李 潔綜述，歐冊華審校

（瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院疼痛科，四川瀘州646000）

氫嗎啡酮在圍術(shù)期及治療急慢性疼痛方面的臨床應(yīng)用

李 潔綜述，歐冊華審校

（瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院疼痛科，四川瀘州646000）

氫嗎啡酮； 手術(shù)期間； 手術(shù)后期間； 急性病； 慢性?。?疼痛； 綜述

氫嗎啡酮是一種半合成的阿片受體激動劑，是嗎啡的衍生物，1921年在德國合成，1926年應(yīng)用于臨床。其主要通過作用于μ-受體發(fā)揮效應(yīng)，較小程度上激動κ-阿片受體，鎮(zhèn)痛效能約為嗎啡的5～10倍，具有起效快、鎮(zhèn)痛作用強及不封頂、代謝產(chǎn)物無活性、無組胺釋放、不良反應(yīng)少等特點[1]，不僅可用于急慢性疼痛、癌性疼痛的治療，也可復合用于全身麻醉及分娩鎮(zhèn)痛等方面，減少患者單一用藥量，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。國內(nèi)氫嗎啡酮已不僅局限于急慢性疼痛的治療，已逐漸應(yīng)用于圍術(shù)期的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜等方面，現(xiàn)就其在圍術(shù)期及治療急慢性疼痛方面的臨床應(yīng)用進行綜述。

1 氫嗎啡酮的藥理作用

氫嗎啡酮結(jié)構(gòu)與嗎啡有所不同，前者有一個6-酮基，7、8位置上有氫化雙鍵，但二者理化性質(zhì)較相近，對μ-阿片受體的親和力指數(shù)分別為0.6、1.2 nmol[1]。氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛效能是嗎啡的5～10倍。一項隨機、雙盲的研究結(jié)果顯示，靜脈注射氫嗎啡酮（0.007 5～0.015 0 mg/kg）與靜脈注射嗎啡（0.05～0.10 mg/kg）可達到相似的鎮(zhèn)痛效果[2]。由于對κ-受體的部分激動作用，氫嗎啡酮的鎮(zhèn)靜作用較嗎啡強。氫嗎啡酮脂溶性是嗎啡的10倍，可更快地穿透血腦屏障作用于中樞系統(tǒng)，生物利用率更高[3]。氫嗎啡酮的藥物代謝與羥考酮、可待因等阿片類藥物不同，其主要經(jīng)肝臟中的葡萄糖醛酸進行Ⅱ相首關(guān)消除，生成二氫嗎啡、二氫異嗎啡、氫嗎啡酮-3-葡萄糖醛酸（H3G）等。由于氫嗎啡酮未經(jīng)過細胞色素P-450途徑代謝，因此減少了藥物之間可能存在的相互影響[4]。通過對心臟手術(shù)術(shù)后使用氫嗎啡酮的研究發(fā)現(xiàn)，氫嗎啡酮的代謝與患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)關(guān)系密切[5]。

2 臨床應(yīng)用

氫嗎啡酮在臨床應(yīng)用中可經(jīng)不同途徑給藥，主要方式是靜脈注射、皮下注射、硬膜外注射。

2.1 圍術(shù)期應(yīng)用

2.1.1 預防全身麻醉蘇醒期躁動 蘇醒期躁動是一種蘇醒期常見不恰當行為，易造成意外傷害，甚至出現(xiàn)心腦血管并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)結(jié)束15 min前給予0.5mg氫嗎啡酮、1 μg/kg芬太尼，可有效抑制全身麻醉蘇醒期躁動，但術(shù)后1、2 h氫嗎啡酮組的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛優(yōu)于芬太尼組，且不良反應(yīng)、再次呼吸抑制發(fā)生率較芬太尼組低，說明靜脈注射氫嗎啡酮用于預防全身麻醉腹腔鏡手術(shù)蘇醒期躁動是安全、有效的[6]。歐陽映暉[7]在切皮15min前皮下注射氫嗎啡酮2 mg，發(fā)現(xiàn)對蘇醒期的躁動也有一定預防作用。

2.1.2 超前鎮(zhèn)痛 在疼痛發(fā)生前，提前防止神經(jīng)中樞的過敏反應(yīng)，使傷害刺激對人體的影響減到最低，可提高患者舒適性，促進術(shù)后的恢復[8]。劉杰等[9]在常規(guī)麻醉的基礎(chǔ)上以2 mg氫嗎啡酮靜脈注射或0.3 mg/h泵入，術(shù)后視覺模擬評分法（VAS）評分明顯降低，且超前鎮(zhèn)痛持續(xù)時間長。

2.1.3 全身麻醉氣管插管誘導 全身麻醉誘導后喉鏡及氣管插管的強烈刺激易引起交感神經(jīng)興奮，導致血漿兒茶酚胺等應(yīng)激激素的分泌增加，從而發(fā)生血壓升高、心率加快，甚至可誘發(fā)心律失常，對合并心腦血管疾病患者危險性更大。在行胃腸道擇期手術(shù)患者的麻醉誘導過程中，分別靜脈注射氫嗎啡酮0.03 mg/kg、芬太尼2 μg/kg進行麻醉誘導，記錄插管前1 min及插管后1 min的平均動脈壓、心率，發(fā)現(xiàn)兩組在插管前后觀察指標無明顯差異，表明氫嗎啡酮與芬太尼均能有效抑制氣管插管過程中的心血管反應(yīng)[10]。楊玲等[11]比較0.2、0.4 mg氫嗎啡酮及0.2 mg芬太尼對氣管插管應(yīng)激反應(yīng)的影響，2種劑量的氫嗎啡酮均可有效抑制應(yīng)激反應(yīng)。國內(nèi)外在此方面的研究中對氫嗎啡酮使用劑量差異較大，還需更進一步的研究加以證實。

2.1.4 術(shù)中輔助鎮(zhèn)靜 雖然丙泊酚具有起效快、效果確切、恢復迅速、蘇醒后意識完全恢復等優(yōu)點，但丙泊酚不具有鎮(zhèn)痛效應(yīng)，單獨使用時劑量大，影響患者的循環(huán)功能，部分患者甚至會發(fā)生呼吸暫停。李海芹等[12]在射頻毀損治療三叉神經(jīng)痛手術(shù)、張健[13]在無痛人工流產(chǎn)術(shù)中分別觀察了氫嗎啡酮復合丙泊酚的麻醉效果，結(jié)果顯示，與對照組比較，丙泊酚復合使用2 mg氫嗎啡酮的患者鎮(zhèn)痛效果更好，并能減少丙泊酚的用量，不良反應(yīng)發(fā)生率也降低。孫永興等[14]在局部麻醉下行成人眼底手術(shù)的過程中使用0.25 mg氫嗎啡酮復合1.5 mg咪達唑侖，達到滿意鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果。

2.1.5 預防痛覺過敏 手術(shù)結(jié)束前給予適量的環(huán)氧合酶抑制劑、中樞性阿片類藥物等，可部分抑制在全身麻醉過程中使用瑞芬太尼所產(chǎn)生的術(shù)后痛覺過敏。手術(shù)結(jié)束前15 min靜脈注射氫嗎啡酮10、15 μg/kg可有效減輕術(shù)后痛覺過敏，但使用15 μg/kg發(fā)生術(shù)后過度鎮(zhèn)靜概率較高[15]。

2.1.6 術(shù)后鎮(zhèn)痛 術(shù)后疼痛是術(shù)后即刻發(fā)生的急性疼痛，如果在短時間內(nèi)不能有效地得到控制，可能會發(fā)展為慢性或難治性病理性疼痛等。60例擇期行骨科手術(shù)患者術(shù)后分別接受氫嗎啡酮、舒芬太尼鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示氫嗎啡酮組術(shù)后鎮(zhèn)痛評分、鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)低于舒芬太尼組，表明氫嗎啡酮、舒芬太尼可安全、有效地用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，但與舒芬太尼比較，氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛效果更好、不良反應(yīng)更少[16]。由于腦癱患者語言交流、認知、感覺等障礙，會影響對術(shù)后疼痛的評估。趙澤宇等[17]在對腦癱患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛研究中發(fā)現(xiàn)，氫嗎啡酮（0.1 mg/kg）以2 μg/（kg·h）術(shù)后靜脈滴注，不僅可提供較滿意的鎮(zhèn)痛效果，且有利于術(shù)后免疫功能的恢復。

2.2 急慢性疼痛

2.2.1 急性疼痛 一項前瞻性的非對照隊列實驗研究表示，靜脈使用2 mg氫嗎啡酮可有效緩解急性重度疼痛，但是研究中發(fā)現(xiàn)有1/3的患者發(fā)生呼吸抑制（氧飽和度降低至95%以下）[18]。這與患者用藥劑量有關(guān)，急性疼痛的初次使用劑量為0.2～1.0 mg[19]。

2.2.2 慢性癌性疼痛 口服緩釋型氫嗎啡酮可在24 h內(nèi)維持較穩(wěn)定的血藥濃度，持續(xù)鎮(zhèn)痛，且服藥方便。Hanna等[20]對氫嗎啡酮和嗎啡用于癌性疼痛患者治療的安全性和有效性進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者對于癌性疼痛的治療均有一定效果，但氫嗎啡酮更有優(yōu)勢，且作用時間較長。氫嗎啡酮可用于癌性疼痛患者的替代治療，有研究表示，氫嗎啡酮不僅可用于癌性疼痛患者的長期治療，且可降低對患者睡眠的影響，提高生活質(zhì)量[21]。

2.2.3 慢性非癌性疼痛 Richarz等[22]將112例慢性非癌性疼痛患者隨機分為兩組，分別給予氫嗎啡酮緩釋型（OROS）和羥考酮緩釋型，疼痛治療時間長達1年，評估2種藥物的安全性和有效性，結(jié)果顯示兩組療效和安全性相近，總體耐受性均較好。但該研究中較多的患者認為氫嗎啡酮更方便（35%、21%），極少患者因不良反應(yīng)中止治療（1.6%、0.4%），提高了患者的治療依從性且減少了停藥復發(fā)的可能性。研究發(fā)現(xiàn)，在2～4周大多數(shù)患者可完成藥物的替換，80%的患者能達到較為滿意的鎮(zhèn)痛效果[23]。

2.2.4 難治性神經(jīng)病理性疼痛 難治性神經(jīng)病理性疼痛因病因不明，易反復，需要長期的用藥。氫嗎啡酮用于治療難治性病理性疼痛的研究發(fā)現(xiàn)，其疼痛緩解率較高，且不良反應(yīng)的發(fā)生率（3.33%）明顯低于對照組（20.0%），說明氫嗎啡酮用于治療神經(jīng)病理性疼痛的安全性、有效性[24]。

2.3 其他

2.3.1 機械通氣 患者應(yīng)用阿片類藥物可減輕疼痛和應(yīng)激反應(yīng)，降低呼吸肌張力，改善呼吸系統(tǒng)的動態(tài)順應(yīng)性，減少人機對抗。蔡德學等[25]評價咪達唑侖及氫嗎啡酮聯(lián)合咪達唑侖應(yīng)用于機械通氣患者的效果，結(jié)果顯示聯(lián)合氫嗎啡酮鎮(zhèn)靜評分和人機順應(yīng)性評分顯著高于單用咪達唑侖，表明氫嗎啡酮聯(lián)合咪達唑侖能夠減輕患者機械通氣中的應(yīng)激反應(yīng)，改善通氣效果。這一結(jié)論與Reiter等[26]對氫嗎啡酮用于小兒機械通氣時得出的結(jié)論一致。

2.3.2 分娩鎮(zhèn)痛 硬膜外阻滯是目前分娩鎮(zhèn)痛中臨床應(yīng)用較廣泛、效果確切的方式，硬膜外阻滯椎管內(nèi)復合使用阿片類藥物，可增強阻滯效果，且可部分減少局部麻醉藥的用量。為符合納入標準的64例產(chǎn)婦施行硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，對照組以10 mL/min的速度給予15 mL丁哌卡因注射液，實驗組以同樣的速度給予含有200μg氫嗎啡酮注射液的丁哌卡因注射液15 mL，結(jié)果顯示復合氫嗎啡酮后，丁哌卡因的最低有效濃度可降低57.3%，且能減少硬膜外分娩鎮(zhèn)痛時丁哌卡因的用量[27]。這一結(jié)論與Mhyre等[28]所進行的氫嗎啡酮用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的研究結(jié)果基本一致。

3 不良反應(yīng)

3.1 一般不良反應(yīng) 與大多數(shù)的阿片類藥物一樣，氫嗎啡酮較常見不良反應(yīng)為便秘、惡心、嘔吐、瘙癢、尿潴留、呼吸抑制等。一項關(guān)于鹽酸氫嗎啡酮與嗎啡的meta分析表明，鹽酸氫嗎啡酮用于術(shù)后鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、皮膚瘙癢等發(fā)生率較嗎啡低[29]。

3.2 神經(jīng)毒性 氫嗎啡酮的代謝產(chǎn)物H3G不具有鎮(zhèn)痛效能，但由于在體內(nèi)的蓄積，可能出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)。部分動物實驗研究表明，H3G導致神經(jīng)興奮性增加，主要表現(xiàn)為肌陣攣、強直陣攣性抽搐、觸摸誘發(fā)情緒激動等[30-31]。研究表明，腎功能不全的患者，長時間、大劑量的使用時神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率較高[32]。Kullgren等[33]對臨終關(guān)懷患者的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生與患者年齡及藥物的使用劑量也存在密切關(guān)系。因此，老年、腎功能不全患者在使用氫嗎啡酮過程中適當斟酌藥物劑量，權(quán)衡利弊。

4 小 結(jié)

氫嗎啡酮作為一種長效的強阿片類藥物，且鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果確切，在國外已廣泛用于全身麻醉復合用藥，圍術(shù)期鎮(zhèn)痛、癌性疼痛及急慢性疼痛的治療。由于國內(nèi)外人群、病種等不同，國外的相關(guān)研究雖可在一定程度上為藥物的使用提供參考，但還需要更多的臨床研究加以佐證。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.19.018

A

1009-5519（2015）19-2940-03

2015-06-01）

李潔（1989-），女，四川德陽人，碩士研究生，主要從事疼痛科臨床麻醉工作；E-mail：378442758@qq.com。

歐冊華（E-mail：85105784@qq.com）。