DDC/DMAP催化合成老年性降脂藥姜黃素?zé)熕釂熙?/h1>
2015-01-25 11:36:36張紅蓮李文靜
中國(guó)老年學(xué)雜志 2015年15期
劉 磊 王 靜 李 莉 龐 磊 孫 超 張紅蓮 李文靜 秦 偉
(齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，黑龍江 齊齊哈爾 161006)
姜黃素是從姜黃中提取的一種天然化合物〔1〕，具有治療老年人常發(fā)的血脂、衰老、炎癥等多方面藥理作用〔2～5〕。煙酸是一種人體必需的水溶性維生素，具有抗氧化、擴(kuò)張血管、降血脂等藥理活性〔6，7〕。本實(shí)驗(yàn)利用酯化拼接法以二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)法做脫水劑，通過二甲基吡啶(DMAP)的催化，合成姜黃素?zé)熕釂熙?，改善姜黃素在溶解性、生物利用度及體內(nèi)穩(wěn)定性方面的缺點(diǎn)，并且增強(qiáng)其在降血壓降血脂的藥理活性〔8，9〕。姜黃素單酯衍生物的合成為老年心血管病治療打開了另一扇窗口，解決了姜黃素與煙酸在這一領(lǐng)域藥效不強(qiáng)的局面，并為進(jìn)一步藥理作用開發(fā)研究奠定良好的基礎(chǔ)。
1 材料與方法
1.1材料 儀器:YRT-3型熔點(diǎn)儀(天津海益達(dá)科技有限公司)，1100四級(jí)桿液-質(zhì)連用儀(美國(guó)Agilent公司)，AM-500型核磁共振儀(德國(guó) Bruker公司);試劑:姜黃素，煙酸，DCC，DMAP，氯仿，石油醚，乙酸乙酯，均為國(guó)產(chǎn)分析純?cè)囁幵噭?/p>
1.2方法
1.2.1合成路線 見圖1。
1.2.2合成方法 在裝有干燥管、溫度計(jì)的250 ml三頸瓶中，加入煙酸1.5 g(12 mmol)，DCC 3.0 g(15 mmol)，50 ml二氯甲烷，在恒溫水浴中攪拌溶解，在30℃下攪拌10 min。加冰降溫至10℃，再向反應(yīng)瓶中加入姜黃素3.7 g(9.9 mmol)，DMAP 0.72 g(6 mmol)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，用薄層色譜(TLC，展開劑V石油醚∶V乙酸乙酯=2∶1)跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完成后過濾，濾液用飽和碳酸氫鈉溶液50 ml洗滌，用飽和NaCl溶液洗至中性，加入無水硫酸鈉脫水干燥，減壓蒸除氯仿，得黃色固體粗品4.3 g，產(chǎn)率為92.1%(以姜黃素計(jì))，含量達(dá)81.6%(HPLC)。粗品經(jīng)硅膠柱分離(硅膠200～300目，石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)，得黃色固體3.1 g，產(chǎn)率65.1%(以姜黃素計(jì))，含量達(dá)99.5%(高效液相色譜法，HPLC)。m.p.179℃ ～182℃。液質(zhì)聯(lián)用法(LCMS)，m/s:379.2(M++H)。1H 磁共振法(1H NMR，500 MHz，DMSO)，δ:3.89(s，3H，－ OCH3)，3.95(s，3H，－ OCH3)，5.84(s，1H，－ CH)，7.91(s，1H，－ CH)，6.48，6.51(d，2H，CH ═══CH)，7.39 ～7.41(d，2H，CH ═══CH)，6.93，7.12，7.05，7.12，7.13.7.16，7.18(m，6H，C6H3)，8.93(s，1H，Py-H)，7.83(d，1H，Py-H)，7.71(d，1H，Py-H)，7.46(t，1H，Py-H)，9.83(s，1H，OH)。1H NMR數(shù)據(jù)表明，通過單酯的形成使得姜黃素由對(duì)稱結(jié)構(gòu)變?yōu)榉菍?duì)稱結(jié)構(gòu)，數(shù)據(jù)符合目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)特征。
2結(jié)果
2.1反應(yīng)溶劑對(duì)反應(yīng)的影響 本實(shí)驗(yàn)在試驗(yàn)階段考察了甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇4種溶劑。姜黃素溶于乙醇中，但是乙醇在酯化反應(yīng)中由于自身空間位阻小，反應(yīng)活性強(qiáng)于姜黃素，使得反應(yīng)生成的姜黃素酯很少;在甲苯中微溶，不利于反應(yīng)反生;乙酸乙酯對(duì)姜黃素有一定的溶解性，在同樣溫度條件下，溶解性為二氯甲烷的1/3，反應(yīng)收率一般不到40%;二氯甲烷對(duì)姜黃素的溶解性較好，在大量姜黃素衍生物合成文獻(xiàn)中多采用二氯甲烷，故本實(shí)驗(yàn)采用二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑。
2.2考察反應(yīng)溫度的結(jié)果 本實(shí)驗(yàn)在固定反應(yīng)原料配比的情況下，反應(yīng)1.5 h。－10℃時(shí)產(chǎn)率12.1%，含量85.2%;0℃產(chǎn)率45.3%，含量83.2%;10℃時(shí)產(chǎn)率65.2%，含量97.5%;20℃時(shí)產(chǎn)率69.1%，含量46.5%。單側(cè)酯化反應(yīng)需要一定能量引發(fā)反應(yīng)發(fā)生;反應(yīng)對(duì)溫度要求較高，溫度在差別較小的情況下，產(chǎn)率和含量有較大變化;在較低溫度下傾向于生成單酯衍生物，溫度升高傾向于生成雙側(cè)成酯產(chǎn)物。綜合考慮，最終選擇10℃為最佳反應(yīng)溫度。
2.3反應(yīng)原料配比的考察結(jié)果 固定反應(yīng)溫度為10℃，姜黃素與煙酸的配料比為1∶0.8時(shí)，產(chǎn)率35.4%，含量99.3%;1∶1時(shí)產(chǎn)率 52.6%，含量 87.1%;1∶1.2時(shí)，產(chǎn)率 65.5%，含量99.1%;1∶1.4時(shí)，產(chǎn)率73.2%，含量78.2%。反應(yīng)的配料比為1∶1.2時(shí)，經(jīng)過處理后得到的產(chǎn)品產(chǎn)率最高;隨著煙酸的比例下降，雖然含量達(dá)到了要求，甚至高于我們選擇的比例，但是由于原料的缺乏生成的產(chǎn)物較少;當(dāng)煙酸的比例上升，由于姜黃素羥基和羧基成酯的概率加大，使得雙側(cè)成酯的產(chǎn)物增多，含量下降。
2.4催化劑選擇結(jié)果 在溫度為10℃，配料比為1∶1.2，反應(yīng)1.5 h的情況下，考察催化劑對(duì)反應(yīng)的影響。單獨(dú)使用DCC時(shí)酯化反應(yīng)沒有發(fā)生;單獨(dú)使用DMAP時(shí)用HPLC監(jiān)測(cè)，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率不足10%;DCC/Py催化反應(yīng)，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率不足50%，在延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間為12 h后，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率才達(dá)到80%;用DCC/DMAP催化反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)液檢測(cè)轉(zhuǎn)化率達(dá)到90%以上，通過處理，粗產(chǎn)品產(chǎn)率為92.5%，含量達(dá)81.6%。DCC/DMAP法與傳統(tǒng)酰氯酯化法和酸酐酯化法相比，克服了原料不穩(wěn)定、合成率低、生成物不好處理等多種缺點(diǎn)，并具有反應(yīng)溫和、時(shí)間短、提高反應(yīng)收率等優(yōu)點(diǎn)。最終實(shí)驗(yàn)選擇了DCC/DMAP催化反應(yīng)。
3討論
在老年疾病的治療中，藥物安全低毒副作用并能有較高的體內(nèi)分布濃度至關(guān)重要，姜黃素與煙酸雖然具有治療心血管疾病的藥理活性，但是由于姜黃素存在溶解性差、自身利用度低、在堿性環(huán)境下自身結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定等缺點(diǎn)，必須要通過結(jié)構(gòu)改造才能發(fā)揮藥理作用。通過高效催化劑DCC/DMAP生成單酯衍生物，保持一端含有游離的酚羥基，保持了姜黃素原藥的抗氧化活性和降血脂作用，并結(jié)合了煙酸的結(jié)構(gòu)，加大了藥物溶解性和在體內(nèi)分布濃度，增強(qiáng)了姜黃素的老年病治療作用。在實(shí)驗(yàn)中考察了溫度、時(shí)間、反應(yīng)物配比等因素，得到了一條合成姜黃素單酯衍生物的最佳穩(wěn)定合成工藝。煙酸姜黃素單酯展現(xiàn)了較強(qiáng)的心腦血管疾病的藥理活性，此實(shí)驗(yàn)為藥理研究打下堅(jiān)實(shí)物質(zhì)基礎(chǔ)，并為姜黃素的后續(xù)老年病學(xué)研究提供了理論基礎(chǔ)。
1 張永為，李偉平，蔣福升，等.姜黃素結(jié)構(gòu)修飾與生物活性的研究進(jìn)展〔J〕.醫(yī)學(xué)研究雜志，2012;41(7):29-31.
2 舒 波，夏博候.嚴(yán) 冬，等.司匹林姜黃素酯的合成〔J〕.化學(xué)世界，2014;55(3):169-71.
3 Oyama Y，Mastuda T，Nakata M，et al.Protective actions of 5'-n-alkylated curcumins on living cells suffering from oxidative stress〔J〕.Eur J Pharmacol，1998;360(1):65-71.
4 Stoskar RR，Shan SJ，Shenoy SG.Evolution of anti-inflammatory property of curcumin in patients with post operative inflammation〔J〕.Int J Clin Pharmacol Their Toxicol，1986;24(12):651-4.
5 沃興德.姜黃素對(duì)高脂血癥作用的實(shí)驗(yàn)研究〔J〕.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，1994;3(S1):241-5.
6 李艷云，尹振晏，宮彩紅，等.煙酸的研究進(jìn)展〔J〕.北京石油化工學(xué)院學(xué)報(bào)，2006;14(1):59-64.
7 何黎琴.姜黃素?zé)熕狨サ暮铣伞睯〕.化學(xué)世界，2011;52(3):175-7.
8 蘇 菁，徐宗佩.姜黃素藥理作用研究進(jìn)展〔J〕.江西中醫(yī)藥，2010;41(8):78-80.
9 Kumar S，Narain U，Tripathi S，et al.Syntheses of curcumin bioconjugates and study of their antibacterial activities against β-lactamase-producing microorganisms〔J〕.Bioconjugate Chem，2001;12(4):464-9.
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2.2考察反應(yīng)溫度的結(jié)果 本實(shí)驗(yàn)在固定反應(yīng)原料配比的情況下，反應(yīng)1.5 h。－10℃時(shí)產(chǎn)率12.1%，含量85.2%;0℃產(chǎn)率45.3%，含量83.2%;10℃時(shí)產(chǎn)率65.2%，含量97.5%;20℃時(shí)產(chǎn)率69.1%，含量46.5%。單側(cè)酯化反應(yīng)需要一定能量引發(fā)反應(yīng)發(fā)生;反應(yīng)對(duì)溫度要求較高，溫度在差別較小的情況下，產(chǎn)率和含量有較大變化;在較低溫度下傾向于生成單酯衍生物，溫度升高傾向于生成雙側(cè)成酯產(chǎn)物。綜合考慮，最終選擇10℃為最佳反應(yīng)溫度。
2.3反應(yīng)原料配比的考察結(jié)果 固定反應(yīng)溫度為10℃，姜黃素與煙酸的配料比為1∶0.8時(shí)，產(chǎn)率35.4%，含量99.3%;1∶1時(shí)產(chǎn)率 52.6%，含量 87.1%;1∶1.2時(shí)，產(chǎn)率 65.5%，含量99.1%;1∶1.4時(shí)，產(chǎn)率73.2%，含量78.2%。反應(yīng)的配料比為1∶1.2時(shí)，經(jīng)過處理后得到的產(chǎn)品產(chǎn)率最高;隨著煙酸的比例下降，雖然含量達(dá)到了要求，甚至高于我們選擇的比例，但是由于原料的缺乏生成的產(chǎn)物較少;當(dāng)煙酸的比例上升，由于姜黃素羥基和羧基成酯的概率加大，使得雙側(cè)成酯的產(chǎn)物增多，含量下降。
2.4催化劑選擇結(jié)果 在溫度為10℃，配料比為1∶1.2，反應(yīng)1.5 h的情況下，考察催化劑對(duì)反應(yīng)的影響。單獨(dú)使用DCC時(shí)酯化反應(yīng)沒有發(fā)生;單獨(dú)使用DMAP時(shí)用HPLC監(jiān)測(cè)，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率不足10%;DCC/Py催化反應(yīng)，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率不足50%，在延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間為12 h后，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率才達(dá)到80%;用DCC/DMAP催化反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)液檢測(cè)轉(zhuǎn)化率達(dá)到90%以上，通過處理，粗產(chǎn)品產(chǎn)率為92.5%，含量達(dá)81.6%。DCC/DMAP法與傳統(tǒng)酰氯酯化法和酸酐酯化法相比，克服了原料不穩(wěn)定、合成率低、生成物不好處理等多種缺點(diǎn)，并具有反應(yīng)溫和、時(shí)間短、提高反應(yīng)收率等優(yōu)點(diǎn)。最終實(shí)驗(yàn)選擇了DCC/DMAP催化反應(yīng)。
3討論
在老年疾病的治療中，藥物安全低毒副作用并能有較高的體內(nèi)分布濃度至關(guān)重要，姜黃素與煙酸雖然具有治療心血管疾病的藥理活性，但是由于姜黃素存在溶解性差、自身利用度低、在堿性環(huán)境下自身結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定等缺點(diǎn)，必須要通過結(jié)構(gòu)改造才能發(fā)揮藥理作用。通過高效催化劑DCC/DMAP生成單酯衍生物，保持一端含有游離的酚羥基，保持了姜黃素原藥的抗氧化活性和降血脂作用，并結(jié)合了煙酸的結(jié)構(gòu)，加大了藥物溶解性和在體內(nèi)分布濃度，增強(qiáng)了姜黃素的老年病治療作用。在實(shí)驗(yàn)中考察了溫度、時(shí)間、反應(yīng)物配比等因素，得到了一條合成姜黃素單酯衍生物的最佳穩(wěn)定合成工藝。煙酸姜黃素單酯展現(xiàn)了較強(qiáng)的心腦血管疾病的藥理活性，此實(shí)驗(yàn)為藥理研究打下堅(jiān)實(shí)物質(zhì)基礎(chǔ)，并為姜黃素的后續(xù)老年病學(xué)研究提供了理論基礎(chǔ)。
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3 Oyama Y，Mastuda T，Nakata M，et al.Protective actions of 5'-n-alkylated curcumins on living cells suffering from oxidative stress〔J〕.Eur J Pharmacol，1998;360(1):65-71.
4 Stoskar RR，Shan SJ，Shenoy SG.Evolution of anti-inflammatory property of curcumin in patients with post operative inflammation〔J〕.Int J Clin Pharmacol Their Toxicol，1986;24(12):651-4.
5 沃興德.姜黃素對(duì)高脂血癥作用的實(shí)驗(yàn)研究〔J〕.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，1994;3(S1):241-5.
6 李艷云，尹振晏，宮彩紅，等.煙酸的研究進(jìn)展〔J〕.北京石油化工學(xué)院學(xué)報(bào)，2006;14(1):59-64.
7 何黎琴.姜黃素?zé)熕狨サ暮铣伞睯〕.化學(xué)世界，2011;52(3):175-7.
8 蘇 菁，徐宗佩.姜黃素藥理作用研究進(jìn)展〔J〕.江西中醫(yī)藥，2010;41(8):78-80.
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