高齡Luminal A型乳腺癌的臨床內(nèi)分泌治療

陳偉財(cái)何勁松吳恢升王敏宋淑芬王先明

(深圳市第二人民醫(yī)院乳房疾病診療中心，廣東深圳518000)

摘要〔〕目的探討高齡Luminal A型乳腺癌內(nèi)分泌治療的臨床應(yīng)用。方法該院收治的高齡Luminal A型乳腺癌患者11例，均采用內(nèi)分泌治療8～42個(gè)月，方案為依西美坦，25 mg/d，評(píng)估近期療效。結(jié)果11例患者中臨床完全緩解(cCR)2例，部分緩解(PR)6例，穩(wěn)定(PR)3例，無(wú)疾病進(jìn)展(PD)病例，內(nèi)分泌治療總有效率(OR)為72.7%(8/11)；所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)或因無(wú)法耐受而停止用藥。結(jié)論內(nèi)分泌治療對(duì)于高齡Luminal A型乳腺癌患者安全、有效，尤對(duì)年邁、體弱、伴其他重要疾病而不能耐受化療和手術(shù)的患者是很好的治療選擇。

關(guān)鍵詞〔〕乳腺癌；Luminal A型；內(nèi)分泌治療；高齡

中圖分類號(hào)〔〕R605〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

基金項(xiàng)目：深圳市科技計(jì)劃項(xiàng)目(No.201202026);深圳市第二人民醫(yī)院育苗計(jì)劃基金(201218)

通訊作者：王先明(1960-)，男，主任醫(yī)師，碩士，碩士生導(dǎo)師，主要從事乳腺癌的臨床研究。

第一作者：陳偉財(cái)(1976-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事乳腺癌的臨床研究。

乳腺癌防治已成為眾多學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)。高齡患者多伴有其他重要內(nèi)科疾病，常見(jiàn)的是心腦血管疾病、糖尿病及肺部疾病等不能耐受化療和手術(shù)〔1〕。對(duì)于75歲以上的高齡乳癌患者治療最重要的是提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命，需要選擇全身反應(yīng)輕、機(jī)體損傷小的方案，而內(nèi)分泌治療一方面安全、有效，一方面治療方便、不需住院、減少醫(yī)療費(fèi)用，如今日益受到重視。我院收治的11例高齡Luminal A型乳腺癌患者，選擇服用第三代芳香化酶抑制劑依西美坦進(jìn)行內(nèi)分泌治療，臨床效果良好，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料我院乳腺疾病診療中心2008年9月至2012年1月收治的11例初診為乳腺癌的患者，年齡78～85歲(平均81歲)，均經(jīng)粗空芯針穿刺活檢(CNB)病理證實(shí)為乳腺癌，其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌8例，浸潤(rùn)性小葉癌3例。免疫組化檢測(cè)示雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)為陽(yáng)性，HER-2非過(guò)度表達(dá)，Ki-67≤14%，均屬于Luminal A型乳腺癌。按乳腺癌TNM國(guó)際分期法：ⅢA期7例，ⅢB期4例。全組患者就診時(shí)均伴有一種到多種內(nèi)科疾病，包括高血壓(7例)、糖尿病(7例)、冠心病(4例)、慢性支氣管炎(3例)。

1.2免疫組化檢測(cè)及結(jié)果判斷活檢標(biāo)本經(jīng)10%中性甲醛固定，石蠟包埋，4 μm厚切片，每個(gè)蠟塊切3片。采用S-P免疫組化法，所有試劑及S-P試劑盒均購(gòu)自福州邁新生物公司。常規(guī)免疫組化染色，DAB顯色，PBS代替一抗作為陰性對(duì)照，以已知ER，PR，HER-2，Ki-67陽(yáng)性的乳腺癌組織切片作為陽(yáng)性對(duì)照。ER和PR蛋白的表達(dá)以細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性染色，采用半定量法，分為“-”、“+”、“”及“”共4個(gè)級(jí)別，其中“+、、”均為陽(yáng)性表達(dá)，記為ER(+)或PR(+)，否則記為ER(-)或PR(-)〔2，3〕；對(duì)HER-2染色則根據(jù)細(xì)胞膜的染色狀況：完全沒(méi)有著色或少于10%腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞膜著色為(-)；大于10%的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)微弱、不完整的細(xì)胞膜著色為(+)；大于10%的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)弱至中度完整的細(xì)胞膜著色為()；大于10%的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)的、完整的細(xì)胞膜著色為()〔4〕，將HER-2(-、+)稱為非過(guò)度表達(dá)，HER-2()稱為過(guò)度表達(dá)；對(duì)于HER-2()，予Fish方法再次檢測(cè)，如Fish(+)稱為HER-2過(guò)度表達(dá)，否則為非過(guò)度表達(dá)。Ki-67定位于腫瘤細(xì)胞核，呈棕黃色，根據(jù)陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞數(shù)的比例判斷其表達(dá)指數(shù)〔5〕。結(jié)合2011年St.Gallen乳腺癌分子分型共識(shí)：不著色及著色比例≤14%為陰性，著色比例>14%為陽(yáng)性。

1.3治療方法診斷明確后，由于患者高齡，同時(shí)伴有內(nèi)科疾病，患者及家屬均強(qiáng)烈拒絕化療及手術(shù)。通過(guò)本中心治療小組跟患者及家屬充分解釋病情，簽署知情同意書(shū)后接受內(nèi)分泌治療。治療方案選擇第三代芳香化酶抑制劑，口服依西美坦，25 mg/d。治療期間注意骨質(zhì)疏松的發(fā)生，適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑、維生素-D，必要時(shí)配合雙磷酸鹽治療。全組患者確診前及內(nèi)分泌治療期間未接受其他抗乳腺癌治療。

1.4臨床療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)目前，療效評(píng)估方法有臨床體檢、乳腺超聲、鉬靶攝片、核磁共振4種方法測(cè)量腫瘤大小。由于乳腺超聲在臨床的廣泛應(yīng)用，檢查結(jié)果可靠，全組11例患者內(nèi)分泌治療前后均采用超聲方法測(cè)量腫瘤大小，評(píng)估療效。療效按世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)分為 臨床完全緩解(cCR)：臨床檢查腫瘤完全消失；臨床部分緩解(PR)：腫瘤體積縮小≥50%；病情穩(wěn)定(SD)：腫瘤體積縮小<50%，或增加<25%；疾病進(jìn)展(PD)：腫瘤體積增加≥25%或出現(xiàn)新病灶；總有效率(OR)=CR+PR〔6〕。

2結(jié)果

2.1治療效果全組患者均按醫(yī)囑不間斷進(jìn)行內(nèi)分泌治療，治療時(shí)間為8～42個(gè)月。11例患者中cCR 2例， PR 6例，SD 3例，無(wú)PD病例，內(nèi)分泌治療總有效率為72.7%(8/11)。

2.2治療副作用全組11例患者內(nèi)分泌期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)，沒(méi)有因無(wú)法耐受而停止用藥者。有2例表現(xiàn)為面部潮紅、惡心、骨關(guān)節(jié)痛，均為Ⅰ級(jí)，其中1例內(nèi)分泌治療3個(gè)月后骨關(guān)節(jié)痛加重，予適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑、維生素-D及配合雙磷酸鹽治療，癥狀緩解。

2.3隨訪全組患者治療期間每1～2個(gè)月返院復(fù)診，隨訪至今均無(wú)腫瘤PD病例，隨訪期間2例因合并其他內(nèi)科疾病死亡。

3討論

ER和PR陽(yáng)性乳腺癌屬于激素依賴性腫瘤，其生長(zhǎng)、發(fā)育和細(xì)胞的增殖均受雌激素、孕激素的影響。通過(guò)內(nèi)分泌治療，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的作用。在乳腺癌細(xì)胞中ER和PR表達(dá)陽(yáng)性被認(rèn)為腫瘤細(xì)胞分化程度高、增殖率低、病程發(fā)展較慢〔7，8〕。特別對(duì)于高齡Luminal A型乳腺癌患者，乳腺腫瘤的侵襲性較低、腫瘤生長(zhǎng)慢、分化較好。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是惰性乳腺癌，該類型對(duì)內(nèi)分泌治療敏感，而對(duì)化療不敏感，一般輔助治療只選擇內(nèi)分泌治療，不需化療，從而避免過(guò)度治療。2011年St.Gallen專家共識(shí)中，Luminal A型的患者不宜積極化療，在內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上加用化療獲益較少。另一方面，老年期乳腺癌患者就診意識(shí)不強(qiáng)，在就診時(shí)往往已是局部晚期乳腺癌，同時(shí)多伴有其他重要內(nèi)科疾病，不能耐受化療和手術(shù)，對(duì)于這些高齡乳腺癌患者的治療原則是延長(zhǎng)生存時(shí)間，改善生存質(zhì)量。所以對(duì)于老年晚期乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療是可行的。

乳腺癌是一種全身性疾病，包括手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療及靶向治療等的綜合治療已達(dá)成共識(shí)〔9〕。筆者認(rèn)為對(duì)于不行手術(shù)及化療，只采取內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①75歲以上高齡患者，病情發(fā)展緩慢，同時(shí)伴有其他重要內(nèi)科疾病，不能耐受手術(shù)及化療，預(yù)計(jì)剩余壽命不長(zhǎng)；②病理明確診斷為乳腺癌，免疫組化提示ER和PR陽(yáng)性表達(dá)，HER-2非過(guò)度表達(dá)，Ki-67≤14%，屬于Luminal A型乳腺癌；③能接受及堅(jiān)持內(nèi)分泌治療、療效良好、治療副作用輕或者可以對(duì)癥處理；④患者及家屬拒絕手術(shù)等其他治療，簽署知情同意書(shū)。

目前，醫(yī)學(xué)研究進(jìn)入循證醫(yī)學(xué)時(shí)代，臨床實(shí)踐多由來(lái)自于大型臨床研究中獲得的數(shù)據(jù)結(jié)論指導(dǎo)。但是多數(shù)的乳腺癌臨床研究中很少將超過(guò)65歲的高齡患者納入其中，超過(guò)75歲的幾乎沒(méi)有，因此目前的指南可能并不能完全適用于高齡乳腺癌患者的診治〔10〕。乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療時(shí)間一般是5年，那么對(duì)于不可手術(shù)及化療的高齡Luminal A型乳腺癌患者，其內(nèi)分泌治療療程未有共識(shí)，國(guó)內(nèi)外也鮮有報(bào)道。研究指出內(nèi)分泌治療可使腫瘤中心瘢痕化，并且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)可以進(jìn)一步減少腫瘤的體積，但也可能出現(xiàn)耐藥〔11〕。同時(shí)也有令人振奮的發(fā)現(xiàn)，甾體類和非甾體類藥物之間可能無(wú)交叉耐藥〔12〕。因此，如果治療期間出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，可以改用其他內(nèi)分泌治療方案。本文認(rèn)為，如果內(nèi)分泌治療有效，腫瘤縮小或穩(wěn)定，治療副作用輕，則患者剩余壽命期間可以持續(xù)進(jìn)行內(nèi)分泌治療。

75歲以上的乳腺癌均是絕經(jīng)后患者，體內(nèi)的雌激素是由雄激素在芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的，以阿那曲唑、來(lái)曲唑、依西美坦為代表的第三代芳香化酶抑制劑，具有對(duì)酶活性特異性、高效性的抑制作用，其可以通過(guò)抑制體內(nèi)芳香化酶的活性而使絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平降低，甚至降到目前測(cè)不出的水平，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。目前有多個(gè)大型臨床試驗(yàn)均顯示了第三代芳香化酶抑制劑，無(wú)論從復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移乳腺癌，還是輔助內(nèi)分泌治療的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果均顯示其療效優(yōu)于tamoxifen〔13，14〕。芳香化酶抑制劑可分為兩類：甾體類芳香化酶不可逆失活劑(依西美坦)和非甾體類的芳香化酶可逆性抑制劑(來(lái)曲唑、阿那曲唑)。目前還沒(méi)有明顯的證據(jù)表明三類AI哪一個(gè)更好，文獻(xiàn)報(bào)道，依西美坦不顯著增加骨質(zhì)流失，不會(huì)導(dǎo)致骨密度正常發(fā)展為骨質(zhì)疏松，且依西美坦是唯一可升高骨生成標(biāo)志物的芳香化酶抑制劑，同時(shí)增加絕經(jīng)后早期乳腺癌婦女的骨吸收和骨生成標(biāo)志物。依西美坦母體和主要代謝物17-羥化依西美坦可以產(chǎn)生弱的似雄激素作用，促進(jìn)骨生成標(biāo)志物的水平升高〔15〕。本文全組11例患者均為高齡患者，考慮到骨安全性問(wèn)題，治療方案選擇依西美坦，部分患者予適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑、維生素-D及配合雙磷酸鹽治療，療效良好，副作用輕，沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的骨事件。

總之，隨著人口逐漸老齡化，高齡乳腺癌患者明顯增多，又因就診時(shí)臨床分期晚且伴隨疾病多，治療棘手，目前相關(guān)臨床研究也比較少。本文通過(guò)對(duì)11例高齡Luminal A型乳腺癌患者內(nèi)分泌治療療效的觀察，證實(shí)內(nèi)分泌治療安全、有效，不失為一種很好的治療選擇。應(yīng)提及的是，內(nèi)分泌治療對(duì)腫瘤控制率可能有限，用藥時(shí)間長(zhǎng)會(huì)出現(xiàn)耐藥情況，但大部分高齡患者最終死因常為非乳腺癌的其他疾病〔16〕。本文研究的病例數(shù)較少，觀察時(shí)間短，對(duì)于高齡乳腺癌患者的治療還有待進(jìn)一步深入研究。

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〔2013-09-17修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢(mèng)園)