張南 廖正根 喬軍輝 王亞楠 李孟石

主成分分析法用于中藥混合粉流動(dòng)性表征的研究

張南 廖正根 喬軍輝 王亞楠 李孟石

目的采用主成分分析法對(duì)中藥混合粉體流動(dòng)性進(jìn)行表征, 并研究潤(rùn)滑劑、崩解劑對(duì)中藥混合粉流動(dòng)性的影響。方法選取腫節(jié)風(fēng)浸膏粉、微晶纖維素及兩者1∶1混合粉為模型藥, 并在混合粉中加入微粉硅膠(潤(rùn)滑劑)、硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑)、PVPP(崩解劑)。測(cè)定各混合粉體的休止角、平板角、壓縮度、均齊度, 采用主成分分析法評(píng)價(jià)分析七種粉體的流動(dòng)性。結(jié)果A+3％PVPP, A+0.3％微粉硅膠, A+3％硬脂酸鎂, A+0.3％微粉硅膠+3％PVPP四種粉體F值為負(fù)值其流動(dòng)性較好。結(jié)論中藥浸膏粉經(jīng)過(guò)與輔料混合可以有效改善其流動(dòng)性, 潤(rùn)滑劑和崩解劑都能改善中藥混合粉的流動(dòng)性。

中藥混合粉；主成分分析；潤(rùn)滑劑；崩解劑

在中藥固體制劑的生產(chǎn)中, 中藥粉體的流動(dòng)性對(duì)制劑產(chǎn)品的質(zhì)量有重要的影響[1］。測(cè)定粉體的流動(dòng)性并進(jìn)一步改善它的流動(dòng)性, 對(duì)粉體的生產(chǎn)工藝、傳輸、儲(chǔ)存、裝填以及中藥制劑中的不同成分的混合、顆粒劑、片劑、散劑、膠囊劑等的成型和裝量有著重要的意義。準(zhǔn)確表征藥用粉體的流動(dòng)性是控制固體制劑質(zhì)量的重要基礎(chǔ)和手段[1-3］。

藥用粉體的流動(dòng)性評(píng)價(jià)方法較多, 歐洲藥典和美國(guó)藥典采納的方法中最基本的方法是質(zhì)量流率法[4,5］。在實(shí)踐中,即便使用流通口徑很大的漏斗, 仍有很多粉體不能通過(guò)漏斗,因此在實(shí)際生產(chǎn)中多改用測(cè)定粉體的休止角來(lái)表征流動(dòng)性,休止角越小表示流動(dòng)性越好。然而休止角的測(cè)定往往受人為因素影響較大, 而且不準(zhǔn)確。有研究使用壓縮度、粒度分形維、均勻度、黏聚力、內(nèi)摩擦角等方法測(cè)定粉體的流動(dòng)性[6-9］。HR法使用壓縮度評(píng)價(jià)粉體材料流動(dòng)性具有直接而實(shí)用的特點(diǎn)。

主成分分析是一種多元統(tǒng)計(jì)分析方法, 旨在利用降維的思想, 把多指標(biāo)轉(zhuǎn)化為少數(shù)幾個(gè)綜合指標(biāo), 已經(jīng)初步應(yīng)用于中藥材的品質(zhì)綜合評(píng)價(jià)與分類(lèi)中[10,11］。其核心是保證在原始數(shù)據(jù)信息丟失最小的情況下, 對(duì)高維變量進(jìn)行降維處理。粉體的流動(dòng)性有很多影響因素, 本實(shí)驗(yàn)將多個(gè)影響因素測(cè)定結(jié)果依據(jù)其對(duì)流動(dòng)性影響的強(qiáng)弱程度進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化后主成分分析, 主要測(cè)定中藥粉體的休止角、平板角、壓縮度、均齊度等指標(biāo)進(jìn)行表征。

1 材料與方法

1.1 材料 PH101微晶纖維素(安徽山河藥用輔料有限公司, 批號(hào)：091009)；微晶纖維素MCC(安徽山河藥用輔料有限公司, 批號(hào)：091109)；微粉硅膠(青島海洋化工有限公司,批號(hào)：0110280)；硬脂酸鎂(中國(guó)醫(yī)藥上海化學(xué)試劑公司,批號(hào)：20111108)；交聯(lián)聚維酮PVPP(安徽山河藥用輔料股份有限公司, 批號(hào)：110702)。

1.2 儀器 GZX-9140 MBE數(shù)顯鼓風(fēng)干燥箱(上海博訊實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠)；BT-1000型粉體綜合特性測(cè)試儀(丹東市百特儀器有限公司)；BS124S型電子分析天平(Sartorius公司)；DZF-6050型真空干燥設(shè)備(上海新苗醫(yī)療器械制造有限公司)VH-5混合機(jī)(吉首市中誠(chéng)制藥機(jī)械廠) Mastersizer2000 激光粒度測(cè)定儀(英國(guó)馬爾文儀器有限公司)

1.3 方法

1.3.1 混合粉體的制備 取干燥的腫節(jié)風(fēng)浸膏粉碎過(guò)5號(hào)篩, 后與微晶纖維素按質(zhì)量比1∶1混合30 min, 得到腫節(jié)風(fēng)與微晶纖維素的混合粉(下文中縮寫(xiě)為A)。取混合粉A分別加入3％硬脂酸鎂、0.3％微粉硅膠、3％PVPP, 分別混合30 min,得到改性后的混合粉體：A+3％硬脂酸鎂、A+0.3％微粉硅膠、A+3％硬脂酸鎂+3％PVPP、A+0.3％微粉硅膠+3％PVPP。

1.3.2 角度的測(cè)定 使用BT-1000型粉體綜合特性測(cè)試儀測(cè)定混合粉體的休止角與平板角。

1.3.3 壓縮度測(cè)定 使用BT-1000型粉體綜合特性測(cè)試儀測(cè)試, 測(cè)定松密度ρa(bǔ)與振實(shí)密度ρb, 并根據(jù)HR=ρb/ρa(bǔ)計(jì)算壓縮度。

1.3.4 粒徑與粒徑分布 使用Mastersizer2000激光粒度測(cè)定儀干法模塊測(cè)定粉體粒徑, 以D90和D50表示, 并計(jì)算其均齊度=D90/D50。

2 結(jié)果

2.1 粉體物性測(cè)定結(jié)果, 見(jiàn)表1。

表1 粉體物性測(cè)定結(jié)果

休止角、壓縮度、HR值、粒徑與粒徑分布等參數(shù)都可以直接描述粉體的流動(dòng)性[2］。但是以單一參數(shù)表征流動(dòng)性,發(fā)現(xiàn)物料流動(dòng)性趨勢(shì)類(lèi)似, 但是略顯粗糙。因此粉體的流動(dòng)性通常無(wú)法用單一的特性值來(lái)表達(dá)。

休止角的測(cè)定是檢驗(yàn)粉體流動(dòng)性好壞的最簡(jiǎn)便的方法。休止角的大小反映粉末顆粒之間相對(duì)運(yùn)動(dòng)自由程度。休止角越小, 說(shuō)明粉體的流動(dòng)性越好。休止角作為最為普遍的測(cè)試方法, 能夠反映物料的流動(dòng)性差異, 但其誤差較大, 同時(shí)對(duì)于物性接近的物料不能區(qū)分, 如MCC、A+3％PVPP、A+3％硬脂酸鎂+3％PVPP都是(50±0.5)°。加入潤(rùn)滑劑后, 休止角為(51±2)°, 相對(duì)腫節(jié)風(fēng)：微晶纖維素1∶1混合粉59°有明顯差異。

HR值<1.3時(shí)流動(dòng)性較好, >1.3時(shí)流動(dòng)性較差。該實(shí)驗(yàn)的八種粉體中, 微晶纖維素的壓縮度最小, 明顯區(qū)分于中藥浸膏粉和混合粉體。

從粒徑角度分析隨著粒徑的減小, 流動(dòng)性變差。均齊度可以表征粒子的規(guī)整程度, 越接近1越好。A混合粉D90粒徑與D50粒徑相差比較大, 均齊度不佳, 間接影響到流動(dòng)性。加入潤(rùn)滑劑和崩解劑的混合粉, 均齊度值較原中藥浸膏混合粉減小, 可以說(shuō)明潤(rùn)滑劑和崩解劑的加入使得浸膏粉流動(dòng)性得到改善。

2.2 主成分分析結(jié)果 將休止角、平板角、壓縮度、均齊度4個(gè)指標(biāo)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化, 形成協(xié)方差矩陣、相關(guān)系數(shù)矩陣和主成分載荷矩陣等。進(jìn)一步求矩陣的特征值及相應(yīng)的單位特征向量、累計(jì)貢獻(xiàn)率等。見(jiàn)表2, 表3。

表2 系數(shù)矩陣(相關(guān)矩陣)

表3 方差分解主成分提取分析表(％)(解釋的總方差)

從表2可以發(fā)現(xiàn), 休止角與壓縮度關(guān)系最大, 由于顆粒的表面作用力, 通常得到休止角變大, 壓縮度相應(yīng)變大。除了A+3％PVPP混合粉：休止角小, 壓縮度最大。平板角的測(cè)定原理類(lèi)似于休止角, 故平板角與休止角相關(guān)性大。粒徑大小與粒徑分布與壓縮度相關(guān)性大。粉體的粒徑大且均齊度越小, 則壓縮度越小。

從表3可以看出, 只有第1個(gè)主成分特征值>1, 前兩個(gè)累計(jì)方差貢獻(xiàn)>80％。只要2個(gè)主成分就能評(píng)價(jià)中藥粉體的流動(dòng)性,4個(gè)主成分累積貢獻(xiàn)率共100％, 使用新的低維變量代替原始高維變量能夠較為客觀地反映各因素作為評(píng)價(jià)流動(dòng)性指標(biāo)的品質(zhì)。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行因子分析, 因子得分是由主成分分析得到因子荷載矩陣的荷載系數(shù), 如第1主成分因子得分反映了各成分對(duì)第1主成分的影響。權(quán)重系數(shù)的計(jì)算依據(jù)其方差貢獻(xiàn)的大小, 即各主成分的貢獻(xiàn)率與4個(gè)主成分的總貢獻(xiàn)率之比, 第1主成分的權(quán)重為57.389％ /100％ =0.57389, 同理可得,第2、3、4主成分的權(quán)重分別為0.24037、0.15765、0.02808。有實(shí)驗(yàn)證明, 因子綜合得分F與中藥粉體流動(dòng)性呈負(fù)相關(guān),即F值越小流動(dòng)性越好[2］。因此可以得到主成分的綜合因子得分并排名, 結(jié)果見(jiàn)表4。A+3％PVPP；A+0.3％微粉硅膠；A+3％硬脂酸鎂；A+0.3％微粉硅膠+3％PVPP四種粉體F值為負(fù)值, 其流動(dòng)性較好。

表4 主成分負(fù)荷矩陣

結(jié)果表明, 潤(rùn)滑劑的加入對(duì)中藥粉體的流動(dòng)性有明顯的改善作用。微粉硅膠和硬質(zhì)酸鎂易與中藥浸膏混合粉混勻并附著于混合粉表面, 能改善粒子表面的靜電力分布, 減弱粒子間的范德華力；改善粒子表面的粗糙度, 減小粒子間的摩擦力等。數(shù)據(jù)顯示, 崩解劑PVPP本身具有良好的流動(dòng)性,同樣能改善中藥浸膏粉的流動(dòng)性。微晶纖維素粒徑分布窄,使得其均齊度最小, 但是其粒徑較小, 導(dǎo)致其表面范德華力、靜電力較大, 會(huì)發(fā)生粒子間的粘附與凝聚現(xiàn)象, 流動(dòng)性最差。中藥浸膏粉與微晶纖維素混合后, 流動(dòng)性較兩者得到改善；崩解劑和潤(rùn)滑劑能同時(shí)提高中藥混合粉的流動(dòng)性。

3 討論

本實(shí)驗(yàn)使用主成分分析的方法對(duì)中藥浸膏混合粉體進(jìn)行流動(dòng)性測(cè)定, 改變了過(guò)去單獨(dú)依賴(lài)休止角或少數(shù)幾個(gè)參數(shù)的做法, 能夠獲取量化的數(shù)值, 并建立合理的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn), 對(duì)于實(shí)踐中評(píng)價(jià)粉體流動(dòng)性有相對(duì)客觀的標(biāo)準(zhǔn), 方便了流動(dòng)性計(jì)算。

實(shí)驗(yàn)證實(shí), 潤(rùn)滑劑和崩解劑能同時(shí)改善中藥浸膏混合粉體的流動(dòng)性。推其原因, 在于填充粒子的表面空隙, 使粒子圓整度提高, 減小流動(dòng)時(shí)的摩擦阻力；改變粒子表面荷電,減小粒子間的作用力, 降低粘附性和凝聚性。其更深層次的作用機(jī)理有待繼續(xù)研究。

主成分分析方法旨在利用降維的思想, 把多指標(biāo)轉(zhuǎn)化為少數(shù)幾個(gè)綜合指標(biāo), 是一種有效數(shù)學(xué)變換的方法。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不能單純通過(guò)數(shù)學(xué)方法進(jìn)行分析, 更需要基礎(chǔ)的專(zhuān)業(yè)知識(shí)進(jìn)行指導(dǎo)和考證。在今后的實(shí)驗(yàn)與實(shí)際應(yīng)用中, 仍然需要增加樣本量, 選取合適的參數(shù), 不斷考察該方法在中藥粉體流動(dòng)性測(cè)試中的適用性。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.02.161

2014-10-30］

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：81160522)；“贛鄱555”工程領(lǐng)軍人才培養(yǎng)計(jì)劃項(xiàng)目

450003 鄭州人民醫(yī)院藥學(xué)部(張南 喬軍輝 王亞楠 李孟石)；江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(廖正根)

通迅作者：廖正根