李世榮

北京軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科(100700)

關(guān)注克羅恩病的早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷

李世榮

北京軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科(100700)

近年，中國經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)炎癥性腸病(IBD)的患病人數(shù)迅速攀升，且臨床診斷的克羅恩病(CD)患者多是已發(fā)生各種并發(fā)癥的進(jìn)展期病例。因此，絕大多數(shù)患者和部分醫(yī)師的治療經(jīng)驗是：CD只能緩解，不能治愈。

據(jù)西方一組數(shù)據(jù)統(tǒng)計，CD確診時1/3的患者已有狹窄或穿孔，激素治療后1/3的患者需要手術(shù)，診斷后10年內(nèi)50%的患者需要手術(shù)，手術(shù)后10年內(nèi)44%~55%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，僅有10%的患者獲得長期臨床緩解[1-2]。人群隊列分析顯示，新診斷的CD 患者中19%~36%、診斷后5年48%~52%、診斷后10年70%發(fā)生各種并發(fā)癥[3]。國內(nèi)一項包括185例住院CD患者的研究[4]發(fā)現(xiàn)，診斷時47%的患者已有腸梗阻，14.1%合并有腹膜炎，11.9%合并有腸瘺或腹壁瘺。上述數(shù)據(jù)提示，臨床診斷的CD大多數(shù)已失去早期治療的機(jī)會?；颊咧藻e過最佳治療時機(jī)，一是醫(yī)師未能在尚不符合疾病“診斷標(biāo)準(zhǔn)”的條件下，對“CD前期”病變進(jìn)行積極的隨訪和針對性的治療；二是患者或不認(rèn)為自己“有病”，未能及時就診，或不接受醫(yī)師的建議，未能認(rèn)真接受隨診、復(fù)查。一旦確定診斷，疾病便陷于難以治療又極易復(fù)發(fā)的尷尬境地。因此，改變CD的診斷現(xiàn)狀，提高CD的治愈率成為當(dāng)前臨床急需破解的難題。

一、CD的自然病史

鑒于當(dāng)前CD不甚理想的診治現(xiàn)狀，分析疾病的自然病史對于抓住早診機(jī)會、提高治療效果具有重要價值。有學(xué)者指出，CD的自然病史與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)的自然病史極其相似[5]，后者可概括為：在易感基因和環(huán)境因素的共同作用下，關(guān)節(jié)滑膜以免疫應(yīng)答的方式發(fā)生亞臨床炎癥；當(dāng)滑膜炎癥累積到一定程度，患者方感覺到各種不適，在這個階段炎癥可逆，恰當(dāng)?shù)闹委熆赡孓D(zhuǎn)病程，使患者獲得早期治愈的機(jī)會；隨著炎癥的發(fā)展，關(guān)節(jié)病理改變逐漸明顯，當(dāng)已具備臨床診斷條件時，多種并發(fā)癥也已隨之發(fā)生，部分病例已失去根治的機(jī)會[6]。CD在亞臨床階段亦往往缺乏特異的臨床表現(xiàn)，少數(shù)個體在健康體檢結(jié)腸鏡檢查時發(fā)現(xiàn)不典型的回、結(jié)腸阿弗他潰瘍，隨著腸道炎癥的進(jìn)展，疾病進(jìn)入CD無并發(fā)癥炎癥階段，經(jīng)過長短不一的時間，部分患者逐漸出現(xiàn)各種非特異性癥狀，如慢性間斷性腹瀉、腹痛或不明原因的低熱、頑固性口腔潰瘍等。在這一階段，由于腸壁尚未發(fā)生結(jié)構(gòu)性損傷，及時的診斷和恰當(dāng)?shù)闹委熑钥赡苣孓D(zhuǎn)炎癥。然而，CD是一種慢性、非線性持續(xù)進(jìn)展性炎癥，一旦失去這個階段的治療機(jī)會，透壁性炎癥將引起各種并發(fā)癥，治愈的希望隨之減少[7]。

二、“早期CD”概念的提出

從CD自然病史的分析可以看出，早發(fā)現(xiàn)、早診斷是破解當(dāng)前治療窘境的重要途徑[8]。2010年P(guān)eyrin-Biroulet 等[5]撰文指出，CD是一個慢性、持續(xù)性、漸進(jìn)性炎癥性病變，在發(fā)生腸道損傷[CT或MRI檢查顯示狹窄、瘺和(或)膿腫]和功能障礙(排便異常、維生素缺乏等)以前確診，可稱為“早期CD”。同時，他們也提出了“機(jī)會性治療窗”(therapeutic window of opportunity)的概念，認(rèn)為如果能在此階段進(jìn)行有效的治療，將會得到最佳治療效果。2011年巴黎國際專家座談會初步確定了早期CD的定義，定義包括兩個條件：首先，“早期CD”必須是在符合CD診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，病程短于18個月；第二，確診的CD患者沒有接受過足以影響該病自然病程的藥物治療[9]。然而，巴黎標(biāo)準(zhǔn)有一個明顯的缺陷，即CD患者確診前，炎癥持續(xù)時間的差異很大(CD前期病變)，長者可達(dá)數(shù)年，短者僅數(shù)月，前者可能已有透壁性病變，后者則炎癥較淺，兩者的治療效果可能迥然不同[5,10]。

三、“CD的早期診斷”與“早期CD”含義不同

一項含932例CD患者的隊列研究[11]顯示，從癥狀出現(xiàn)到確診之間的中位延遲時間為9個月，75%的患者在24個月內(nèi)確診，年齡<40歲、病變累及回腸的患者往往有更長的延誤時間。可見，應(yīng)盡可能抓住“從癥狀出現(xiàn)或內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)可疑潰瘍性病變到確診前”的這段時間(即CD前期)?！皺C(jī)會性治療窗”不僅指已達(dá)到早期CD巴黎標(biāo)準(zhǔn)的患者，還應(yīng)包括“CD前期”這段時間。過去指南中的“擬診”可能包括這一部分患者。然而，“擬診”要求內(nèi)鏡必須見到“非連續(xù)性、非對稱性的縱行潰瘍和卵石樣外觀”，這個條件是否過于嚴(yán)格？某些患者可能僅有回腸末段多發(fā)阿弗他潰瘍或多部位單發(fā)阿弗他潰瘍，在排除感染、藥物、血管性、嗜酸性、結(jié)締組織性疾病后，早期將上述病變納入CD的診斷范疇，可提高對疾病的警惕性，使治療更加及時。由此認(rèn)為，這一階段的CD可稱為“CD前期”或“0期”CD；已確診而沒有并發(fā)癥的CD可稱為“Ⅰ期”CD，即巴黎標(biāo)準(zhǔn)的早期CD；已有并發(fā)癥者稱為“Ⅱ期”CD，即進(jìn)展期CD。“CD的早期診斷”不僅指“早期CD”，也應(yīng)包括0期CD(即CD前期)。

四、CD早診的策略和方法

多年來關(guān)于結(jié)直腸癌早診的研究提示，CD也可以采取伺機(jī)性篩查的策略[12]，從臨床“CD高危人群”中篩選出0期和Ⅰ期CD 患者。CD高危人群應(yīng)包括：疑似IBS癥狀，但結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)回腸末段有多發(fā)阿弗他潰瘍或結(jié)腸多部位單發(fā)阿弗他潰瘍的患者；不明原因慢性腹瀉患者；不明原因復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者；不明原因關(guān)節(jié)痛或皮膚病變患者；診斷為“闌尾炎”，而術(shù)后病理報告“闌尾正?！闭?；健康體檢結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)上述潰瘍性病變者。對這些患者進(jìn)行密切隨訪，有可能從中發(fā)現(xiàn)0期和Ⅰ期CD患者。

結(jié)腸鏡隨訪固然是最有效的方法，但往往因患者恐懼檢查而導(dǎo)致依從性較差。曾有以色列新兵中抗釀酒酵母抗體(ASCA)陽性者38個月后診斷為CD的報道[13]，因此應(yīng)用血清或糞便炎癥性標(biāo)記物作為初篩手段[如糞便鈣衛(wèi)蛋白、乳鐵蛋白、血清抗乙糖苷殼糖抗體(ACCA)、抗乙糖苷甘露糖抗體(AMCA)、ASCA IgA、ASCA IgG、抗鞭毛蛋白抗體IgG(Fl2Y IgG)、抗熒光假單胞桿菌I2抗體、chitinase 3-like-1等]，陽性者再行結(jié)腸鏡和病理學(xué)檢查也是一種可行的CD早診方法[14-15]。

五、CD前期和早期CD的治療

對動物實驗性結(jié)腸炎和兒童CD的研究顯示，CD早期為Th1型免疫應(yīng)答，晚期為Th2型免疫應(yīng)答，因此早期抗腫瘤壞死因子(TNF)治療效果更好[16-17]，CHARM(Crohn’s trial of the fully human antibody adalimumab for remission maintenance)試驗也提示阿達(dá)木單抗治療早期CD緩解率高[18]。所有這些研究結(jié)果均提示，CD的早期治療有可能改變CD的自然病程，取得最好的治療效果[8,18]。

文獻(xiàn)中對于5-氨基水楊酸(5-ASA)類制劑治療CD的療效評價不一[19]，原因之一是CD患者的臨床異質(zhì)性較大，不同研究收集的病例輕重不一，缺乏分層分析，因而有的研究結(jié)論認(rèn)為有效，有的則持無效結(jié)論。臨床經(jīng)驗提示，5-ASA對“CD前期”患者的治療有一定效果，而Ⅰ、Ⅱ期患者最好采用激素、免疫抑制劑或生物制劑治療。

從CD的自然病史可以看出，腸道炎癥性病變的發(fā)生、發(fā)展必然有一個從無到有，從輕而重，從量變到質(zhì)變的過程。目前我們還無法探知CD的病因，對其發(fā)病機(jī)制也僅是一知半解。如果能在病情尚輕、炎癥尚可逆轉(zhuǎn)的階段給予患者積極的治療，可能會取得事半功倍的效果。筆者認(rèn)為，欲提高CD的治療效果，改變CD患者的預(yù)后，CD的早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷應(yīng)成為臨床關(guān)注的重點。

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(2015-03-24收稿)

·論著·

摘要克羅恩病(CD)是一種慢性、進(jìn)展性、破壞性腸道炎癥性疾病，常伴有腸管和腸功能損害。CD發(fā)病早期缺乏特異的臨床表現(xiàn)，確診時30%~50%的患者已發(fā)生各種并發(fā)癥，難以治愈。高危人群的伺機(jī)性篩查是CD早發(fā)現(xiàn)(CD前期)和早診斷(無并發(fā)癥的 CD)的重要策略。結(jié)腸鏡檢查和多種血清、糞便標(biāo)記物篩查可能成為CD早診方法。CD的早期治療有可能改變其自然病程。

關(guān)鍵詞Crohn??；伺機(jī)性篩查；早期診斷；癌前狀態(tài)

Pay Attention to Early Diagnosis and Management of Crohn’s DiseaseLIShirong.DepartmentofGastroenterology,BeijingArmyGeneralHospital,Beijing(100700)

AbstractCrohn’s disease (CD) is a chronic, progressive and destructive intestinal inflammatory disease, frequently associated with tissue and functional damage in intestinal tract. There is no specific clinical feature at its early stage, 30%~50% of the patients are associated with various complications at the time of diagnosis and are quite difficult to cure. Opportunistic screening performed in high risk population is a valuable strategy for early finding (pre-lesion of CD) and early diagnosis (CD without complication). Colonoscopy and screening of serum and fecal markers might be the methods for early diagnosis. Early treatment may alter the natural history of the disease.

Key wordsCrohn Disease;Opportunistic Screening;Early Diagnosis;Precancerous Conditions

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.06.001