣泡對比劑注入心肌呈像。微氣泡可以在冠脈微循環(huán)中隨著造影劑而流動(dòng)，而微循環(huán)障礙的區(qū)域微氣泡無法通過。核素心肌灌注顯像是通過將放射性的顯像劑讓心肌顯像，在正常的心肌組織中，顯像劑可以被吸收，而發(fā)生無復(fù)流的心肌組織則呈現(xiàn)充盈缺損的情況。此外，無復(fù)流的無創(chuàng)影像學(xué)檢查還包括增強(qiáng)磁共振呈像及閃爍掃描技術(shù)(SPECT)等，由于其操作上的不便與費(fèi)用較貴等因素而未應(yīng)用于臨床。

4無復(fù)流的藥物治療

4.1擴(kuò)血管藥物通過對無復(fù)流現(xiàn)象長時(shí)間的研究，已有報(bào)道腺苷、維拉帕米、硝普鈉等血管擴(kuò)張劑對無復(fù)流的防治安全有效，并且通過臨床試驗(yàn)證實(shí)，上述藥物均有減少無復(fù)流事件發(fā)生率，提高再灌注后做事射血分?jǐn)?shù)，降低前負(fù)荷，改善預(yù)后的作用〔16～18〕。

4.2血小板膜糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑迄今為止，GPⅡb/Ⅲa血小板抑制劑是效果最為肯定的防止無復(fù)流的藥物。該類藥物的作用機(jī)制是在血小板聚集的共同通路中起抑制作用，阻斷血小板及纖維蛋白栓塞的形成，具有強(qiáng)大的抗血小板聚集作用。應(yīng)用于介入治療中可明顯減少無復(fù)流導(dǎo)致的損害。但GPⅡb/Ⅲa的出血風(fēng)險(xiǎn)在臨床中不應(yīng)被忽略。

4.3他汀類藥物他汀類藥物是目前臨床中一線應(yīng)用的降脂藥物，但其作用除了降低血脂外，還用抗炎、對抗氧化應(yīng)激、穩(wěn)定斑塊等心血管保護(hù)作用。Iwakura〔19〕認(rèn)為PCI術(shù)前長期服用他汀類藥物的患者在術(shù)后發(fā)生無復(fù)流的概率小于未服藥者?？紤]他汀類藥物對降低無復(fù)流現(xiàn)象的機(jī)制為長期服用他汀類藥物可保護(hù)患者的微循環(huán)功能完整性。其中，辛伐他汀在防治無復(fù)流方面的作用在近些年得到了較深的研究，機(jī)制是辛伐他汀可以激活線粒體的K(ATP)通道〔20〕。

4.4其他藥物在近些年的研究中，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)除被認(rèn)為存在逆轉(zhuǎn)左心功能的作用外，還有助于減少無復(fù)流的發(fā)生〔21，22〕。α受體阻斷劑，如選擇性α受體阻斷劑烏拉地爾與非選擇性α受體阻滯劑酚妥拉明等也存在減少無復(fù)流發(fā)生率的作用。選擇性α受體阻斷劑烏拉地爾可以擴(kuò)張心外膜血管，非選擇性α受體阻斷劑酚妥拉明除上述作用外還可以擴(kuò)張冠脈微循環(huán)，此外，二者均有增加冠脈血流的作用。另外，還有一些藥物，如前列腺素、選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑、抗白細(xì)胞單克隆抗體、補(bǔ)體受體阻滯劑、黏附分子抗體等對無復(fù)流現(xiàn)象也有一定的療效，但有些僅有少數(shù)病例觀察，尚不能夠推薦何種藥物，藥物劑量以及使用時(shí)機(jī)來治療無復(fù)流。

5器械治療

5.1遠(yuǎn)端保護(hù)裝置常用的遠(yuǎn)端保護(hù)裝置(DPD)基本都是在普通0.014英寸經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTCA)到死的基礎(chǔ)上改造而成的，一般在導(dǎo)絲的頭端安裝機(jī)械保護(hù)裝置，通過靶病變后進(jìn)行介入操作前釋放、激活裝置，在介入治療結(jié)束后將捕獲的栓子引出體外。適用于高危的AMI伴有血栓負(fù)荷較大的病變，而在冠脈內(nèi)夾層與分叉病變及已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)段閉塞者中不適宜應(yīng)用。EMERALD試驗(yàn)結(jié)果顯示，應(yīng)用DPD裝置在多數(shù)STEMI患者能抽取出血栓和斑塊碎屑，但并不能改善微血管血流，未能提高再灌注成功率及改善遠(yuǎn)期預(yù)后〔23〕。

5.2主動(dòng)脈內(nèi)球襄反搏(IABP)AMI后應(yīng)用IABP可以減少梗死面積，增加冠脈內(nèi)血流灌注，改善心肌微循環(huán)功能，減少無復(fù)流發(fā)生率及無復(fù)流心肌范圍。有的學(xué)者比較IABP在AMI患者的作用后認(rèn)為在心源性休克的患者中應(yīng)用IABP可明顯減少無復(fù)流發(fā)生率及發(fā)生主要心血管事件(MACE)的概率〔24〕，但也有人認(rèn)為在急性心源性休克的患者中不應(yīng)強(qiáng)力推薦應(yīng)用IABP〔25〕。

6結(jié)語

隨著冠脈介入治療的蓬勃發(fā)展，臨床醫(yī)生對介入治療的研究越來越深刻，防治無復(fù)流對改善AMI患者的心功能及預(yù)后有著重要的意義，但其病理生理機(jī)制及防治措施尚未明確，需要進(jìn)一步的深入研究。

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〔2013-11-19修回〕

(編輯袁左鳴)