王亞雙 呂肖鋒 彭永 陳少敏 馬艷霞

綜述

血糖波動與2型糖尿病大血管并發(fā)癥

王亞雙 呂肖鋒 彭永 陳少敏 馬艷霞

隨著糖尿病患病率的攀升，糖尿病并發(fā)癥發(fā)病率也大大升高，人們也越來越重視糖尿病并發(fā)癥尤其是大血管并發(fā)癥的預防及控制。國內外大型研究均顯示，血糖波動是大血管病變的危險因素，其導致大血管病變的發(fā)生、發(fā)展機制及相關的治療策略也逐漸被深入研究。目前，血糖波動已成為評價2型糖尿病大血管并發(fā)癥的重要指標之一。該文對血糖波動及其與大血管并發(fā)癥的相關研究進行綜述，為2型糖尿病患者的臨床治療提供參考。

血糖波動；2型糖尿?。淮笱懿∽?；氧化應激；血管內皮損傷

目前，2糖尿病患病人數逐年增加，糖尿病帶來的各種慢性并發(fā)癥嚴重威脅患者身體健康，人們不得不為延緩并發(fā)癥的到來而努力控制血糖，將GHbA1c作為衡量血糖控制的一個主要標準，但近年來多項國內外研究表明血糖波動對機體造成的損害不亞于高血糖及GHbA1c的危害，特別是血糖波動對大血管的損害。本文將圍繞2型糖尿病血糖波動和大血管病變及其可能的致病機制展開綜述。

一、血糖波動的提出

上世紀50年代，哈佛、耶魯兩學派在關于血糖預計控制目標與糖尿病慢性并發(fā)癥的關系方面存在較大分歧，繼而引發(fā)美國大學組糖尿病計劃（UGDP）、糖尿病控制與并發(fā)癥實驗（DCCT）、英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）等大型臨床研究的開展，UKPDS在Lancet（1998年）提出GHbA1c與發(fā)生糖尿病慢性并發(fā)癥的風險呈正相關。但是其后DCCT研究組發(fā)現，在相同的GHbA1c基礎上，糖尿病患者也會出現不同的慢性并發(fā)癥：GHbA1c均為9%，強化治療組8年視網膜病變的風險不足6%，而常規(guī)治療組的風險則高達14%。而且有學者發(fā)現，GHbA1c相同的患者，血糖波動幅度有很大差異，從而展開了對血糖波動與糖尿病并發(fā)癥關系的相關研究。

二、血糖波動評價指標

血糖異常波動，即血糖高低水平相差較大，并超出正常人的波動范圍（正常人的血糖會有生理性波動，本文所述對機體造成不良影響的血糖波動指非正常狀態(tài)）。隨著科技的進步，監(jiān)測血糖波動的方法已從指血監(jiān)測發(fā)展到采用實時動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（CGMS），CGMS通過實時監(jiān)測人體24 h血糖波動情況，能更好地評價血糖控制情況。一般根據CGMS采用以下幾個參數評價血糖波動情況：血糖的標準差、血糖的變異系數、平均血糖波動幅度（MAGE）、日間血糖平均絕對差（MODD）、平均日風險范圍（ADRR）；其中，Service于1970年提出高MAGE是血糖不穩(wěn)定的一個重要特征，MAGE濾去了離散的小波動，能準確反映血糖波動，并指出控制血糖波動是血糖管理的重要環(huán)節(jié)。2007年Monnier等也提出MAGE是最能體現血糖波動的“金標準”，對評價血糖波動情況具有重要意義。

三、血糖波動與大血管病變機制

血糖波動能引起2型糖尿病患者血管內皮功能障礙［1］。Patel等在2003年發(fā)現波動性高血糖比持續(xù)性高血糖危害更大，波動性高血糖更易引起炎癥反應和氧化應激，導致血管內皮細胞功能紊亂，從而引起內皮受損，導致動脈粥樣硬化（AS），造成大血管病變。因此，氧化應激反應和血管內皮損傷是血糖波動引起糖尿病患者大血管病變的重要環(huán)節(jié)。

1.血糖波動與氧化應激

氧化應激是指體內產生的活性氧化物質與機體抗氧化防御體系之間失衡，或者攝入過多外源性的氧化物質，使氧化物質在體內蓄積，從而導致組織氧化損傷的一種狀態(tài)。Chang等［2］發(fā)現急性和慢性血糖波動可引發(fā)機體的氧化應激和慢性炎癥。既往的研究表明，血糖波動對糖尿病微血管的危害可能超過血糖絕對水平，血糖波動增加蛋白激酶C活性，激活氧化應激反應和鈣離子通道，促進內皮細胞、腎系膜細胞、視網膜血管細胞的凋亡，進而導致血管慢性病變的發(fā)展［3-4］。血糖波動可能通過激活多元醇通路、氨基己糖通路、蛋白激酶C和終末糖基化產物4種途徑，激活體內氧化應激，加重血管內皮氧化性損傷，從而啟動血管性并發(fā)癥的始動環(huán)節(jié)［5］。龍艷等［6］對109例2型糖尿病患者進行了血糖波動的研究，進一步證明了血糖波動與體內氧化應激密切相關，氧化應激參與糖尿病微血管病變的發(fā)生、發(fā)展。Johnson［7］對血糖控制與糖尿病并發(fā)癥的關系進行了探討，闡述了糖尿病患者血管內皮組織的損傷伴隨著氧化應激機制，并提出了關于優(yōu)化GHbA1c和血糖變異性、降低并發(fā)癥風險的治療策略。

2.血糖波動與血管內皮損傷

目前多采用超聲檢查評價血管內皮損傷程度。血管內皮功能（FMD）依賴于血管壁結構的完整和血管內皮細胞功能的正常，是內皮細胞在藥物或生理性刺激作用下釋放一氧化氮引起血管舒張的反應。FMD是評價糖尿病患者血管并發(fā)癥的重要指標，臨床研究多采用高分辨率超聲儀，通過探頭探測肱動脈在加壓前后的血管內徑變化，計算出相應指標來評估FMD。FMD障礙是導致AS的首要原因，FMD障礙通常對應于低一氧化氮生物利用度［8］。內皮細胞是重要的內分泌器官和效應器官，內皮素和一氧化氮是血管內皮細胞分泌的一對最強的血管收縮和舒張因子，在基因翻譯、蛋白表達及信號傳導中，兩者相互影響，相互制約，共同維持血管的正常舒縮。當血中一氧化氮減少或內皮素增多，兩者之間相對平衡狀態(tài)被破壞，便會引起內皮功能紊亂，國外基礎研究顯示，血糖波動可加速2型糖尿病大鼠FMD障礙的進一步發(fā)展［9］。葉希韻等［10］研究發(fā)現，相較于高血糖，血糖波動可能通過上調糖化終末產物（AGE）、內皮型一氧化氮合酶（eNOS）和內皮素-1的表達，經由活化的多元醇代謝途徑，導致更嚴重的牛動脈FMD障礙，因此提出葡萄糖濃度的波動可能對糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生起重要作用。趙大坤等［11］對GHbA1c基本在同一水平的初診2型糖尿病患者進行了相關研究，結果顯示血糖波動可能參與了改變初診2型糖尿病患者體內的FMD及炎性狀態(tài)，并可通過加劇體內炎性反應來損害FMD。另有基礎研究結果表明，低血糖對糖尿病大鼠血管內皮損傷作用更明顯，血糖劇烈波動對血管內皮造成的損傷比持續(xù)低血糖更嚴重［12］。章曉燕等［13］對老年2型糖尿病患者的研究結果顯示，減少血糖波動可明顯改善患者FMD。Palazzo等［14］進行了有關2型糖尿病長病程患者血糖波動的研究，證實了血糖波動對大腦FMD有損害作用及能降低血管舒縮功能。

四、血糖波動與大血管病變研究進展

一般來說，糖尿病血管病變多由血糖波動導致的血管內皮損傷發(fā)展而來，其本質是血管內皮細胞受損，引發(fā)一系列炎癥反應，損傷FMD，最終導致AS，引發(fā)大血管并發(fā)癥，此過程進展緩慢，但一旦引起病變，將是全身性的，因此不容忽視，以下介紹近年來的一些相關研究進展。

近年來的研究多集中在氧化應激和內皮損傷兩個主要方向。Olson早在2008年就進行了相關的基礎研究，發(fā)現血糖波動能增大糖尿病大鼠氧化代謝的晝夜變化幅度，利用肝臟胰島素基因治療手段可能有助于血糖波動引起的異常氧化代謝恢復正常。吳元潔等［15］對大鼠每日2次管飼葡萄糖，并規(guī)律皮下注射胰島素，成功建立了大鼠的血糖波動模型，這為今后進一步深入研究血糖波動引發(fā)相關并發(fā)癥的機制提供了更有利的條件。Rodríguez-Carrizalez等［16］對2型糖尿病合并不同程度的視網膜病變患者以及健康志愿者進行了關于氧化應激方面的研究，發(fā)現了視網膜并發(fā)癥的程度同氧化應激程度呈正相關，氧化應激與血糖波動也明顯相關。Torimoto等［17］的研究顯示，低水平的1，5脫水-D-葡萄糖醇（1，5-AG）與FMD障礙有關，推測1，5-AG是檢測FMD障礙的有效指標。但評估FMD障礙的可靠、無創(chuàng)傷、重復性好的方法尚待進一步的研發(fā)［18］。

五、血糖波動的控制意義及研究進展

血糖波動是引起血管內皮損傷的始動環(huán)節(jié)，大量試驗均表明，血糖波動可造成體內氧化應激改變、血管內皮損傷，進而引起動脈粥樣硬化、斑塊形成，造成血管狹窄、機體缺血及缺氧改變，從而進行性地引發(fā)重要生命器官的功能障礙乃至器質性病變。我們不僅要注意控制患者的血糖，更應及早減小其血糖波動幅度，平穩(wěn)地降低其血糖。臨床上在落實好糖尿病治療的“五駕馬車”——飲食控制、運動、知識教育、血糖監(jiān)測、藥物治療的同時，更應注重個體化治療。目前已開發(fā)出的CGMS可連續(xù)72 h監(jiān)測人體血糖，并根據監(jiān)測數據評價血糖波動幅度及提供詳細參考數據。近年來陸續(xù)被研發(fā)出的二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑、耐受DPP-4酶的胰升糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑和GLP-1類似物（3類GLP-1相關降糖藥），對血糖波動的控制有積極意義。GLP-1可通過多途徑參與機體血糖穩(wěn)態(tài)調節(jié)，改善胰島功能，延緩甚至逆轉2型糖尿病病程進展。但內源性GLP-1在被分泌釋放入血后會被DPP-4快速裂解而失去活性，DPP-4抑制劑可選擇性抑制DPP-4的活性，阻止GLP-1裂解失活，提高GLP-1水平，降低2型糖尿病患者的GHbA1c、空腹及餐后血糖水平。Li等［19］認為，由于GLP-1在體內很快被DPP-4降解或由腎臟清除，因此維持GLP-1的穩(wěn)定性是藥物開發(fā)使用的關鍵，但長效GLP-1衍生物使用的遠期獲益仍需大量的臨床研究證實。

六、小 結

綜上所述，血糖波動對大血管并發(fā)癥的影響不容忽視，在臨床治療中，我們在降低患者血糖的同時，也應注意減小其血糖波動幅度，最大程度地減少其體內氧化應激和血管內皮損傷，同時應遵循個體化治療原則，有效防治糖尿病大血管病變，提高患者生存質量、改善預后。

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Correlation between glucose fluctuation and macrovascular complications in type 2 diabetic patients

Wang Yashuang，Lyu Xiaofeng，Peng Yong，Chen Shaomin，Ma Yanxia.The Second Clinical Medical College of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

Along with the rising prevalence of diabetes mellitus，the incidence of diabetic complications has significantly surged and drawn more and more attention to the prevention and treatment of diabetic complications，especially for macrovascular complications.Previous large sample-sized studies have demonstrated that glucose fluctuation is a risk factor of macrovascular diseases and the mechanism underlying the incidence，development and treatment of macrovascular diseases have been gradually studied.Currently，glucose fluctuation is regarded as one of the vital indicators evaluating diabetic macrovascular diseases.In this study，the researches analyzing the association between glucose fluctuation and diabetic macrovascular complications were retrospectively reviewed，aiming to provide evidence for clinical treatment of type 2 diabetes mellitus.

Glucose fluctuation；Type 2 diabetes mellitus；Macrovascular disease；Oxidative stress；Endothelial damage

2014-10-16）

（本文編輯：洪悅民）

10.3969／g.issn.0253-9802.2015.01.002

030001太原，山西醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院（王亞雙，呂肖鋒，彭永，陳少敏，馬艷霞）；100700北京，北京軍區(qū)總醫(yī)院內分泌科（王亞雙，呂肖鋒）

，呂肖鋒，E-mail：nfmklvxf＠163.com