程道海，黃振光，鐘小斌，陸華

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南寧 530021)

1例急性淋巴細(xì)胞白血病患兒大劑量甲氨蝶呤化學(xué)治療致急性腎衰竭分析

程道海，黃振光，鐘小斌，陸華

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南寧 530021)

甲氨蝶呤；腎衰竭，急性；白血病，淋巴細(xì)胞，急性

大劑量甲氨蝶呤[high dose methotrexate，HDMTX，通常指MTX劑量>1 g·(m2)-1]加亞葉酸鈣(calcium folinate，CF)結(jié)合三聯(lián)鞘內(nèi)注射是防治兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)髓外浸潤(rùn)的重要手段[1]。盡管在HDMTX應(yīng)用時(shí)予以水化堿化、CF解救等規(guī)范治療，但少數(shù)患者還會(huì)出現(xiàn)排泄延遲，甚至引起重度MTX中毒并導(dǎo)致急性腎衰竭(acute renal failure，ARF)，表現(xiàn)為48 h MTX的血藥濃度>10 μmol·L-1，并符合ARF診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。HDMTX致ARF可發(fā)生在同一患者某次HDMTX化學(xué)治療(化療)階段[3]。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，此類病例多作為藥品不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道[4-6]，缺少對(duì)該類患者行多次HDMTX化療過(guò)程的追蹤比較。我院1例急性淋巴細(xì)胞白血病患者，先后行5次HDMTX化療，其中1次HDMTX后出現(xiàn)ARF，其余4次均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。筆者對(duì)該患者5次HDMTX化療過(guò)程進(jìn)行總結(jié)分析，探討可能引起ARF的危險(xiǎn)因素，并提供針對(duì)性的防范措施，為臨床防范HDMTX毒性反應(yīng)和提高治療安全性提供參考。

1 病例介紹

1.1 基本情況 患者，男，13歲，身高148 cm，體質(zhì)量43 kg，因面色蒼白、腰痛2個(gè)月余就診，經(jīng)骨髓細(xì)胞學(xué)、免疫分型、染色體核型及融合基因分析等檢查確診為急性淋巴細(xì)胞白血病(L2型，B細(xì)胞性，中危)。誘導(dǎo)緩解化療過(guò)程順利，期間按方案行腰椎穿刺+三聯(lián)鞘內(nèi)注射共5次，腦脊液常規(guī)、生化及細(xì)胞學(xué)涂片結(jié)果無(wú)異常。后行CAM方案(環(huán)磷酰胺+阿糖胞苷+硫鳥嘌呤)鞏固化療，過(guò)程順利。

1.2 首次HDMTX化療及搶救過(guò)程 患者按5 g·(m2)-1給予MTX，0.5 g作為突擊量在30 min內(nèi)快速靜脈滴入，余量于23.5 h內(nèi)均勻滴入。突擊量MTX滴入后1 h，行三聯(lián)(MTX 12.5 mg+阿糖胞苷35 mg+地塞米松5 mg)鞘內(nèi)注射1次。開始滴注MTX 后36 h用CF解救，按15 mg·(m2)-1給藥，靜脈推注，每6 h一次，首劑加倍。在行HDMTX同時(shí)，每晚頓服硫鳥嘌呤片50 mg·(m2)-1，共7 d。

化療后第2天患者出現(xiàn)明顯腹痛，以臍周為主，伴有惡心嘔吐。急查腹部X線平片及腹部B超，同時(shí)請(qǐng)小兒外科專家會(huì)診排除急腹癥。急查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血四項(xiàng)、心肌酶、血?dú)夥治?、血藥濃度等相關(guān)指標(biāo)，密切觀察患者病情變化。監(jiān)測(cè)MTX滴注結(jié)束后24 h血漿藥物濃度83 μmol·L-1，血清肌酐(serum creatinine，Scr)296 μmol·L-1，碳酸氫根18.6 mmol·L-1，內(nèi)生肌酐清除率49 mL·min-1，鈉127.7 mmol·L-1，總鈣1.66 mmol·L-1。出現(xiàn)ARF，伴電解質(zhì)紊亂(低鈉低鈣)和酸堿失衡(代謝性酸中毒)。搶救治療如下：①予高通量血液透析支持治療，加速M(fèi)TX清除；②CF劑量加倍，q6 h，其后根據(jù)MTX血藥濃度逐漸減量；③加強(qiáng)水化堿化治療，根據(jù)患者24 h尿量控制輸液用量；④其他：給予地塞米松減輕藥物不良反應(yīng)，呋塞米靜脈注射，糾正電解質(zhì)、酸堿紊亂及輸血等對(duì)癥治療，加強(qiáng)止吐、保護(hù)消化道黏膜等處理。期間共進(jìn)行5次血液透析，過(guò)程順利，并繼續(xù)CF解救等支持對(duì)癥治療?；颊咴诮?jīng)過(guò)3周精心治療后，MTX血藥濃度降至正常，腎功能恢復(fù)正常，予出院。

1.3 后續(xù)化療過(guò)程 患者序貫分別行早期強(qiáng)化上半段VDLDex(長(zhǎng)春新堿+柔紅霉素+左門冬酰胺酶+地塞米松)和下半段EA(依托泊苷+阿糖胞苷)方案化療后，又先后進(jìn)行4次HDMTX化療，過(guò)程順利，未出現(xiàn)ARF。

2 化療過(guò)程分析

2.1 基礎(chǔ)條件相同 患者5次HDMTX化療前腎功能[包括尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、Scr、胱抑素C(cystatin C,CysC)]，肝功能，電解質(zhì)，尿常規(guī)，大便常規(guī)，凝血四項(xiàng)，心肌酶等相關(guān)檢查均正常，血常規(guī)檢查示白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均符合HDMTX化療要求。

2.2 水化堿化方法相同 均于化療前1天開始行堿化尿液，化療當(dāng)天和用藥后3 d大量水化、堿化尿液，給予5%碳酸氫鈉5 mL·kg-1·d-1，液量為4 L·(m2)-1·d-1。

2.3 MTX劑量不同 由于患者首次給予HDMTX后出現(xiàn)MTX血藥濃度過(guò)高、嚴(yán)重腎功能損傷，在進(jìn)行后面4次化療時(shí)，將MTX劑量由5 g·(m2)-1改為3 g·(m2)-1，給藥方式同第一次化療；CF初次解救時(shí)間和劑量相同。

2.4 聯(lián)合用藥相同 化療當(dāng)天均給予L-谷氨酰胺呱侖酸鈉顆粒、雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊保護(hù)胃腸道，鹽酸昂丹司瓊注射液止吐，注射用還原型谷胱甘肽護(hù)肝，以及黏膜保護(hù)等藥物，5次化療均未聯(lián)合應(yīng)用腎毒性藥物和延緩MTX清除的藥物。患者5次HDMTX化療期間MTX血藥濃度和Scr值見表1。

3 討論

HDMTX化療主要不良反應(yīng)有皮膚黏膜損傷、肝腎功能損傷和骨髓抑制等[7]，導(dǎo)致ARF雖少見，但患者一旦出現(xiàn)ARF，必然會(huì)引起MTX在體內(nèi)蓄積中毒，可進(jìn)一步加重骨髓抑制、皮膚黏膜損傷、肝毒性和神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，也會(huì)加重腎功能損傷，重者可危及生命。往往后果嚴(yán)重可引起死亡，國(guó)外報(bào)道其ARF發(fā)生率約為1.8%，發(fā)生后病死率可達(dá)4.4%[8]，而國(guó)內(nèi)尚無(wú)系統(tǒng)研究。

臨床上常用BUN和Scr來(lái)間接反映腎功能。近年來(lái)研究表明，CysC在腎功能不全的早期診斷方面比BUN和Scr具有更高的靈敏度，是評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)的理想生物標(biāo)志物[9]。本次調(diào)查對(duì)患者前后5次HDMTX化療過(guò)程進(jìn)行比較分析，患者化療前BUN，Scr，CysC等指標(biāo)均在正常范圍(注：5次化療前的CysC值分別為0.75，0.81，0.71，0.73，0.79 mg·L-1)，在水化堿化方法、CF解救方案等均相同的情況下，與后面4次使用3 g·(m2)-1MTX相比，首次給予5 g·(m2)-1MTX可能是導(dǎo)致ARF發(fā)生的原因，由于給予更大劑量MTX時(shí)，尿中藥物濃度更易超飽和而形成結(jié)晶性腎病變[10]。HDMTX引起腎毒性的主要機(jī)制為[11-12]：① MTX及其代謝產(chǎn)物7-羥基-MTX(7-OH-MTX)沉積于腎小管，形成結(jié)晶性腎病變。結(jié)晶性腎病變起初表現(xiàn)為無(wú)臨床癥狀的血清肌酐水平升高，進(jìn)而發(fā)展為腎小管壞死和嚴(yán)重腎損傷。②直接的腎小管毒性，MTX通過(guò)形成氧自由基產(chǎn)生細(xì)胞損傷。雖然《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議》(第3次修訂草案)指出[1]，在有條件監(jiān)測(cè)血漿MTX濃度時(shí)，應(yīng)盡量爭(zhēng)取做5 g·(m2)-1HDMTX化療，以提高ALL的遠(yuǎn)期療效。但本次病例出現(xiàn)的使用5 g·(m2)-1MTX導(dǎo)致ARF發(fā)生也提醒臨床在進(jìn)行HDMTX化療時(shí)要注意ARF出現(xiàn)。

*1依次表示第1～5次血透后立刻抽血的時(shí)間點(diǎn)；“…”表示未測(cè)定

由于MTX中毒導(dǎo)致ARF后果嚴(yán)重且無(wú)法預(yù)測(cè)，因此在行HDMTX化療前必須對(duì)患者身體狀況和治療方案進(jìn)行以下幾個(gè)方面的充分評(píng)估。①避免化療前存在危險(xiǎn)因素，如腎功能不全、低血容量、第三空間(如胸腔積液、腹腔積液或手術(shù)后的傷口積液等)[13]、亞甲基四氫葉酸還原酶677CC基因表型[14]。②避免MTX劑量過(guò)大：HDMTX應(yīng)用時(shí)，也可使尿中藥物濃度超飽和而形成結(jié)晶性腎病變[10]。③充分水化：充分補(bǔ)液能糾正低血容量，還可通過(guò)高尿流率降低HDMTX相關(guān)腎毒性風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)外文獻(xiàn)推薦在MTX滴注前12 h開始水化，給予液體2.5～3.5 L·(m2)-1·d-1維持24～48 h[11]。④充分堿化尿液：有超過(guò)90% MTX以原型經(jīng)腎臟清除，部分經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)及腎小管分泌形成更難溶解的7-OH-MTX后由腎臟排泄。該藥和其代謝產(chǎn)物在尿液中的溶解度和pH有關(guān)，當(dāng)尿pH>7時(shí)，其溶解度是pH<5.5時(shí)的10倍[10]?？稍贖DMTX化療期間應(yīng)用碳酸氫鈉靜脈滴注堿化尿液，保持尿液pH7～8.5[11]；⑤ CF解救劑量合適；⑥避免同時(shí)使用腎毒性藥物和延緩甲氨蝶呤清除的藥物[15]，如氨基苷類、水楊酸類、磺胺類、質(zhì)子泵抑制藥、非甾體類抗炎藥和丙磺舒等；⑦治療過(guò)程中能動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)MTX血藥濃度和腎功能等血液學(xué)指標(biāo)。

一旦發(fā)生HDMTX相關(guān)ARF，治療處理的主要措施有：①用含碳酸氫鈉的溶液和袢利尿藥增加尿流沖洗結(jié)晶；②根據(jù)MTX血藥濃度及時(shí)調(diào)整CF解救劑量；③盡早應(yīng)用胸腺脫氧嘧啶核苷和(或)羧肽酶G2(CPDG2)，CPDG2為MTX特效解毒藥，在體內(nèi)可將MTX水解成無(wú)活性的代謝產(chǎn)物2，4-二氨基-N-10-甲基蝶酸和谷氨酸，從而快速清除血清中高濃度MTX[16]，但該藥暫未在國(guó)內(nèi)上市；④對(duì)于嚴(yán)重腎臟受損及血藥濃度明顯升高者，應(yīng)及早采取高通量血液透析進(jìn)行治療，其局限性在于治療后會(huì)出現(xiàn)MTX血藥濃度和Scr反彈[8]，這在本例患者的血液透析過(guò)程中也均有觀察到。該例患者ARF發(fā)生后雖未經(jīng)CPDG2解毒，但經(jīng)積極處理后恢復(fù)較好，這為以后該類患者的治療提供有益借鑒。

從上述結(jié)果當(dāng)中可以明顯的看出，與對(duì)照組患者的常規(guī)護(hù)理相比，觀察組患者經(jīng)過(guò)運(yùn)動(dòng)護(hù)理程序護(hù)理后，患者的焦慮評(píng)分明顯降低，日常生活能力評(píng)分和運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分得到顯著提高和改善，與同類研究中的相關(guān)研究結(jié)果高度一致。

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DOI 10.3870/yydb.2015.06.012

2014-07-28

2014-09-15

程道海(1981-)，男，安徽肥東人，主管藥師，碩士，從事臨床藥學(xué)工作。電話：0771-5356379，E-mail：daohaic@163.com。

陸華(1970-)，男，廣西南寧人，主任藥師，學(xué)士，研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：0771-5356379，E-mail：hualude@sina.com。

R979.1；R969.3；R733.7

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1004-0781(2015)06-0749-03