季曉峰，李玲玲，蘇麗萍

(1.山東省青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院，山東 青島 266109；2.山東省青島市市立醫(yī)院，山東 青島 266011)

米非司酮及清宮術(shù)治療人工流產(chǎn)不全的療效比較

季曉峰1，李玲玲2，蘇麗萍1

(1.山東省青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院，山東 青島 266109；2.山東省青島市市立醫(yī)院，山東 青島 266011)

目的 對(duì)比米非司酮及清宮術(shù)治療人工流產(chǎn)(人流)不全的有效性和安全性。方法 將因孕6～10周進(jìn)行手術(shù)流產(chǎn)發(fā)生人流不全、符合入組標(biāo)準(zhǔn)的120例患者隨機(jī)分為米非司酮組(n=60)及清宮組(n=60)，通過觀察陰道流血停止時(shí)間、月經(jīng)恢復(fù)情況、β-HCG和轉(zhuǎn)經(jīng)后第3個(gè)月的經(jīng)前14d陰道超聲復(fù)查內(nèi)膜厚度，對(duì)比米非司酮及清宮術(shù)對(duì)人流不全的療效及對(duì)子宮內(nèi)膜的影響。結(jié)果 在治療人流不全方面，米非司酮組有效率為90%，清宮組有效率為95%，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但對(duì)經(jīng)量及經(jīng)期的影響，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，清宮組多于米非司酮組(P<0.05)。結(jié)論 短時(shí)間大劑量米非司酮用于治療人流不全是有效的，且可避免子宮內(nèi)膜損傷的發(fā)生。

米非司酮；清宮術(shù)；人流不全

吸宮不全也稱人工流產(chǎn)(人流)不全，是指人流術(shù)后有部分胚胎或絨毛組織殘留宮腔，引起持續(xù)性陰道出血或大出血[1]，是人流術(shù)后較為常見的近期并發(fā)癥之一。近年來隨著選擇人流患者越來越多，同時(shí)同一患者人流次數(shù)增多，剖宮產(chǎn)增多導(dǎo)致瘢痕子宮妊娠增多等，人流不全的發(fā)生率明顯升高。既往發(fā)生人流不全后多采用二次清宮，易造成術(shù)時(shí)子宮穿孔進(jìn)而損傷腹腔器官、術(shù)后子宮內(nèi)膜損傷、感染擴(kuò)散，從而發(fā)生宮腔粘連、月經(jīng)改變甚至閉經(jīng)、盆腔感染、不孕，給患者身心健康造成影響，由此而引起的醫(yī)療糾紛也逐漸增多。因此，如何處理人流不全，包括盡最大可能地減少對(duì)患者的二次損傷、減少其大出血、感染的機(jī)會(huì)、保護(hù)患者子宮內(nèi)膜進(jìn)而保護(hù)患者的生育功能，是廣大婦產(chǎn)科醫(yī)師在臨床工作中面臨的實(shí)際問題。國(guó)內(nèi)大量報(bào)道用中醫(yī)的方法治療不全流產(chǎn)[2-3]，青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院婦科門診自2010年以來研究采用大劑量米非司酮治療人流不全，取得了滿意效果，有效避免了二次清宮術(shù)所導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)生，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2010年6月—2012年6月在青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院婦科門診流產(chǎn)室因孕6～10周進(jìn)行人工流產(chǎn)發(fā)生人流不全患者120例，均為人工流產(chǎn)術(shù)后10d以上仍有陰道流血，陰道超聲檢查子宮內(nèi)有異?；芈?，面積<2cm2，β-HCG>300mIU/L，本次妊娠前月經(jīng)無明顯異常者，排除妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病、感染、肝功能異常及宮腔出血多于既往月經(jīng)量者。將其隨機(jī)分為2組。米非司酮組60例，年齡18～49歲，平均30.6歲；妊娠1～9次，平均6.5次；經(jīng)產(chǎn)婦39例，未產(chǎn)婦21例。清宮組60例，年齡19～48歲，平均31歲；妊娠2～9次，平均6.8次；經(jīng)產(chǎn)婦41例，未產(chǎn)婦19例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 米非司酮組飯前2h或飯后2h口服米非司酮(北京紫竹藥業(yè))75mg/次，每日2次，連續(xù)服用10d；清宮組采用陰道超聲監(jiān)護(hù)下無痛清宮治療，將清宮刮出的全部組織送我院病理科檢查，可見“絨毛、蛻膜”。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 有效：陰道流血停止或出血時(shí)間≤10d，月經(jīng)復(fù)潮后經(jīng)陰道超聲提示宮腔內(nèi)異?；芈曄?，子宮內(nèi)膜呈線狀，血β-HCG<0.01mIU/L，月經(jīng)周期和月經(jīng)量恢復(fù)正常。無效：陰道出血>10d，陰道流血量明顯多于月經(jīng)量，陰道超聲提示宮腔內(nèi)不均質(zhì)回聲，血β-HCG高于正常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1治療效果 米非司酮組有效54例，有效率為90%。無效6例，其中2例在服藥至第5天時(shí)陰道流血超月經(jīng)量，因患者比較緊張，要求清宮，在陰道超聲監(jiān)護(hù)下行清宮術(shù)；4例在月經(jīng)來潮后量超過既往月經(jīng)量并伴有血塊，在陰道超聲監(jiān)護(hù)下行清宮術(shù)。清宮治療人流不全有效57例，有效率為95%，無效3例改為口服米非司酮后治愈。治療組陰道流血停止時(shí)間為(6.50±1.54)d，對(duì)照組為(6.12±1.43)d，2組有效率及陰道流血停止時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

2.2 月經(jīng)恢復(fù)情況 米非司酮組在人流術(shù)后32～45d月經(jīng)復(fù)潮，36例月經(jīng)量似平常量，24例量多于平常量，其中12例多于平常量50%左右，經(jīng)期同前。清宮組在人流術(shù)后28～40d月經(jīng)復(fù)潮，39例(65%)月經(jīng)量似平常量，21例(35%)少于平常量，其中4例在人流術(shù)后30～40d時(shí)月經(jīng)未來潮，但有嚴(yán)重下腹痛伴肛門墜脹感，超聲提示宮腔積液，考慮有宮頸管粘連，分離粘連后見經(jīng)血排出，2例至人流后40d月經(jīng)仍未復(fù)潮，亦無腹痛等不適，行宮腔鏡檢查證實(shí)為宮腔粘連，分離粘連后給予放環(huán)，并人工周期療法治療3個(gè)月后月經(jīng)按期來潮，經(jīng)量較前減少，經(jīng)期較前縮短，有15例經(jīng)期較前縮短2～3d。清宮組在術(shù)后初次月經(jīng)干凈后復(fù)查超聲有3例宮腔內(nèi)仍有不均質(zhì)回聲，但血HCG正常，經(jīng)宮腔鏡檢查證實(shí)為宮角部粘連，分離粘連后人工周期療法治療3個(gè)月后，復(fù)查宮腔鏡正常。治療組月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間32～45d，對(duì)照組為28～40d。2組月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但2組經(jīng)量及經(jīng)期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。

2.3 子宮內(nèi)膜情況 目前現(xiàn)有的研究中最常使用的薄型子宮內(nèi)膜標(biāo)準(zhǔn)主要是B超檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn): 超聲測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度在晚卵泡期或促排卵后6～8d或HCG日或HRT孕激素使用日<7～8mm厚度[4]，因此將8mm作為子宮內(nèi)膜是否受損的參考標(biāo)準(zhǔn)。轉(zhuǎn)經(jīng)后第3次月經(jīng)周期的經(jīng)前14d陰道超聲復(fù)查內(nèi)膜厚度：米非司酮組60例(100%)均>8mm，清宮組42例(70%)>8mm，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 藥物不良反應(yīng)情況 米非司酮組入組前查血肝腎功均正常，口服米非司酮1周時(shí)復(fù)查肝腎功正常，服藥結(jié)束1周復(fù)查肝腎功能僅1例谷草轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，未行特殊處理，1周后再次復(fù)查恢復(fù)正常。米非司酮組用藥后20例患者出現(xiàn)惡心，其中4例患者惡心較重并出現(xiàn)嘔吐、食欲差，經(jīng)解釋病情、安慰、補(bǔ)液對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)，1例患者出現(xiàn)胃痛(該患者既往有胃炎史)，經(jīng)對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)，均按時(shí)按期服完藥物。

3 討 論

人流不全患者宮內(nèi)殘留的絨毛仍然具有生物活性，侵蝕子宮壁或造成子宮內(nèi)膜修復(fù)不良，引起持續(xù)性陰道出血甚至大出血、宮腔感染。既往發(fā)生人流不全，大多采用二次清宮術(shù)，并發(fā)癥較多，造成對(duì)子宮的損害和對(duì)子宮內(nèi)膜的損傷，從而引起經(jīng)期縮短、經(jīng)量減少，甚至閉經(jīng)、不孕等嚴(yán)重后果，增加了患者痛苦，也引起臨床工作中醫(yī)患糾紛的發(fā)生。

米非司酮是19-去甲基睪酮的衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)為11β-[4-(N,N-二甲胺基)]苯基-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮，具有抗糖皮質(zhì)激素、抗孕激素和流產(chǎn)作用[5-6]。其主要作用機(jī)制為與孕酮競(jìng)爭(zhēng)受體從而達(dá)到拮抗孕酮、引發(fā)流產(chǎn)的效果，可以破壞絨毛使其與子宮壁分離、促使蛻膜細(xì)胞壞死脫落從宮腔排出，加速子宮內(nèi)膜組織修復(fù)，同時(shí)可以促進(jìn)宮頸成熟，誘導(dǎo)月經(jīng)；與糖皮質(zhì)激素受體也有一定結(jié)合力[7]。米非司酮實(shí)際為一種合成的前列腺素E1類似物，具有軟化擴(kuò)張宮頸組織、提高子宮敏感性、促進(jìn)子宮平滑肌收縮的作用[8]。目前對(duì)米非司酮的研究已達(dá)分子水平，其抗早孕的機(jī)制是多環(huán)節(jié)、多方面的，如：促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的表達(dá)，使細(xì)胞外基質(zhì)水解加強(qiáng)，從而影響早孕期生理過程;可導(dǎo)致免疫微環(huán)境破壞，使母體免疫抑制減輕，排斥增強(qiáng)；通過抑制轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β(TGF-β)活性、刺激腫瘤壞死因子(TNF-α)的分泌，干擾滋養(yǎng)細(xì)胞的侵蝕，抑制子宮內(nèi)膜蛻膜化,還能促胎膜分泌前列腺素引發(fā)流產(chǎn)；此外，有學(xué)者認(rèn)為米非司酮通過誘導(dǎo)并促進(jìn)早孕蛻膜細(xì)胞凋亡來實(shí)現(xiàn)使蛻膜變性壞死的過程[9-10]。另外唐薇等[11]研究發(fā)現(xiàn),米非司酮可明顯降低人早孕期絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF表達(dá)。米非司酮對(duì)早孕絨毛及蛻膜組織VEGF的降調(diào)和誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的作用,必然會(huì)導(dǎo)致血管生成能力下降、血管生成減少、微血管密度MVD值下降[12]。米非司酮對(duì)蛻膜組織VEGF和MVD的降調(diào)，將使蛻膜組織的滲出和血流量下降，達(dá)到減少子宮出血量、縮短流血時(shí)間的目的[13-14]。

不論何種原因，一旦發(fā)生人流不全，都會(huì)給患者造成不良后果，導(dǎo)致大出血、感染、損害患者生育功能，引起醫(yī)療糾紛，如何妥善處理，減少患者創(chuàng)傷及后續(xù)一系列影響，成為重要問題。本研究采用短時(shí)大劑量米非司酮治療人流不全，取得良好效果，其治療人流不全有效率與清宮術(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但對(duì)患者月經(jīng)的影響極小，同時(shí)可以避免對(duì)子宮內(nèi)膜的損傷。青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院婦科門診流產(chǎn)室固定專人流產(chǎn)，人流術(shù)后10d常規(guī)陰道陰道超聲及血β-HCG檢查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)人流不全患者，并及時(shí)開始治療。本組研究?jī)H限于術(shù)后10d內(nèi)且殘留組織直徑<2cm2的患者，因此對(duì)宮腔殘留超過10d及殘留組織直徑>2cm2的患者，治療效果尚不清楚。

對(duì)因不全流產(chǎn)而陰道流血明顯超過月經(jīng)量的患者，不建議口服米非司酮，應(yīng)選擇在開通靜脈通路的情況下行清宮術(shù)，有條件者應(yīng)讓患者住院觀察；選擇米非司酮治療不全流產(chǎn)前，一定要做好對(duì)患者的知情告知，讓其了解治療過程中可能發(fā)生大出血、治療失敗甚至肝腎功能損害，并簽署知情同意書；治療過程中一旦發(fā)生大出血，應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)為清宮術(shù)。而對(duì)二次清宮失敗的患者，只要陰道流血不多，轉(zhuǎn)為口服米非司酮不失為一個(gè)好選擇。本組研究中有1例患者出現(xiàn)了轉(zhuǎn)氨酶的一過性升高，因此在口服米非司酮前，一定要查肝腎功，了解患者肝腎功能情況，一旦患者有肝功能的異常，就不要選擇該方法，而應(yīng)改為清宮術(shù)，以免加重肝功能的損害甚至更嚴(yán)重的后果；大劑量口服米非司酮胃腸道反應(yīng)較明顯，甚至影響患者進(jìn)食，服藥前一定要與患者充分溝通，讓其有充分心理準(zhǔn)備，建議服米非司酮同時(shí)可口服胃復(fù)安緩解患者胃腸道反應(yīng)，否則治療過程中患者可能放棄繼續(xù)口服米非司酮，造成治療失敗。

人流不全患者大多流血時(shí)間較長(zhǎng)，有潛在感染傾向，甚至已經(jīng)發(fā)生感染，因此筆者建議治療過程中同時(shí)口服抗生素預(yù)防感染發(fā)生，尤其清宮患者，術(shù)前應(yīng)該確認(rèn)患者是否已存在感染，如有感染應(yīng)該控制感染后再行清宮術(shù)，或者轉(zhuǎn)為口服米非司酮治療，同時(shí)口服抗生素。造成人流不全的原因有子宮屈度異常、手術(shù)難度大(包括瘢痕子宮、子宮畸形、妊娠合并子宮肌瘤、宮角妊娠)、孕產(chǎn)次過多、孕周大、術(shù)者技術(shù)水平及責(zé)任心、術(shù)前B超檢查不仔細(xì)未及時(shí)發(fā)現(xiàn)畸形子宮等[15]。因此，人流不全的發(fā)生除與操作者技術(shù)、經(jīng)驗(yàn)有關(guān)外，亦與近年來同一患者多次人流、瘢痕子宮增多、畸形子宮等增加手術(shù)難度有關(guān)。鑒于人流不全的危害較多，除了發(fā)生后積極治療外，更應(yīng)該做好預(yù)防工作，避免其發(fā)生。

[1] 曹澤毅.中華婦產(chǎn)科學(xué)[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：2841

[2] 趙自姣.生化湯加味治療胎盤殘留、胎盤殘留及不全流產(chǎn)、胎死不下20例[J].河南中醫(yī),2006,26(3):65-66

[3] 鄭桂芝.中西醫(yī)結(jié)合治療藥物流產(chǎn)后蛻膜殘留18例分析[J].中醫(yī)藥學(xué)刊,2005,23(11):109-110

[4] 關(guān)少艮.薄型子宮內(nèi)膜30例臨床分析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2013,8(3):49-50

[5]BygdemanM,SwahnML,Gemzell-DanielssonK,etal.Modeofa-ctionofRU486[J].AnnMed,1993,25(1):61-64

[6] 王婷,吳靜.米非司酮對(duì)子宮內(nèi)膜作用的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展,2003,12(4):295-297

[7] 梁惠虹，伍鳳群，伍世端，等.米非司酮對(duì)人工流產(chǎn)術(shù)后宮腔殘留的臨床療效分析[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2013，3(18)：98-100

[8] 張彥琴，譚曉莉.加味生化顆粒配合米非司酮治療藥物流產(chǎn)后宮腔殘留40例[J].陜西中醫(yī)，2012，33(7)：776-777

[9] 朱克修,劉景瑜.米非司酮終止妊娠的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用[J].中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志,2004,12(1):58-61

[10] 孟春霞,孫曉溪,張慧娟,等.米非司酮對(duì)早孕絨毛、蛻膜的影響[J].生殖與避孕,2006,26(9):566-574

[11] 唐薇,王自能,金海燕.米非司酮對(duì)人早孕期絨毛中滋養(yǎng)細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2006,22(6):645-647

[12] 鹿群,趙興波,李建峰.米非司酮對(duì)人早孕絨毛蛻膜組織血管生成的影響探討[J].中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志,2008,16(2):82-85

[13] 河北省藥物流產(chǎn)協(xié)作組.延長(zhǎng)米非司酮配伍米索前列醇序貫用藥時(shí)間預(yù)防流產(chǎn)后出血的研究[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2000,35(9):554

[14] 宋朝暉,王丹,鐘春俐,等.藥物流產(chǎn)后加服米非司酮米索前列醇對(duì)縮短陰道出血時(shí)間的臨床觀察[J].中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志，2005,13(2)：111-113

[15] 唐厚秀.影響人工流產(chǎn)不全或漏吸的相關(guān)因素分析及防治對(duì)策[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2010,18(2):131-132

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.14.017

R169.42

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1008-8849(2015)14-1528-03

2014-06-05