吳曉麗，周 玲淮安市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，淮安 3300；蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，蘇州 5000

1例心臟病術(shù)后患者華法林抗凝治療的用藥分析

吳曉麗1，2，周 玲2*
1淮安市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，淮安 223300；2蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，蘇州 215000

1例46歲男性患者，既往有房顫及腦梗塞病史，二尖瓣機械瓣膜置換術(shù)后予以華法林抗凝治療。根據(jù)藥物基因檢測及合并用藥情況，初始給予華法林2.5 mg po qd，監(jiān)測INR值偏低，華法林調(diào)整至3.75 mg po qd后出院，一月后復(fù)查INR 1.64。在隨訪過程中，臨床藥師發(fā)現(xiàn)該患者出院后自2014年10月至2015年1月，華法林劑量上調(diào)，但抗凝效果不佳，有栓塞風(fēng)險。經(jīng)詳細了解后，考慮與患者服藥依從性差相關(guān)，建議家屬嚴格監(jiān)督患者每日按時按量服用華法林，在飲食上避免長期攝入大量含有維生素K的食物并戒酒，一周后復(fù)查INR為1.46，接近合適范圍。

心臟機械瓣膜置換；抗凝；依從性；用藥教育

在心臟機械瓣膜置換術(shù)后患者抗凝治療的過程中，華法林是作為抗凝治療的首選藥物。由于華法林的藥代動力學(xué)受藥物、食物、不同疾病狀態(tài)、基因等因素的影響，個體差異較大，控制凝血酶原時間（PT）和國際標準化比值（INR）在合適的范圍與患者的配合密不可分。本文對心臟瓣膜病行二尖瓣機械瓣置換術(shù)患者術(shù)后抗凝治療方案及影響因素進行分析，探討臨床藥師對患者進行藥學(xué)監(jiān)護，定期進行用藥隨訪，對患者進行用藥教育，提高患者依從性的重要性。

1 病歷資料

患者，男，46歲，因“活動后胸悶氣急10余年，加重一周”于2014年3月14日入蘇大附一院。

入院前一周，患者癥狀加重，夜間睡眠即出現(xiàn)胸悶氣急，不能入睡，咳嗽咳痰，少量黃痰。心臟超聲（2014-02-26）提示：左右心房增大，心臟射血分數(shù)（EF）：0.36。二尖瓣重度狹窄，二尖瓣中重度返流。主動脈瓣輕中度返流，三尖瓣中重度返流。

查體：心率96次/分，心律不齊，二尖瓣聽診區(qū)可聞及中度舒張期雜音，雙下肢中度水腫。

既往史：患者三年前因心內(nèi)血栓脫落致腦梗塞，遺留左上肢無力。

入院診斷：①風(fēng)濕性心臟瓣膜?。虎谥囟榷獍戟M窄伴關(guān)閉不全；③主動脈瓣關(guān)閉不全；④三尖瓣關(guān)閉不全；⑤肺動脈高壓；⑥房顫；⑦腦梗塞后遺癥。

2 抗凝治療經(jīng)過與藥學(xué)監(jiān)護

患者入院后完善術(shù)前檢查，排除手術(shù)禁忌，于2014年3月18日行“二尖瓣置換術(shù)+左房折疊成形術(shù)+伴有肺動脈高壓的三尖瓣成形術(shù)”，手術(shù)過程順利，術(shù)后對癥處理，并予維持循環(huán)穩(wěn)定、控制心率、強心、利尿、抑制心肌重構(gòu)、抗凝等藥物治療。

患者于3月20日開始華法林抗凝治療，抗凝治療過程中藥物的選擇及劑量調(diào)整流程按圖1進行。

根據(jù)3月19日華法林藥物基因檢測結(jié)果，華法林起始劑量選用2.5 mg po qd。3月25日凝血酶原時間檢驗結(jié)果顯示：PT 12.3 s，INR 1.07。因3月26日起，患者已停用胺碘酮，且INR值偏低，予華法林增加至2.5 mg與3.75 mg每日一次、交替口服。3月29日復(fù)查PT 9.3 s、INR 0.81。INR值偏低，3月30日起，調(diào)整華法林劑量為3.75 mg po qd，復(fù)查PT 12.2 s、INR 1.06。4月1日，患者一般情況可，予以出院。出院后繼續(xù)服用華法林（3.75 mg po qd）抗凝治療。

出院后臨床藥師對患者華法林使用劑量及INR值進行動態(tài)跟蹤?；颊?月15日復(fù)查PT 15.6 s、INR 1.36，抗凝治療暫未作調(diào)整。4月29日復(fù)查PT 18.8 s、INR 1.64，INR達目標范圍，抗凝治療維持原方案。8月5日復(fù)查PT 16.1 s、INR 1.4，INR值偏低，由于華法林劑量已經(jīng)偏高，且隨著華法林劑量調(diào)整，INR上升不明顯，考慮患者既往有心源性腦栓塞史，為防止栓塞，治療上加用阿司匹林（100 mg po qn）進行抗血小板治療。9月16日復(fù)查PT 18.9 s、INR 1.65，抗栓治療方案未作調(diào)整。10月28日患者復(fù)查PT 13.4 s、INR 1.17，華法林劑量調(diào)整為5 mg po qd。2015年1月6日復(fù)查PT 12.4 s、INR 1.08；隨著華法林劑量上調(diào)，INR值仍持續(xù)偏低。

圖1 二尖瓣置換術(shù)后患者抗凝治療藥物選擇及劑量調(diào)整流程圖

臨床藥師在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)上述現(xiàn)象，經(jīng)深入了解，得知近2月患者INR持續(xù)偏低的原因可能由于：（1）患者服藥依從性差，有漏服忘服現(xiàn)象、每日服用華法林的時間點不一致；（2）近日飲食較多食用青菜、韭菜、雞蛋、萵筍及豆制品等，該類蔬菜含維生素K多；（3）從10月初開始有飲酒行為 （約2兩/天）。

根據(jù)患者具體情況，臨床藥師囑患者戒煙戒酒，囑其家屬嚴格監(jiān)督患者每日按時、按量服用華法林，在飲食上調(diào)整，避免長期攝入大量含有維生素K的食物，一周后復(fù)查INR。6天后，復(fù)查凝血酶時間，PT為16.7 s，INR為1.46，已接近合適范圍。2014年3月20日至2015年1月12日患者華法林劑量調(diào)整及INR值變化過程如表1所示。

3 抗凝治療方案分析與藥師干預(yù)

根據(jù)《人工心臟瓣膜置換術(shù)后抗凝治療指南》，人工心臟瓣膜置換術(shù)后常規(guī)要求抗凝治療，機械瓣需終生抗凝，抗凝藥物首選華法林，且采用維持量給藥法較為安全和簡便。目前我國多數(shù)學(xué)者認為：由于亞洲人群對華法林的敏感程度高，宜采用低強度的抗凝治療[1]。INR范圍目前尚無統(tǒng)一標準，根據(jù)各研究結(jié)果[1-2]，采用INR 1.5～2.5的低強度抗凝標準。

表1 患者華法林劑量調(diào)整及INR值

華法林治療窗較窄，抗凝維持劑量受多種因素的影響，基因多態(tài)性是導(dǎo)致個體差異主要的原因之一[3]，不同的基因型和基因單核苷酸多態(tài)性的變異都對華法林的抗凝作用有影響，從而引起不同個體間所需華法林劑量出現(xiàn)差異，其中 CYP2C9與VKORC1對不同個體間最適宜抗凝劑量的變化起著決定性影響[4-5]。CYP2C9*3 AA野生型對華法林代謝快，該型患者對華法林的劑量需求高；VKORC1 AG雜合基因型對華法林敏感性低，比AA野生型患者對華法林的需求劑量高。本例患者藥物基因檢測結(jié)果顯示：CYP2C9*3為AA野生型，VCORC1為AG雜合型，兩種基因型的綜合作用，使該患者對華法林的需求量偏大。

華法林的抗凝作用還受藥物相互作用的影響。胺碘酮為肝藥酶抑制劑，與華法林合用時，使華法林的代謝降低，減慢其在體內(nèi)清除而增強其抗凝效果。因此，患者在合用胺碘酮時，為避免過度抗凝，可減少華法林的給藥劑量，停用胺碘酮后，根據(jù)INR值相應(yīng)提高華法林的給藥劑量。阿司匹林因?qū)ρ“寰奂幸种谱饔?，與華法林發(fā)生協(xié)同作用，可增強其抗凝作用。該患者服用華法林（3.75 mg po qd）后，復(fù)查INR 1.4，由于華法林劑量已經(jīng)偏高，且隨著華法林劑量上調(diào)，INR仍不能達標，由于既往有心源性腦栓塞史，為防止栓塞，加用阿司匹林（100 mg po qn）抗血小板治療后，復(fù)查INR 1.65，在目標范圍。

行二尖瓣機械瓣置換術(shù)的患者需終生服用華法林，抗凝治療的有效性與患者的配合密不可分。臨床藥師在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，該患者出院后自2014年10月至2015年1月，抗凝效果不佳。經(jīng)與患者及其家屬深入交流后，臨床藥師對患者的具體情況作如下分析：

該患者出院前期依從性較好，按時服藥，INR監(jiān)測結(jié)果在控制范圍內(nèi)，無不良反應(yīng)發(fā)生。因需長期堅持服藥，患者思想上有所懈怠，沒有完全認識到長期按時服藥的重要性，依從性變差，自我管理能力下降，服藥不規(guī)律并有漏服現(xiàn)象。

臨床藥師對患者及其家屬進行華法林抗凝治療的用藥教育，提高患者及家屬對華法林相關(guān)藥物知識的正確認識，并使其意識到長期按時服藥的重要性，從而改變其自身不良的行為習(xí)慣，提高患者的自我管理能力。告誡患者應(yīng)戒煙、酒，因少量飲酒可延長出血時間；大量飲酒、吸煙可加速華法林的代謝、降低其抗凝效果。囑其家屬嚴格監(jiān)督患者每日按時、按量服用華法林，并定期監(jiān)測INR值。在飲食上不作限制，但需保持均衡膳食和良好的飲食習(xí)慣，應(yīng)避免一個階段長期單調(diào)地吃一種富含維生素K的蔬菜，以免引起INR值較大波動。經(jīng)過隨訪宣教后，患者復(fù)測INR為1.46，有明顯的回升。

[1] 董 力，石應(yīng)康，田子樸，等．心臟機械瓣膜替換術(shù)后低強度抗凝治療[J].中華外科雜志，2003，41（4）：250-2.

[2] 孟 旭，李金鐘，劉 巖，等.人工機械瓣膜置換術(shù)后口服抗凝藥的抗凝治療強度標準 [J].中華心血管病雜志，2004，32（7）：618-21.

[3] 曹克將，程曉曙，董吁鋼，等.華法林抗凝治療的中國專家共識[J].中華內(nèi)科雜志，2013，52（1）：76-82.

[4] Rieder MJ,Reiner AP,Gage BF,et al.Effect ofVKORC1haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose[J].N Engl J Med,2005,352(22):2285-93.

[5] 倪 立，初亞男，張婕妤，等.CYP2C9、VKORC1基因多態(tài)性對華法令抗凝治療維持劑量的影響[J].藥學(xué)與臨床研究，2014，22（6）：492-4.

Analysis of Anticoagulant Therapy for a Patient after Mechanical Heart Valve Replacement

WU Xiao-li1,2,ZHOU Ling2*1Department of Pharmacy,Huai’an First People’s Hospital,Huai’an 223300;2Department of Pharmacy,the First Affiliated Hospital of Suzhou University,Suzhou 215000

A 46-year-old male patient,who has a history of atrial fibrillation and cerebral infarction, has taken warfarin-anticoagulant therapy after mechanical heart valve replacement.According to the results of drug genetic testing and drug combination,an abnormal low international standardization ration(INR) was observed when the initial warfarin dosage was 2.5 mg po qd,which indicated the risk of thrombosis. The warfarin dosage was adjusted to 3.75 mg po qd as the patient left hospital and then INR was 1.64 when rechecked one month later.At follow-up,with the increasing dosage of warfarin,the anticoagulant effect was not satisfactory from October 2014 to January 2015.After the detailed investigation,the clinical pharmacists considered the unsatisfactory anticoagulant effect was related to the poor compliance of the patient.The family dependents of the patient were advised to strictly supervise the patient to take warfarin timely and quantitatively and the patient was exhorted to avoid long-term foods with large amounts of vitamin K and forbear from alcohols.INR was 1.46 when rechecked one week later,which was close to the target range.

Mechanical heart valve replacement;Anticoagulation;Compliance;Medical education

R973+.2

A

1673-7806（2015）06-587-03

吳曉麗，女，主管藥師 E-mail:wuxiaoli2233@126.com

*通訊作者周玲，女，主任藥師 E-mail:clsx5430@126.com

2015-01-05

2015-10-09