王本貞，鄭成中

1安徽醫(yī)科大學解放軍第306醫(yī)院臨床學院 兒科，北京 100101；2安徽醫(yī)科大學解放軍第306醫(yī)院 兒科，北京 100101

CPG寡核苷酸對卵清蛋白致敏幼鼠血清中Th1/Th2細胞因子及肥大細胞趨化蛋白1的影響

王本貞1，鄭成中2

1安徽醫(yī)科大學解放軍第306醫(yī)院臨床學院 兒科，北京 100101；2安徽醫(yī)科大學解放軍第306醫(yī)院 兒科，北京 100101

目的利用卵清蛋白(ovalbumin，OVA)建立幼鼠食物過敏模型，觀察非甲基化胞嘧啶鳥嘌呤寡核苷酸(CPG oligodeoxynucleotide，CPG-ODN)對OVA致敏的干預作用。方法選用2～3周齡BALB/c雌性幼鼠40只建立幼鼠食物過敏模型，分為對照組、不同劑量OVA致敏組(20μg、50μg和100μg組)及CPG-ODN干預組(50μg OVA + CPG-ODN)，每組8只。觀察過敏癥狀并評分；眼球取血，檢測血清中OVA-IgE、肥大細胞趨化蛋白1(mast cell chemotactic protein 1，mMCP-1)及Th1/Th2相關細胞因子IFN-γ、IL-4的水平；空腸組織行病理學檢測。結果除對照組外，致敏組小鼠均出現(xiàn)不同程度過敏癥狀，空腸表現(xiàn)為Ⅰ型變態(tài)反應病理特點，Th2細胞因子、OVA-IgE、mMCP-1水平升高，20μg、50μg致敏組Th1水平降低，50μg致敏組指標改變最顯著；與致敏組相比，干預組小鼠過敏癥狀及病理改變明顯減輕，Th2細胞因子、IgE及mMCP-1水平降低，Th1水平升高。結論用50μg OVA建立的BALB/c幼鼠食物過敏模型致敏效果最好，CPG-ODN通過改善Th1/Th2失衡狀態(tài)，抑制幼鼠食物過敏反應。mMCP-1在過敏性疾病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，有望成為食物過敏臨床檢測指標之一。

食物過敏；幼鼠；Th1/Th2；肥大細胞趨化蛋白1；卵清蛋白；CPG寡核苷酸

食物介導的過敏反應(食物過敏)發(fā)病率日益攀升，已成為一個嚴重的健康問題，是兒童尤其是嬰幼兒常見的變態(tài)反應性疾病之一。在過敏反應中存在Th1/Th2細胞比例和功能失衡，Th2反應占優(yōu)勢。研究發(fā)現(xiàn)，非甲基化胞嘧啶鳥嘌呤寡核苷酸(CPG oligodeoxynucleotide，CPG-ODN)作為免疫調節(jié)劑，能夠誘導Th1反應，抑制Th2反應，進而在過敏反應中起調節(jié)作用[1]。在哮喘模型中發(fā)現(xiàn)，CPGODN在致敏及激發(fā)前早期干預均可逆轉Th1/Th2失衡，對過敏發(fā)生、發(fā)展起調節(jié)作用。過敏反應中特異性IgE與其受體在肥大細胞等細胞表面特異性結合，介導肥大細胞脫顆粒，引起肥大細胞合成和分泌各種炎性介質，形成一個級聯(lián)放大反應。肥大細胞趨化蛋白1(mast cell chemotactic protein 1，mMCP-1)是小鼠肥大細胞釋放的趨化因子，主要對單核巨噬細胞起趨化作用，既然它是肥大細胞分泌的蛋白成分，其是否也參與了過敏性疾病呢？國內(nèi)對于mMCP-1與過敏相關的文獻報道較少。因嚙齒動物免疫調節(jié)與人類相似[2]，本研究以2 ～ 3周齡BALB/ c幼鼠模擬人類嬰幼兒期，通過卵清蛋白(ovalbumin，OVA)基礎和激發(fā)致敏建立食物過敏幼鼠動物模型，于激發(fā)致敏前予CPG-ODN干預，觀察過敏幼鼠血清細胞因子、特異性IgE及mMCP-1變化及mMCP-1作為過敏性疾病新指標的意義，探討CPG-ODN在幼鼠食物過敏中的免疫調節(jié)作用，進而為嬰幼兒食物過敏免疫治療提供一種新的思路。

資料和方法

1實驗動物 2 ～ 3周齡BALB/c雌性幼鼠40只，體質量8 ～ 11 g(購自北京維通利華實驗動物技術有限公司)，飼養(yǎng)于中國科學院動物研究所，條件為清潔級環(huán)境，室溫為22℃ ～ 26℃，濕度40% ～70%，自由飲水，以不含卵清蛋白的飼料自由進食，實驗前所有小鼠均適應性飼養(yǎng)1周。

2藥品、試劑與儀器 卵清蛋白(美國Sigma公司)，OVA-IgE試劑盒(Biolegend公司)，氫氧化鋁[Al(OH)3美國Sigma公司]，IL-4、IFN-γ、mMCP-1檢測試劑盒(BD Biosciences公司)，CPGODN1826(上海生工生物工程股份有限公司北京合成部)。灌胃針(中科院贈送)，低溫高速離心機(德國KENDRO公司)，漩渦混勻器(IKA公司)，流式細胞儀(美國BD公司)，無菌操作臺(sw-cj-2FD日本)，慮菌器0.22 μm(贈送)，-80℃超低溫冰箱。

3OVA致敏液配制 取10 mg OVA干混物加20 mg氫氧化鋁顆粒物于燒杯中，加入不同劑量0.9%氯化鈉注射液，分別制備500 μg/ml、250 μg/ml、100μg/ml OVA液。

4食物過敏模型分組及制備 將40只小鼠隨機分為5組，每組8只。對照組、20μg組、50μg組、100μg組及CPG-ODN干預組(50μg OVA+CPGODN)，預實驗中初步發(fā)現(xiàn)50μg組致敏效果最好。食物過敏動物模型制作方法參照文獻[3-5]。各致敏組于實驗后即刻、14 d時腹腔注射相應劑量OVA致敏液0.2 ml行基礎致敏。自17 d起，各致敏組以OVA液0.3ml(OVA濃度為2 mg/ml)每隔2 d灌胃激發(fā)，CPG-ODN組小鼠在每次灌胃激發(fā)前1 h均腹腔注射CPG-ODN溶液(40μg/只，約0.08 ml)，直至第29天，在基礎致敏和激發(fā)致敏階段，對照組小鼠以0.9%氯化鈉注射液替代。觀察致敏前后各組小鼠過敏癥狀。于最后一次激發(fā)3 h后摘眼球，取血約0.8 ml，離心血清于-80℃冰箱保存待測。取空腸0.5 cm做常規(guī)HE染色病理觀察。

5過敏癥狀評分方法及標準 癥狀評分參照李秀明等[6]報道的評分系統(tǒng)：0分：沒有癥狀；1分：抓，撓頭和鼻子；2分：眼睛和嘴水腫，腹瀉，活動減少和或活動減少的同時呼吸急促；3分：哮喘，呼吸緩慢，嘴和尾巴紫紺；4分：刺激或震動時沒有活動；5分：死亡。

6血清中OVA-IgE含量測定及細胞因子檢測 采用ELISA試劑盒檢測小鼠血清OVA-IgE含量，具體步驟按照說明書操作。同時采用CBA方法(小鼠血清CBA檢測試劑盒)檢測小鼠血清中IL-4、IFN-γ、mMCP-1含量，具體步驟按照說明書操作。

7統(tǒng)計學處理 數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0軟件進行處理，計量資料數(shù)據(jù)采用表示，對各組先行正態(tài)分布和方差齊性檢驗，若方差齊，各組間的比較采用單因素方差分析(one-way ANOVA)；若方差不齊，各組間比較采用非參數(shù)比較。P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1OVA致敏幼鼠模型成功標志 致敏后，各實驗組均出現(xiàn)不同程度過敏癥狀，3個劑量實驗組平均評分分別為22±2.75、31±3.88、19±2.38，CPGODN干預組20±2.50分(圖1)。實驗組小鼠在末次激發(fā)后行OVA點刺，皮丘＞3 mm，視為皮膚點刺陽性。實驗組小鼠均為陽性結果。

2小鼠空腸病理組織形態(tài)學 實驗組小鼠空腸HE染色表現(xiàn)為Ⅰ型過敏反應病理特點。20 μg組：嗜酸性粒細胞及炎性細胞浸潤，血管擴張不明顯；50 μg組：淋巴細胞及少量嗜酸性粒細胞浸潤，血管擴張明顯；100 μg組：少量炎性細胞浸潤，血管擴張不明顯；CPG-ODN組：絨毛結構較完整，炎性細胞浸潤少；對照組小鼠腸黏膜完整，無明顯炎性細胞浸潤。見圖2。

3血清OVA-IgE測定 致敏組小鼠血清OVA-IgE含量≥對照組-x+3s作為致敏成功的陽性判斷值。3個劑量組血清OVA-IgE含量均較對照組明顯升高(P＜0.05)。50μg組含量最高，20 μg組次之。見表1。

43劑量組小鼠血清中Th1/Th2及mMCP-1含量3劑量組IL-4及mMCP-1含量均較對照組明顯升高(P＜0.05)，IFN-γ含量：20 μg、50 μg較對照組降低(P＜0.05)，100 μg組與對照組無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。各組間比較，無論是mMCP-1、IL-4還是IFN-γ，都存在一個劑量組優(yōu)勢。mMCP-1含量：50 μg組最高，20 μg組與100 μg組無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。IL-4含量：20 μg組高于100 μg(P＜0.05)，50 μg組高于20 μg組(P＜0.05)。IFN-γ含量：20 μg組與50 μg、100 μg組間均無統(tǒng)計學差異(P ＞ 0.05)，但100 μg組高于50 μg組(P＜0.05)。見表1。

5CPG-ODN對小鼠血清中IgE及Th1/Th2、mMCP-1水平影響 與50 μg組比較，CPG-ODN組血清中OVA-IgE、IL-4及mMCP-1均顯著降低(P=0.001、P=0.002、P=0.016)，IFN-γ則與此相反(P=0.031)。提示，CPG-ODN可促進Th1細胞因子產(chǎn)生，抑制Th2細胞因子及mMCP-1、OVA-IgE分泌。見表2。

表1 幼鼠致敏后血清OVA-IgE、Th1/Th2細胞因子及mMCP-1水平Tab. 1 Serum levels of OVA-IgE, Th1/Th2 cytokines,mMCP-1 in different groups (, pg/ml)

表1 幼鼠致敏后血清OVA-IgE、Th1/Th2細胞因子及mMCP-1水平Tab. 1 Serum levels of OVA-IgE, Th1/Th2 cytokines,mMCP-1 in different groups (, pg/ml)

表2 注射CPG-ODN后血清中OVA-IgE及細胞因子、趨化因子變化Tab. 2 Changes of serum OVA-IgE, cytokines, chemokines after injection of CPG-ODN (, pg/ml)

表2 注射CPG-ODN后血清中OVA-IgE及細胞因子、趨化因子變化Tab. 2 Changes of serum OVA-IgE, cytokines, chemokines after injection of CPG-ODN (, pg/ml)

GroupOVA-IgEIL-4IFN-γmMCP-1 50μg (n=8)17.09±6.3911.57±5.79 11.34±1.16 57.92±26.73 CPG-ODN (n=8)7.62±0.96 6.33±0.68 13.03±1.60 32.83±8.66 Z 3.3613.0482.1552.415 P 0.0010.0020.0310.016

討 論

食物過敏是指由攝入的食物過敏原擾亂機體免疫系統(tǒng)，造成免疫失調引起的高敏狀態(tài)，可引起皮疹、腹痛、腹瀉甚至致命性休克等臨床表現(xiàn)[7]。大多數(shù)人對環(huán)境中過敏原的免疫反應在生命早期已開啟[8]，嬰幼兒期是食物過敏發(fā)病高峰期，蛋白食物(牛奶、雞蛋等)是最常見的過敏原[9]。對于日益攀升的食物過敏發(fā)病率，目前仍然缺乏安全、特效的根治方法。嚴格避免暴露于致敏食物或營養(yǎng)替代在臨床實施困難。近年來，免疫調節(jié)劑在過敏性疾病中的作用越來越受到重視，具有免疫刺激作用的CPG-ODN作為一種新型免疫佐劑誘導以Th1型為主的免疫應答，在6 ～ 8周齡成年鼠哮喘模型研究中已有報道。本實驗采用OVA對2 ～ 3周齡幼鼠致敏制備過敏模型來模擬嬰幼兒期，研究不同劑量OVA對2 ～ 3周齡幼鼠模型制備效果及給予CPG-ODN后其在過敏幼鼠體內(nèi)的免疫調節(jié)作用，探索其在臨床治療中應用的可能性。

圖 1 小鼠腹腔注射及經(jīng)口灌服后過敏癥狀評分Fig. 1 Symptoms scores of mice with oral administration and intraperitoneal

圖 2 小鼠空腸HE染色 (×400)，A：20μg組； B:50μg組； C：100μg組； D：CPG-ODN干預組； E：對照組紅箭頭：血管擴張；黃箭頭：嗜酸性粒細胞；黑箭頭：淋巴細胞Fig. 2 HE staining of jejunal tissue in mice (×400) A: 20μg group; B:50μg group; C: 100μg group; D: CPG-ODN intervention group; E: control group Red arrow： Hemangiectasis; Yellow arrow： Eosinophilic granulocyte; Black arrow： Leukomonocyte

以往食物過敏動物模型研究采用6 ～ 8周齡成年鼠，本實驗采用2～3周齡幼鼠來模擬人類嬰幼兒期，同時給予不同劑量致敏液觀察小鼠致敏情況。本實驗結果顯示，此模型制備成功，且以50 μg劑量致敏效果最顯著。在劑量設計中，參照了Chen等[3]、湛孝東等[5]及Clausen等[10]研究中成年鼠(BALB/c)劑量，同時依據(jù)小鼠的周齡及體質量進行調整，分別為20 μg、50 μg、100 μg，造模方法上在Shin等[4]基礎上進行改進創(chuàng)新，基礎致敏階段除在致敏即刻腹腔注射致敏液外，在致敏第14天也腹腔注射1次，而Shin等僅在致敏即刻予基礎致敏，且在口服劑量上我們綜合國內(nèi)外劑量同時結合幼鼠自身體質采用小劑量經(jīng)口灌服，模擬食物過敏變應原經(jīng)口攝入的自然途徑。在同為3周齡的BALB/c小鼠致敏中，本實驗采用卵清蛋白與氫氧化鋁作為過敏原，無霍亂毒素使得實驗更安全。在3個不同劑量組中，發(fā)現(xiàn)50 μg組的致敏效果最好，100 μg組最差，這一結果與成年鼠低濃度OVA連續(xù)致敏造成的過敏性哮喘病理改變更明顯的結論稍有不同[5]，可能與小鼠周齡差異、致敏方式方法及致敏物質不同有關。我們發(fā)現(xiàn)，在一定劑量范圍內(nèi)隨著致敏劑量的增加，血清IgE水平升高；超過此范圍，劑量越高，致敏效果越不顯著，甚至免疫耐受，似乎存在致敏原劑量越高越易出現(xiàn)免疫耐受的趨勢，對于大劑量的概念目前還沒有一個確定的數(shù)值或確切的計算方法，有待進一步深入探討。

傳統(tǒng)觀點認為，Th1/Th2平衡向Th2偏移是產(chǎn)生過敏的關鍵免疫機制，并且在致敏和激發(fā)階段都發(fā)揮著重要作用。Th2相關細胞因子如IL-4、IL-5等分泌增多，而Th1型細胞因子分泌減少。且IL-4可促使Th0細胞分化為Th2細胞，刺激B細胞分化為漿細胞誘導IgE的產(chǎn)生[11]，引起過敏反應。Mathias等[12]實驗表明，IL-4在食物過敏中起著重要的作用，能促進肥大細胞擴增和增強過敏反應敏感性，該實驗中IL-4水平與過敏反應程度一致，驗證了上述的觀點。有學者在食物過敏動物模型研究中指出，mMCP-1作為肥大細胞脫顆粒釋放活性介質引起過敏反應中的一種因子，可能參與了食物過敏的發(fā)生[13]。本實驗采用CBA法檢測到過敏幼鼠血清中IL-4及mMCP-1水平同步升高，提示mMCP-1可能參與了食物過敏反應的發(fā)生。Leng等[14]報道在食物過敏小鼠中腸黏膜肥大細胞mMCP-1顯著增加。Bartnikas等[15]用卵清蛋白100μg暴露于膠帶剝離后的皮膚致皮膚過敏，7周后予100 mg OVA口服激發(fā)致敏或100μg OVA靜脈注射致敏1次誘導全身炎癥反應，于激發(fā)前1 d及激發(fā)后1 h檢測發(fā)現(xiàn)激發(fā)后致敏小鼠核心溫度下降及血清mMCP-1顯著升高。此模型顯著增加的mMCP-1水平獲得相似結果。此外，模型中Th1相關細胞因子IFN-γ水平3個劑量組與對照組比較，100μg組與對照組無統(tǒng)計學差異，3組間比較僅50μg與100μg間有統(tǒng)計學差異，這可能與樣本量少或者過敏反應中存在Th1/Th2混合的細胞因子反應有關[16-17]，并非由嚴格的Th2反應介導。尤其在過敏程度不同時，Th1、Th2各自參與的程度可能有所不同。

CPG-ODN作為細胞內(nèi)TLR9配體，與益生菌有著相似的作用，兩者特異性結合后能夠啟動細胞信號通路，最終激活κB 與NF- κB而發(fā)揮作用[18]，可刺激漿樹突狀細胞誘導抗原特異性Th1和細胞毒T淋巴細胞產(chǎn)生[19]，激活單核/巨噬細胞、自然殺傷細胞及B、T細胞活化，誘導分泌多種細胞因子、趨化因子、黏附分子等[20]，作為強有力的Th1型免疫應答增強劑，不僅可以降低Th2型免疫應答的發(fā)生，同時可以將已經(jīng)發(fā)生的Th2型反應轉向Th1型，具有特異性免疫記憶效應。本實驗中，CPG-ODN干預組較50μg組顯著降低了血清OVA-IgE、IL-4及mMCP-1水平，誘導Th1型免疫反應，使失衡的Th1/Th2得以糾正。對于mMCP-1降低可能與激活共同NF-κB途徑相關，具體機制還需進一步研究。

綜上所述，應用OVA可建立2 ～ 3周齡幼鼠食物過敏模型，且以50μg致敏效果最顯著，超大劑量OVA可能有免疫耐受傾向，同時實驗中mMCP-1升高可作為過敏反應的新檢測指標應用于臨床。CPG-ODN在2 ～ 3周齡幼鼠過敏模型中可誘導Th1型免疫應答，扭轉Th1/Th2紊亂，減輕過敏反應。這一研究可能為臨床過敏的治療提供一條途徑。

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Effect of CPG oligodeoxynucleotides on Th1/Th2 and mast cell chemotactic protein1 in serum with OVA induced food allergy in young mice

WANG Benzhen1, ZHENG Chengzhong2
1Department of Pediatric, Clinical College of The 306th Hospital of PLA of Anhui Medical University, Beijing 100101, China;2Department of Pediatric, The 306th Hospital of PLA of Anhui Medical University, Beijing 100101, China

ZHENG Chengzhong. Email: zcz3066@126.com

ObjectiveTo establish a food allergy animal model in young mice with OVA and observe the intervention effect of CPG oligodeoxynucleotides (CPG-ODN) on food allergy in the animal model.MethodsForty female BALB/c mice (2-3 week) were used to establish the food allergy animal model. They were randomly divided into five groups: Control group, OVA induced food allergy groups (20 μg group; 50 μg group; 100 μg group) and CPG-ODN intervention group (50μg OVA+CPG-ODN) (n=8). The allergic symptoms were observed and scored. Blood samples were collected from each mouse. Serum Th1/Th2 cytokine, OVA-IgE and mMCP-1 levels were determined. Jejunal tissue was taken for histopathological examination.ResultsSome allergic symptoms appeared, the pathological characteristics of I type allergic reaction were shown in jejunal tissue, Th2 cells and levels of serum OVA-IgE and mMCP-1 were increased in all mice except the control group. Mice in 20μg or 50μg of OVA induced food allergy group also showed a decrease in Th1 cells. All these allergic reactions were most obvious in mice with food allergy induced by 50μg of OVA. However, these changes were significantly reduced in mice of intervention group, while the levels of Th1 increased.ConclusionThe best sensitization effect is shown in food allergy animal model of young mice with 50μg of OVA injection. CPGODN can inhibit the allergic reactions in these mice through improving the levels of imbalanced Th1/Th2. The mMCP-1 plays an important role in immune pathogenesis and it may be a detecting indicator of allergic disease.

food hypersensitivity; young mice; Th1/Th2; mast cell chemotactic protein 1; ovalbumin; CPG-oligodeoxynucleotide

R 593

A

2095-5227(2015)05-0505-05

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.05.025

時間：2015-04-03 09:31

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150403.0931.002.html

2015-02-04

王本貞，女，在讀碩士。研究方向：兒童感染性疾病與兒童過敏性疾病診治。Email: wangbenzhen87@163.com

鄭成中，男，碩士，主任醫(yī)師，教授，碩士生導師。Email: zcz3066@126.com