張彥紅，王　慧(綜述)，李鳳娥(審校)

(天津華興醫(yī)院內(nèi)科，天津 300270)

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偽膜性腸炎的診斷及治療進(jìn)展

張彥紅※，王慧(綜述)，李鳳娥(審校)

(天津華興醫(yī)院內(nèi)科，天津 300270)

摘要：在臨床工作中，隨著廣譜抗生素的大量使用，偽膜性腸炎(PMC)的發(fā)病率逐年提高。難辨梭狀芽孢桿菌是其主要致病菌，通過糞-口途徑傳播，其主要臨床表現(xiàn)為輕重不一的腹瀉。PMC可通過臨床癥狀、實驗室檢查、內(nèi)鏡檢查等手段進(jìn)行早期診斷，并進(jìn)行早期積極治療以預(yù)防其反復(fù)發(fā)作。目前其微生態(tài)治療，尤其是難辨梭狀芽孢桿菌疫苗的研制將會成為PMC治療新的研究方向。

關(guān)鍵詞：偽膜性腸炎；難辨梭狀芽孢桿菌；抗生素；診斷；治療

偽膜性腸炎(peudomenbraneouscolitis，PMC)是一種主要發(fā)生在結(jié)腸，亦可累及小腸的急性黏膜壞死、纖維素滲出性炎癥，因病灶腸黏膜表面覆蓋有黃白或黃綠色偽膜而得名。多在應(yīng)用抗菌藥物后導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，使難辨梭狀芽孢桿菌(clostridium difficile，CD)大量繁殖，產(chǎn)生毒素致病[1]。是目前已知的抗生素相關(guān)性腹瀉的最主要原因，占抗生素相關(guān)性腹瀉的25%～33%[2]。主要通過糞-口途徑傳播，輕者可出現(xiàn)輕度腹瀉，重者可呈暴發(fā)型，甚至導(dǎo)致患者死亡。近年來，隨著抗生素的普遍應(yīng)用，PMC的發(fā)病率也逐年提高?，F(xiàn)對PMC的診斷及治療進(jìn)展做如下綜述。

1PMC發(fā)生的臨床相關(guān)危險因素

住院時間較長、廣譜抗生素的使用、質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用及患者高齡均是PMC的高危因素[3]。同時國外有研究報道，PMC還與組胺受體對抗物、激素、細(xì)胞毒藥物、全身及腸道局部免疫功能、治療措施等其他多種因素有關(guān)[4]。

CD被認(rèn)為是一種條件致病菌，可存在于正常人體內(nèi)，健康成年人的陽性攜帶率為2%～3%，而住院患者的陽性攜帶率更高，為10%～15%，而且CD感染概率與住院時間呈正相關(guān)[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，除萬古霉素外，幾乎所有的抗生素均可致抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎及PMC[6]，而且聯(lián)合使用抗生素發(fā)生PMC的概率比單一使用抗生素所發(fā)生的概率更高。

老年患者常伴隨心肺腦疾病、惡性腫瘤、糖尿病等慢性疾病，且普遍存在肝腎功能下降，對藥物的代謝功能降低，造成藥物在體內(nèi)蓄積現(xiàn)象加劇，因而老年患者住院期間更易受到CD感染，發(fā)生PMC[7-8]。

同時有研究發(fā)現(xiàn)，抑酸治療會造成胃內(nèi)pH值升高，胃酸的屏障作用減弱，導(dǎo)致胃內(nèi)細(xì)菌過度繁殖，而且造成患者對胃和近段小腸異位細(xì)菌感染更為敏感，從而增加胃腸炎發(fā)生的危險性[9]。

2PMC的病原學(xué)及發(fā)病機(jī)制

CD是一種專性厭氧的革蘭陽性桿菌，有鞭毛，芽孢較大，其芽孢在外環(huán)境中可存活數(shù)周至數(shù)月。目前該菌被認(rèn)為是腸道正常菌群，廣泛存在于自然界的土壤、水、各種動物糞便及人類腸道、陰道、尿道中，自然人群的無癥狀攜帶率約為5%[10]。該菌能產(chǎn)生兩種毒素，即細(xì)胞毒素和腸毒素[11]。

長期、聯(lián)合使用廣譜或多種抗生素后，對抗生素耐藥的CD因失去了腸道中部分正常菌群的拮抗和制約，從而大量繁殖，產(chǎn)生大量腸毒素及細(xì)胞毒素，造成腸黏膜壞死、滲出性炎癥伴假膜形成[3]。大量資料證實,細(xì)胞毒素和腸毒素在PMC發(fā)生的過程中具有協(xié)同作用。巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞及中性粒細(xì)胞被腸毒素激活后，釋放大量炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子作用于局部腸黏膜，造成其血管通透性增加，黏液及水、鹽分泌物增多，出血及絨毛損害，甚至發(fā)生黏膜壞死[12]。細(xì)胞毒素在此基礎(chǔ)上加重黏膜病變[11]，加重腹瀉，并可致腸壁出血、壞死，腸上皮細(xì)胞脫落，基膜受損，液體及纖維素滲出，與炎性細(xì)胞、黏液共同形成偽膜[13-14]。金黃色葡萄球菌和真菌亦可在PMC患者的大便中檢出，但僅是伴隨菌而已，并不起致病作用[15]。

3PMC的診斷

3.1PMC的臨床表現(xiàn)PMC的潛伏期目前尚不清楚，但從應(yīng)用抗生素到出現(xiàn)癥狀一般為1 d至6周[16]。其好發(fā)人群多為50歲以上存在胃腸手術(shù)或其他嚴(yán)重疾病的女性，并在近期內(nèi)使用過抗菌藥物，其中以廣譜抗菌藥物為著[17]。PMC大多起病急驟，腹瀉是其主要癥狀，但其腹瀉程度、次數(shù)、持續(xù)時間根據(jù)病情輕重而有所不同，病情輕者僅有輕度腹瀉，重者可呈暴發(fā)型，病情進(jìn)展迅速。大便多為黃綠色稀便，偶可見斑塊狀偽膜排出，血便少見[18]?；颊哌€會出現(xiàn)腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、發(fā)熱等消化系統(tǒng)炎癥表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)水電解質(zhì)紊亂、休克等。盡管腹瀉是其典型表現(xiàn)，但嚴(yán)重病例中毒性巨結(jié)腸和麻痹性腸梗阻可以少有或沒有腹瀉。其并發(fā)癥包括結(jié)腸穿孔和腹膜炎[19]。

3.2PMC的實驗室檢查血常規(guī)常提示白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計數(shù)增多；便常規(guī)可見白細(xì)胞，大便普通細(xì)菌培養(yǎng)及真菌培養(yǎng)均無致病菌，厭氧菌培養(yǎng)有時可有陽性結(jié)果，但陽性率較低，對病灶組織行厭氧菌培養(yǎng)陽性率可達(dá)87.5%[8]。糞內(nèi)細(xì)胞毒素檢測具有確診價值，是診斷PMC的金標(biāo)準(zhǔn)[20]，但由于該檢測過程復(fù)雜且結(jié)果較慢，故對臨床的指導(dǎo)意義有限，很少在臨床上應(yīng)用。連續(xù)直接涂片查大便的菌群分布是一種簡單、方便的方法，革蘭陽性球菌與革蘭陰性桿菌的比例可一定程度反映患者的疾病情況[21]。

3.3PMC的超聲影像學(xué)診斷超聲影像表現(xiàn)具有一定特征性，即腸壁層次結(jié)構(gòu)可見，黏膜及黏膜下層明顯增厚呈低回聲，界限欠清晰；黏膜層線狀回聲欠連續(xù)；黏膜面尚光滑，腸蠕動明顯減弱，可合并腸梗阻，彩色多普勒超聲顯示血流信號豐富[22]。超聲在PMC的診斷中有一定臨床價值。

3.4PMC的內(nèi)鏡診斷通過結(jié)腸鏡檢查和鏡下刷片或活檢偽膜、組織進(jìn)行革蘭細(xì)菌染色，可快速作出診斷，為臨床能盡快有效的治療提供有價值的參考，因此結(jié)腸鏡檢查應(yīng)列為診斷PMC的首選方法[23]。其主要的鏡下表現(xiàn)為：早期在病變腸段可見散在充血斑、表面覆有點狀偽膜，繼而相互融合成大小不等的微隆起、表面覆以黃白色或黃綠色偽膜樣病灶，病灶間黏膜正常或充血水腫，呈連續(xù)性分布，病變進(jìn)展時偽膜融合成片，彌漫性地覆蓋黏膜，偽膜可呈黃白色、灰黃色及黃綠色等，不易剔除，如剔除偽膜可見黏膜面淺潰瘍伴糜爛、出血，嚴(yán)重者腸黏膜呈剝脫性改變及大量滲血。其偽膜具有特征性和確診意義[23]。雖然結(jié)腸鏡是PMC早期診斷的有效手段，但重癥患者應(yīng)該注意檢驗指征和進(jìn)鏡深度[24]。

4PMC的治療

有報道，如果臨床征象符合PMC，連續(xù)直接涂片查糞便桿球菌比例是一種最簡單而方便的診斷方法，不一定要等待糞便培養(yǎng)或血培養(yǎng)，以防延誤治療[25]，所以對于高度疑似或已確診的PMC患者應(yīng)給予早期積極治療。

4.1立即停用或更換導(dǎo)致PMC的抗生素對于高度疑似或已確診的PMC患者要立即停用抗菌藥物，對于必須應(yīng)用抗生素的患者，可根據(jù)細(xì)菌學(xué)檢查更換針對性更強(qiáng)的窄譜抗菌藥物。

4.2及時糾正水電解質(zhì)紊亂對于重癥PMC患者應(yīng)加強(qiáng)對癥支持治療，及時糾正水、電解質(zhì)紊亂，補(bǔ)充血容量、血漿、白蛋白，是重癥患者渡過危險期的重要手段。近年來,國內(nèi)外學(xué)者對PMC新的治療手段進(jìn)行著不斷探索。Hassoun和Ibrahim[25]研究也表明,在使用傳統(tǒng)抗生素的基礎(chǔ)上聯(lián)合靜脈應(yīng)用免疫球蛋白可能是治療難治性及復(fù)發(fā)性PMC的有效途徑。在治療PMC的過程中，應(yīng)避免使用阿托品以及麻醉止痛劑等抑制腸蠕動的藥物。這是由于將抗生素及毒素與腸黏膜接觸的時間延長，嚴(yán)重者可引起中毒性巨結(jié)腸等并發(fā)癥的發(fā)生[12]。

4.3藥物治療對于輕型PMC患者(白細(xì)胞計數(shù)<15×109/L)，推薦使用甲硝唑，用量為250 mg ，每日4次口服(或經(jīng)胃管注入)，連續(xù)應(yīng)用10～14 d，由于其使用安全、價格便宜，同時可避免出現(xiàn)耐萬古腸球菌，因而常被作為首選用藥。嚴(yán)重的PMC患者(白細(xì)胞計數(shù)>15×109/L或肌酐增加到其基礎(chǔ)值的1.5倍以上)推薦使用萬古霉素125 mg，每日4次口服(或經(jīng)胃管注入)，連續(xù)應(yīng)用10 d。若出現(xiàn)暴發(fā)型PMC，推薦大劑量萬古霉素 500 mg，每日4次口服(或經(jīng)胃管注入)。大多患者可迅速退熱，腹瀉逐漸停止，平均時間約3 d。若治療無效說明PMC進(jìn)展非常嚴(yán)重或者存在其他疾病引起的腹瀉，可考慮增加劑量或者換藥[26]。需要強(qiáng)調(diào)的是，用藥療程要足，一般需治療2 周左右，過早停藥可導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)[27]。

4.4微生態(tài)治療

4.4.1益生菌治療從理論上說，PMC的發(fā)病與正常菌群的破壞有關(guān)，益生菌有助于恢復(fù)腸道正常菌群，因而近年來，益生菌的應(yīng)用日益受到重視，McFarland和Dublin[28]對益生菌在PMC的預(yù)防和治療中應(yīng)用的Meta分析表明，益生菌可顯著降低PMC的發(fā)生率并且是PMC的有效治療手段。臨床上以乳酸菌、雙歧桿菌等應(yīng)用較為廣泛[29]。在口服的同時，也可將益生菌制劑適量稀釋后進(jìn)行保留灌腸。

研究表明，采用健康人大便濾液灌腸亦可收到較好的療效，此種方法被稱為糞菌移植[30]。目前被認(rèn)為是抗生素治療無效后的最后一道防線。2012年，Brandt等[30]報道，糞菌移植治療難辨梭形芽孢桿菌的總治愈率高達(dá)98%(76/77)，其中91%(70/77)的患者僅通過一次移植即達(dá)到治愈效果。目前糞菌移植治療PMC的機(jī)制雖尚不明確，但有報道可能是由于健康人糞便中的菌群能維持健康供者的正常功能，因而可最終在受者腸道內(nèi)重建適合受者的功能菌群[30]。然而，從糞便中分離糞菌，是對醫(yī)護(hù)人員極大的心里挑戰(zhàn)。同時，患者也可能因美學(xué)原因拒絕糞菌移植。因而在臨床上很難開展此項治療方法。張發(fā)明[31]的研究團(tuán)隊，準(zhǔn)備推出制備無色糞菌液的自動化設(shè)備與相關(guān)器械，同時該團(tuán)隊還在致力于研發(fā)糞菌凍干與膠囊制劑等技術(shù)。

4.4.2疫苗治療人們在不斷對艱難梭菌疫苗進(jìn)行研究，主要分為被動免疫型疫苗、主動免疫型疫苗、口服活菌疫苗及DNA疫苗，但目前尚未有可用于人體的疫苗正式上市，一些針對A毒素與B毒素受體結(jié)合區(qū)的基因重組疫苗在動物實驗中取得了良好的防治效果，如采用生態(tài)菌表達(dá)A毒素與B毒素受體結(jié)合區(qū)，其生物安全性及有效性均高，是開發(fā)艱難梭菌疫苗的一個研究方向[32]。C.difficile類毒素疫苗是另一種正處在研究階段的非抗生素類治療藥物，動物實驗及健康人群的試驗均證明了其有效性和安全性,但仍需進(jìn)一步的研究去證實其在老年人和高危人群中的應(yīng)用價值，一旦接種成功，將為復(fù)發(fā)高?；颊邘硐Ｍ鸞33]。

5結(jié)語

隨著目前PMC的日益增多，作為臨床醫(yī)師需要準(zhǔn)確掌握各種抗生素的抗菌譜，并在應(yīng)用的過程中嚴(yán)格按照抗生素的使用標(biāo)準(zhǔn)，禁止濫用抗生素，從根本上降低PMC的發(fā)病率。同時在治療方面，應(yīng)做到及時有效，選擇適當(dāng)?shù)闹委煼椒?，在糾正電解質(zhì)紊亂、應(yīng)用藥物治療的同時聯(lián)合微生態(tài)治療，使患者在最短的時間內(nèi)得到康復(fù)，并減少PMC的復(fù)發(fā)。

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Progress on the Diagnosis and Treatment of Pseudomenbraneouscolitis

ZHANGYan-hong,WANGHui,LIFeng-e.

(DepartmentofInternalMedicine,TianjinHuaxingHospital,Tianjin300270,China)

Abstract:Due to the massive use of broad-spectrum antibiotics in clinic,the incidence of pseudomenbraneouscolitis(PMC) has increased dramatically.Clostridium difficile is the main pathogenic bacteria of PMC,that it is infected through the fecal-oral route,with main clinical manifestation of different levels of diarrhea. Pseudomenbraneouscloitis can be early diagnosed by clinical symptoms,laboratory examination and endoscope. And early treatment can prevent recurrence of PMC.Recently,microecologic therapy especially the development of vaccine of clostridium difficile will become new research direction in the treatment for PMC.

Key words：Pseudomenbraneouscolitis; Clostridium difficile; Antibiotics; Diagnosis; Treatment

收稿日期：2014-06-30修回日期：2014-11-10編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.022

中圖分類號：R516.1

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)08-1401-03