曹京旭，李　韌，俞立權(quán)，蘇　丹，徐　陽，布　潔

100039　北京，武警總醫(yī)院腫瘤一科

晚期非小細(xì)胞肺癌 EGFR敏感突變型患者酪氨酸激酶抑制藥的療效和安全性

曹京旭，李韌，俞立權(quán)，蘇丹，徐陽，布潔

100039北京，武警總醫(yī)院腫瘤一科

【摘要】目的觀察晚期非小細(xì)胞肺癌表皮生長因子受體(EGFR)敏感突變型患者酪氨酸激酶抑制藥(EGFR-tyrosine-kinase inhibitor，EGFR- TKI)的療效和安全性。方法32例EGFR敏感突變型晚期非小細(xì)胞肺癌患者一線化療后給予EGFR- TKI維持治療。觀察近期療效、無進展生存期(progression-free-survival, PFS)、總生存期(overall survival, OS)及不良反應(yīng)。結(jié)果全組CR 3例，PR 7例，SD 18例，PD 4例。有效率 RR 31.3%，疾病控制率DCR 87.5 %；中位PFS 14.9個月(95% CI：11.93 ~17.87個月)；中位OS 25.1個月(95% CI：20.8~29.3個月)。全組無重度不良反應(yīng)發(fā)生，治療耐受良好。皮疹發(fā)生率37.5%，腹瀉發(fā)生率15.6%。結(jié)論晚期非小細(xì)胞肺癌 EGFR敏感突變型患者EGFR- TKI維持治療安全有效。

【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌; 酪氨酸激酶抑制藥; 維持治療

【中國圖書分類號】R734.2

EGFR-TKI maintenance therapy for advanced non-small-cell lung cancer with positive EGFR mutation

CAO Jingxu, LI Ren, YU Liquan, SU Dan, XU Yang, and BU Jie. Department of Oncology, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces, Beijing 100039, China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of EGFR-tyrosine-kinase inhibitor(EGFR-TKI)as maintenance therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) and positive EGFR mutation. MethodsThirty-two patients who suffered from advanced NSCLC with EGFR mutation-positive were given EGFR-TKIS (Gefitinib, Taceva or Icotinib) as maintenance therapy following first-line chemotherapy and no disease progression. Clinical efficacy, progression-free survival (PFS), overall survival (OS) and adverse events were analyzed. ResultsComplete remission(CR), partial remission(PR), stable disease(SD) and progressing disease(PD)were observed in 3, 7, 18 and 4 cases, respectively. Response rate (RR) was 31.3% and disease control rate (DCR) was 87.5% in the group. Median PFS was 14.9 months(95%CI：11.93~17.87) and mOS was 25.1 months (95%CI：20.8~29.3). The most common adverse events were rash (37.5%) and diarrhea (15.6%). ConclusionsEGFR-TKIs as maintenance therapy in the patients with advanced NSCLC and EGFR mutation-positive is effective and safe.

【Key words】non-small-cell lung cancer; EGFR-tyrosine-kinase inhibitor; maintenance therapy

原發(fā)性肺癌是世界居首的高發(fā)惡性腫瘤，死亡率極高[1,2]，尤其是原發(fā)性肺癌中約80%為非小細(xì)胞肺癌，且明確診斷時多已為中晚期。作為目前標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案的含鉑兩藥化療可使部分患者獲得8～11個月的中位存活期[3,4]，但其后病情快速惡化，如體力狀態(tài)下降、癥狀加重、治療依從性降低等，以至能夠接受二線治療者僅為30%～50%[5,6]。因此，為了延緩病情進展，一線治療獲益后隨即采用低毒有效的藥物維持治療已成為目前肺癌研究的熱點問題之一。有研究證實，化療或靶向藥物維持治療均可使晚期肺癌患者臨床獲益[7-10]。為此，本研究對我院收治的晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR突變型患者32例，一線化療獲益后即給予口服表皮生長因子酪氨酸激酶抑制藥(EGFR- TKI )維持治療，以觀察其療效和安全性。

1對象與方法

1.1對象選擇我科2009-01至2014-07收治晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR基因敏感突變型患者32例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)ECOG評分0~1分；(2)預(yù)期生存>3個月；(3)EGFR基因敏感突變且既往未接受過TKI治療；(4)基線檢查無嚴(yán)重骨髓心肝腎等重要臟器障礙；(5)所有病例均至少有一個可評價病灶。男15例，女17例；年齡30～80歲，中位年齡53.3歲。全組均經(jīng)纖維支氣管鏡或肺穿刺獲取病理學(xué)診斷，其中中、低分化腺癌31例，支氣管肺泡癌1例。臨床分期Ⅲb期2例，Ⅳ期30例；遠處轉(zhuǎn)移部位為肝、骨、腦及腎上腺。除1例高齡患者采用2周期單藥培美曲塞化療外，余均為含鉑兩藥化療4周期，其中培美曲塞聯(lián)合鉑類26例，紫衫聯(lián)合鉑類4例，健擇聯(lián)合鉑類1例。腦轉(zhuǎn)移患者化療同期給予腦轉(zhuǎn)移灶伽瑪?shù)吨委煟侱T 30~35 Gy，分次劑量4~5 Gy，5 次/周。

1.2方法

1.2.1EGFR檢測切取 8 μm組織標(biāo)本切片8~12張。由廣州益善公司完成EGFR基因檢測。檢測方法為 xTAG-液相芯片技術(shù)。檢測結(jié)果E19缺失突變 13例，E21點突變17例，E19、E21雙突變1例，E18、E20雙突變1例。

1.2.2維持治療一線化療結(jié)束后，根據(jù)RECIST1.0標(biāo)準(zhǔn)評價療效為有效者(CR、PR或SD)隨即開始口服TKI靶向藥物的維持治療。吉非替尼8例，厄洛替尼11例，艾克替尼13例，均按標(biāo)準(zhǔn)劑量服用至疾病進展或死亡或發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1近期療效評價參照RECEST1.0 實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評估療效，分為完全緩解(complete remission, CR)，部分緩解(partial remission, PR)，穩(wěn)定(stable disease, SD)，進展(progress disease, PD)?？傆行?RR)為 CR+PR；疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD。

1.3.2遠期評價指標(biāo)無進展生存時間(progression-free survival, PFS)，定義為維持治療開始至疾病進展時間?？偵鏁r間(overall survival, OS)，定義為維持治療開始至任何原因死亡或至隨訪截止時間。

1.3.3不良反應(yīng)按照美國國家癌癥研究所不良事件通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE)3.0版分為1~5級。

1.4隨訪全組隨訪截止日期為2014-12-31。隨訪時間5～55個月，中位隨訪期21個月；隨訪期內(nèi)定期復(fù)查胸部增強CT、腹部超聲、腦核磁、骨掃描等影像學(xué)檢查及腫瘤標(biāo)記物、血生化、血常規(guī)等實驗室檢查。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理生存分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件處理。利用Kaplan-Meier法計算中位PFS及中位OS。

2結(jié)果

2.1療效(1)近期療效：全組CR 3例，PR 7 例，SD 18例，PD 4例。全組 RR 31.3%，DCR 87.5 %。(2)遠期療效：全組中位PFS 14.9個月(95%CI：11.93～17.87個月)，中位OS 25.1個月(95%CI：20.82～9.3個月)。

2.2不良反應(yīng)皮疹12例(37.5%)，其中3度皮疹3例(9.4%)。腹瀉5例(15.6%)，3度腹瀉1 例(3.1%)。經(jīng)對癥治療均緩解。全組無一例因不良反應(yīng)中斷治療。

3討論

1979年，Goldie等[11]首次提出維持治療的概念，認(rèn)為早期使用非交叉耐藥的藥物可以在腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥之前將其殺滅，以期獲得更好的療效。其后肺癌的維持治療定義為晚期非小細(xì)胞肺癌一線化療獲得腫瘤臨床緩解后，繼續(xù)給予藥物治療直至疾病進展或發(fā)生不可耐受的毒副反應(yīng)。其臨床意義在于最大限度延長患者的PFS，進而延長總生存時間，同時進一步緩解臨床癥狀，降低腫瘤復(fù)發(fā)，改善患者的生活質(zhì)量。至今多項臨床研究證實無論采用化療藥物還是靶向藥物維持治療，均可延長晚期非小細(xì)胞肺癌患者的PFS，提高患者的生活質(zhì)量，抑或改善OS[12-14]。

眾所周知，化療藥物的蓄積毒性常常使患者難以耐受長期治療，很大程度降低了患者的治療依從性。近年來，隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的不斷深入，靶向藥物的研發(fā)使肺癌的治療獲得重大進展，尤其是小分子EGFR-TKI的臨床應(yīng)用改變了非小細(xì)胞肺癌治療的臨床策略。作為ErbB受體家族成員之一的EGFR在非鱗非小細(xì)胞肺癌處于高表達狀態(tài)，通過激活下游重要的信號通路，促進腫瘤細(xì)胞的分化增殖、轉(zhuǎn)移及腫瘤性血管生成。而EGFR-TKI選擇性抑制EGFR在胞內(nèi)區(qū)的酪氨酸激酶(TK)，阻斷其下游的信號通路，進而抑制腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移；誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

文獻[15-17]報道，EGFR-TKI在EGFR敏感突變的非鱗非小細(xì)胞癌一線治療中獲得了PFS、OS的顯著延長，并改善了患者的生活質(zhì)量。因此，國內(nèi)外各相關(guān)治療指南及臨床共識均推薦TKI用于EGFR敏感突變的非小細(xì)胞肺癌的一線治療。與化療藥物相比靶向藥物的治療毒性更低，患者耐受性更好、依從性更佳。也正是因為這一治療優(yōu)勢使其成為晚期非小細(xì)胞肺癌維持治療的選擇。多項研究也證實了在晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌一線化療獲得緩解后，采用EGFR-TKI 進行維持治療明顯延長了患者的PFS；而OS也有延長的趨勢[18,19]。尤其是在EGFR敏感突變的人群療效更為突出。INFORM研究[20]的亞組分析顯示，吉非替尼維持治療在EGFR敏感突變型患者的中位PFS達到了16.6個月，與野生型患者的2.8個月相比差異非常顯著(風(fēng)險比0.16，P<0.0001)。本研究中全組EGFR敏感突變型晚期非小細(xì)胞肺癌患者，經(jīng)EGFR-TKI維持治療獲得了14.9個月的中位PFS及25.1個月的中位OS。無不可耐受的不良反應(yīng)發(fā)生且患者治療依從性良好。與國內(nèi)外現(xiàn)有的研究結(jié)果相符，提示對于存在EGFR敏感突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，選擇EGFR-TKI維持治療可以延遲疾病進展，改善生存，同時可避免化療藥物的蓄積毒性，是安全有效的治療選擇。

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(2015-03-25收稿2015-06-12修回)

(責(zé)任編輯武建虎)

作者簡介：曹京旭， 本科學(xué)歷，主任醫(yī)師，E-mail:cao.jv@163.com通訊作者：布潔，E-mail: bujie68@163.com