邱梅紅(綜述)，袁　捷(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院 南京市第一醫(yī)院消化內(nèi)科，南京 210006)

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肝臟對(duì)藥物損害的易患性

邱梅紅△(綜述)，袁捷※(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院 南京市第一醫(yī)院消化內(nèi)科，南京 210006)

摘要：隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷進(jìn)展，在疾病治療過(guò)程中，藥物的使用不斷增加，藥物引起肝臟損傷的發(fā)病率也逐年升高，該問(wèn)題已引起人們的關(guān)注。目前國(guó)內(nèi)外已有大量文獻(xiàn)對(duì)藥物引起肝臟損傷的相關(guān)因素進(jìn)行研究分析，已發(fā)現(xiàn)較多基因與藥物性肝損傷有關(guān)，同時(shí)個(gè)體的年齡和基礎(chǔ)狀況等因素也與之密切相關(guān),而性別因素在國(guó)內(nèi)外研究中差異均較大，有待進(jìn)一步被研究證實(shí)。

關(guān)鍵字：肝臟損害；藥物；易患因素

肝臟是藥物在人體內(nèi)代謝的最主要的場(chǎng)所。大多數(shù)藥物是通過(guò)肝臟進(jìn)行代謝，同時(shí)眾多藥物對(duì)肝臟具有直接或間接的毒性作用，從而引起肝臟損害。中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組組織對(duì)全國(guó)多地方多家醫(yī)院2000～2005年住院患者進(jìn)行急性藥物性肝損傷調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，我國(guó)藥物性肝損傷發(fā)生率在逐年升高[1]，其中94.8%的急性肝損傷由藥物導(dǎo)致。影響藥物性肝損傷的因素較多，更好地了解其易感因素，能降低其發(fā)生率。現(xiàn)將肝臟對(duì)藥物損害的易患性從以下幾個(gè)多方面加以綜述。

1遺傳因素

研究表明，同一種藥物在不同的人群中引起的肝臟損害發(fā)生率不同,其中遺傳因素起著關(guān)鍵作用[2-4]。遺傳基因的差異使個(gè)體間藥物代謝酶的表達(dá)活性有明顯的差異，從而影響藥物在肝臟的代謝，最終影響藥物對(duì)肝臟的損傷程度。

1.1細(xì)胞色素P450酶系(cytochrome P450,CYP)CYP是藥物在肝臟代謝第一相反應(yīng)中最重要的代謝酶,它是一組結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的超家族同工酶。其中參與藥物代謝的細(xì)胞色素P450，主要為CYP1、CYP2、CYP3家族，在這3個(gè)家族中CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4亞族是肝臟代謝的重要參與者。編碼CYP450家族的基因具有遺傳多態(tài)性，而這些基因的突變體在不同種族中的分布及功能上存在差異。某些突變體能導(dǎo)致其酶活性降低或喪失，而引起代謝功能的差異。根據(jù)代謝藥物能力的不同，個(gè)體可分為超快代謝者、快代謝者、中等代謝者、慢代謝者。慢代謝者服藥后血藥濃度處于較高水平，增加了藥物的不良反應(yīng)，易引起肝臟損傷。

CYP1A2與藥物代謝密切相關(guān)，在不同的個(gè)體中相差較大，存在明顯的種群差異。主要參與咖啡因、氨茶堿、非那西丁、他克林類(lèi)固醇激素及其他許多藥物的代謝。Murayama等[5]研究發(fā)現(xiàn)，CYP1A2的突變會(huì)降低酶的活性，影響藥物的代謝。

CYP2C9和CYP2C19基因序列相似度極高，可達(dá)91%，兩者代謝底物的催化活性相似。CYP2C9主要參與催化甲苯磺丁脲、S-華法林、苯妥英鈉等藥物。CYP2C9在不同的人群中突變體的分布頻率有較大差異，白種人中主要存在CYP2C9*2和CYP2C9*3，非洲和亞洲人中很少見(jiàn)此突變,日本人中僅見(jiàn)CYP2C9*4，CYP2C9*5和CYP2C9*6可在少數(shù)非裔美國(guó)人中可檢測(cè)到[6]。當(dāng)主要由CYP2C9參與藥物代謝時(shí)，CYP2C9的突變體不同會(huì)影響藥物的代謝的快慢，快代謝者和慢代謝者的代謝速度差異較大，血藥濃度及持續(xù)水平相差較大，使用不當(dāng)可能引起肝臟損傷，如苯妥英鈉在血液中的治療濃度與毒性作用濃度很接近，而攜帶CYP2C9突變基因的個(gè)體口服苯妥英鈉后12 h后的平均血藥濃度可提高約30%，從而可能有毒性作用的危險(xiǎn)[7]。CYP2C19參與催化華法林、美芬妥英、地西泮、奧美拉唑等。研究發(fā)現(xiàn)，慢代謝者主要為CYP2C19突變基因翻譯生成的蛋白酶功能缺失或降低[2]。如CYP2C19基因型同樣存在種族差異，東方人中慢代謝者分布頻率高于白種人及黑人[2]。

CYP2D6主要參與去甲替林、苯乙雙胍、可待因等藥物的代謝。它的等位基因很多，不同的突變體酶活性差別很大。由此酶參與的藥物代謝在不同地區(qū)、不同種族、不同代謝類(lèi)型的人群中差別很大。故不同個(gè)體給予相同標(biāo)準(zhǔn)劑量的藥物，產(chǎn)生的療效與不良反應(yīng)差異很大。慢代謝者在亞洲人中較少見(jiàn)，但亞洲人群中常見(jiàn)的突變體CYP2D6*10能導(dǎo)致酶活性降低，對(duì)藥物代謝產(chǎn)生明顯影響[8]。白種人中7%～10%為慢代謝者，5%為超代謝者，由CYP2D6參與的藥物代謝速度個(gè)體也有明顯差異[3]。CYP2D6的基因多態(tài)性是藥物對(duì)不同個(gè)體引起的肝臟損害的重要因素。

CYP2E1主要參與前致癌物、前毒物的激活和代謝，也參與少部分藥物的代謝，如參與氯唑沙宗、對(duì)乙酰氨基酚、異煙肼等。它是一種具有增毒傾向的代謝酶，其表達(dá)及活性直接影響藥物的代謝及毒性作用，許多藥物在肝內(nèi)由CYP2E1代謝產(chǎn)生毒性物質(zhì)，毒性代謝產(chǎn)物能造成細(xì)胞質(zhì)膜與細(xì)胞器的脂質(zhì)過(guò)氧化，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。野生型CYP2E1可產(chǎn)生更多的肝毒性較高的代謝產(chǎn)物，增加藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)[4,9-10]。陳怡等[9]研究表明，在中國(guó)人群中，攜帶野生型基因型的患者發(fā)生肝毒性的危險(xiǎn)性較高。王濤等[10]報(bào)道，CYP2E1基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥物肝損傷顯著關(guān)聯(lián)。Santos等[4]研究巴西人群中CYP2E1基因也同樣發(fā)現(xiàn)攜帶野生型基因的患者更易發(fā)生肝毒性。而Tang等[11]研究未發(fā)現(xiàn)CYP2E1基因多態(tài)性與藥物引起的肝毒性有明顯相關(guān)。

CYP3A4是肝臟中含量最豐富的CYP酶，約占肝臟中CYP酶總量的25%。它參與紅霉素、辛伐他汀、環(huán)孢菌素等藥物的代謝。CYP3A4有較多等位基因。突變使CYP3A4酶活性的降低，減緩藥物的代謝。研究顯示，CYP3A4的活性具有性別差異[12]。如2003年Wolbold等[12]研究顯示，肝CYP3A4 mRNA及蛋白表達(dá)量，女性均比男性高2倍左右。

1.2N-乙?；D(zhuǎn)移酶2 (N-acetyltransferase 2,NAT2)NAT2是參與第二相反應(yīng)的重要代謝酶，它在芳香胺、雜環(huán)胺類(lèi)化合物的活化滅活和肼類(lèi)等多種藥物的代謝中起重要作用。NAT2基因的突變會(huì)影響NAT2的活性，從而影響代謝速度。不同種族不同地區(qū)NAT2基因型有顯著的差異，其酶參與的代謝速度有著明顯差異。文獻(xiàn)報(bào)道，我國(guó)人群NAT2慢乙?；虮硇皖l率為18.6%，白種人為57.5%，我國(guó)NAT2慢乙酰化基因表型頻率顯著低于白種人[13]。NAT2的基因多態(tài)性影響藥物在肝臟的代謝從而影響藥物的血液濃度而改變其療效和不良反應(yīng)。如在抗結(jié)核治療過(guò)程中服用異煙肼，異煙肼經(jīng)NAT2作用代謝成乙?；悷熾潞洼^強(qiáng)毒性的乙酰肼和異煙酸，引起肝臟細(xì)胞損傷，慢型乙?；x者NAT2的活性較快型乙?；x者低，易導(dǎo)致代謝產(chǎn)物蓄積中毒，引起肝臟損害。研究顯示，我國(guó)和日本人群中的NAT2基因慢型乙酰化代謝者藥物引起肝損傷發(fā)生的危險(xiǎn)性分別是快型乙?；x者的2.7倍[14]和28倍[15]。

1.3谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferase，GST)GST也是第二相反應(yīng)的重要代謝酶。它能催化谷胱甘肽與藥物的毒性代謝產(chǎn)物結(jié)合，清除代謝產(chǎn)生的自由基等，減輕藥物對(duì)肝細(xì)胞的毒性作用。GST有多種同工酶，其中GSTM1和GSTT1基因與藥物引起肝損傷密切相關(guān)。當(dāng)GSTM1和GSTT1基因發(fā)生基純合子缺失突變時(shí)，該基因的蛋白不能表達(dá)，使GST的活性喪失，導(dǎo)致毒性代謝產(chǎn)物不能與之結(jié)合，從而增加肝細(xì)胞毒性作用，引起肝細(xì)胞變性壞死[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，GSTM1和GSTT1基因位點(diǎn)多態(tài)性與多種藥物引起的肝損傷密切相關(guān)[17-19]。Leiro等[17]對(duì)1998～2006年西班牙1200例肺結(jié)核患者回顧性研究，發(fā)現(xiàn)GSTT1純合子缺失基因型是抗結(jié)核藥物引起肝損害危險(xiǎn)因素，而GSTM1與肝損害的無(wú)明顯關(guān)系。朱東林等[18]研究未發(fā)現(xiàn)GSTM 1和GSTT1基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥物引起的肝損害的關(guān)聯(lián)。郭梅等[19]、向陽(yáng)等[20]研究卻發(fā)現(xiàn)GSTM1缺失基因型是抗結(jié)核藥物引起的肝損傷的易感因素，而GSTT1基因突變則與之無(wú)關(guān)。GST基因的多態(tài)性對(duì)藥物引起肝損傷的易患性可能與不同人群、地區(qū)、種族有關(guān)，需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2年齡

年齡在一些藥物引起的肝損傷中起重要作用。隨著年齡的增加，一些藥物引起肝臟損害的風(fēng)險(xiǎn)也升高。英國(guó)的一項(xiàng)大型結(jié)核病研究表明，隨著年齡的增加，異煙肼引起肝臟毒性的發(fā)病率也增加，相同劑量的異煙肼，肝臟毒性發(fā)生率25～34歲為0.44%，50歲以上患者為2.083%[21]。我國(guó)許多研究也同樣表明，老年人藥物引起的肝臟損害發(fā)病率顯著高于青中年人[21-22]。隨著年齡增長(zhǎng)，血漿蛋白水平降低，特別是白蛋白水平較低，而長(zhǎng)期或大量服用與蛋白結(jié)合率高的藥物，易發(fā)生中毒反應(yīng)。肝臟功能的降低和血流量的減少，藥物代謝酶活性也降低，使藥物的代謝降低，藥物易蓄積，對(duì)肝臟產(chǎn)生毒性作用。另外，老年人的基礎(chǔ)狀況較差，可能同時(shí)存在幾種疾病，多種藥物同時(shí)使用，相互作用，競(jìng)爭(zhēng)或抑制藥物代謝酶，影響代謝，增加藥物的肝毒性。年齡在藥物引起的肝損傷起著不可忽視的作用。

3性別

研究表明，性別在藥物引起肝損害中起重要作用[23-25]。Larrey[23]研究發(fā)現(xiàn)，女性的發(fā)病率較男性高，即女性為易患因素。Sgro等[24]的研究顯示，在49歲前男性和女性藥物性肝損傷的發(fā)病率相同，但49歲之后女性發(fā)病率為男性的2倍。也有學(xué)者持反對(duì)意見(jiàn)，Lucena等[25]研究西班牙603例患者，發(fā)現(xiàn)藥物性肝損傷發(fā)病率男性占51%，女性占49%，男女發(fā)病率相近，與男性患者相比，女性以肝細(xì)胞型肝損傷多見(jiàn)，女性預(yù)后較差，重癥肝炎、爆發(fā)性肝衰竭的比例較男性組高。同樣Shapiro和Lewis[26]研究也支持這一發(fā)現(xiàn)。我國(guó)的研究有顯示男性發(fā)病率較高，也有顯示女性較高，而我國(guó)多數(shù)研究偏向男女比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1,27]。2007年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組牽頭的全國(guó)13個(gè)地區(qū)16家醫(yī)院參加的多中心回顧性調(diào)查研究顯示男女之比為1.01∶1， 結(jié)果相近[1]。男女的疾病譜有差異，如酒精性肝硬化男性多于女性，而自身免疫性疾病女性多于男性?？赡苡捎诩膊∽V的偏差、用藥種類(lèi)的不同，統(tǒng)計(jì)用藥引起的肝損傷性別因素可能存在誤差。性別對(duì)藥物引起肝損傷的影響有待進(jìn)一步研究。

4基礎(chǔ)疾病

研究表明，某些疾病會(huì)增大藥物引起的肝損傷的發(fā)病率。其原因與疾病本身引起肝細(xì)胞及肝功能的改變有關(guān)[28-30]。慢性乙型肝炎患者藥物代謝酶(如P450酶、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等)的活性降低，谷胱甘肽、白蛋白水平也較正常人低，肝血流減慢，藥物代謝水平及排泄水平均降低，藥物更易蓄積。慢性乙型肝炎患者部分肝細(xì)胞變性、壞死產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，藥物或代謝過(guò)程中產(chǎn)生的自由基能與炎性細(xì)胞因子一起，進(jìn)一步對(duì)肝細(xì)胞造成損害，加重肝細(xì)胞壞死。同時(shí)，慢性乙型肝炎患者服用的藥物與某些藥物產(chǎn)生相互作用，影響代謝。慢性肝臟疾病(如乙型肝炎病毒及丙型肝病毒感染)會(huì)增加某些藥物(如異煙肼、利福平等)引起的肝損害的發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎病毒感染者服用抗結(jié)核藥導(dǎo)致的肝損傷發(fā)生率高于非感染者[28]。乙型肝炎病毒攜帶者在服用藥物過(guò)程中更需注意檢查肝功能。

感染人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)也同樣被認(rèn)為是藥物引起肝損傷的易患因素。Tostmann等[29]研究發(fā)現(xiàn)，HIV的感染增加了抗結(jié)核藥物引起肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。李建[30]研究顯示，在結(jié)核治療過(guò)程中藥物引起的肝損傷發(fā)生率，HIV陽(yáng)性患者為15.9%(22/138)，陰性者為2.9%(4/138)，HIV陽(yáng)性者肝損傷發(fā)生率顯著增高。汪亞玲等[31]研究同樣支持上述結(jié)論。可能原因除抗結(jié)核藥物本身對(duì)肝臟的毒性外，艾滋病患者CD4計(jì)數(shù)的下降可能會(huì)有多種機(jī)會(huì)性感染，治療機(jī)會(huì)性感染及對(duì)癥治療的藥物同樣存在肝毒性的影響，如抗真菌藥物、抗生素、抗寄生蟲(chóng)藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥物等，而且藥物之間的相互作用可能會(huì)增加肝細(xì)胞毒性。

5飲酒

研究發(fā)現(xiàn)，飲酒能增加某些藥物引起的肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)[27,32]。乙醇是體內(nèi)多種代謝酶的誘導(dǎo)劑，長(zhǎng)期飲酒者體內(nèi)的乙醇含量較高，能使多種代謝酶活性增高，使機(jī)體代謝產(chǎn)生毒性產(chǎn)物的能力增強(qiáng)，從而使藥物誘導(dǎo)肝損傷的危險(xiǎn)增大。同時(shí)長(zhǎng)期飲酒本身會(huì)引起肝細(xì)胞損傷，服用某些藥物時(shí)，更易導(dǎo)致肝損傷。飲酒還能消耗體內(nèi)的谷胱甘肽，使藥物代謝產(chǎn)生的毒性物質(zhì)及氧自由基不能及時(shí)清除，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷。飲酒能增加對(duì)乙酰氨基酚肝毒性。劉焰和崔慶[27]研究表明，飲酒能增加抗結(jié)核藥物引起肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。于俊和許金華[32]同樣認(rèn)為，長(zhǎng)期飲酒是導(dǎo)致藥物性肝損傷的高危因素。

6營(yíng)養(yǎng)狀況

營(yíng)養(yǎng)不良也增加了藥物引起的肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。中毒性肝損害與藥物的濃度和肝臟清除力有關(guān)。血漿白蛋白量降低，使藥物與血漿蛋白的結(jié)合降低，藥物從血漿中清除速度減慢，游離藥物濃度增加，增加藥效的同時(shí)也增加藥物對(duì)肝臟的毒性作用。Sharms等[33]研究表明，營(yíng)養(yǎng)不良患者抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝功能損害的發(fā)病率顯著增高，用藥前低蛋白血癥出現(xiàn)藥物性肝功能損害是非低蛋白血癥的2.3倍。譚守勇等[34]研究也同樣支持這一點(diǎn)。營(yíng)養(yǎng)不良患者增加了藥物引起肝損傷的危險(xiǎn)性，用藥時(shí)應(yīng)注意患者的肝功能。

7結(jié)語(yǔ)

在疾病的治療過(guò)程中，藥物引起肝損傷受多方面因素的影響，基因在其中起重要作用，高齡、基礎(chǔ)疾病較多、長(zhǎng)期飲酒、營(yíng)養(yǎng)狀況較差是藥物性肝損傷的高危因素。現(xiàn)在有些因素的影響還未完全明確，需進(jìn)一步研究證實(shí)。隨著越來(lái)越多的影響因素被發(fā)現(xiàn)證實(shí)，這些影響因素對(duì)指導(dǎo)臨床用藥具有重大意義。了解藥物性肝損傷的高危因素能使醫(yī)師盡量避免對(duì)高危人群的使用對(duì)肝臟損害較大的藥物，也能提高醫(yī)師對(duì)患者發(fā)生藥物性肝損傷的警惕性，從而降低藥物性肝損傷的發(fā)生率，使臨床用藥更加安全。

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Study on the Susceptibility of Liver to Drug InjuryQIUMei-hong,YUANJie.(DepartmentofGastroenterology,NanjingFirstHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210006,China)

Abstract:With the continuous progress of medical research,application of drug therapy has been increasing,the morbidity of drug-induced liver injury also increases year by year.The problem has aroused people′s concern.A lot of domestic and international researches on the relevant factors of drug-induced liver injury have been published.Many genes have been found related to drug-induced liver injury.At the same time,the factors such as age and basic situation of the individual are closely related to it.While the factor of sex is different between the domestic and international researches,that it needs to be further confirmed.

Key words:Liver injury; Drug; Susceptible factors

收稿日期：2014-05-13修回日期：2014-11-21編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.035

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：中國(guó)分類(lèi)號(hào)：R575A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)11-2016-04