蔣華 張韞輝 付征 高金貴

瑞芬太尼是一種人工合成的新型超短效阿片類藥物，具有起效迅速、鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)、作用時(shí)間短、可控性好、持續(xù)靜脈輸注或重復(fù)用藥均不產(chǎn)生蓄積現(xiàn)象，時(shí)-量相關(guān)半衰期恒定，并對(duì)呼吸、循環(huán)、肝腎功能影響小的特點(diǎn)［1－3］。目前，該藥在臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用，是理想的全憑靜脈麻醉用藥，但國(guó)內(nèi)使用的瑞芬太尼靜脈靶控輸注參數(shù)均來(lái)自于國(guó)外人群藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果，國(guó)內(nèi)學(xué)者的小樣本研究發(fā)現(xiàn)不同種族群體間的藥代動(dòng)力學(xué)變化可能存在差異，臨床麻醉中也發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼用量的個(gè)體差異很大［4］。國(guó)內(nèi)在瑞芬太尼群體藥代動(dòng)力學(xué)領(lǐng)域的研究甚少，而瑞芬太尼靶控輸注全憑靜脈麻醉下瑞芬太尼群體藥代動(dòng)力學(xué)筆者尚未見(jiàn)研究報(bào)道。本研究通過(guò)對(duì)海南地區(qū)人群使用國(guó)產(chǎn)瑞芬太尼靜脈靶控輸?shù)娜梭w藥物代謝參數(shù)進(jìn)行分析，探討瑞芬太尼的群體藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇海南省人民醫(yī)院2014年1月至7月?lián)衿谑中g(shù)患者400例，男230例，女170例;年齡4～80歲;ASA I或Ⅱ級(jí)，心、肺、肝、腎功能未見(jiàn)異常;無(wú)膽堿酯酶異常病史及家族史;無(wú)長(zhǎng)期服用阿片類藥物史。患者隨機(jī)分成3組，分別給予不同的輸注速度，以記錄最適輸注參數(shù)?；颊咴诮邮艽舜卧囼?yàn)研究前均簽訂知情同意書(shū)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 體重超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的15%，心胸及大出血的手術(shù)，對(duì)阿片類藥物有不良反應(yīng)史，有阿片類藥物治療史及6個(gè)月內(nèi)參加過(guò)類似研究者。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察并記錄手術(shù)患者的一般資料，患者合用藥物的種類、劑量、劑型;氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)測(cè)定人血中瑞芬太尼濃度計(jì)量及變化，并計(jì)算瑞芬太尼靶控輸注時(shí)群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

1.4 試驗(yàn)方法 (1)患者入室后監(jiān)測(cè) BP、ECG、HR、SpO2及體溫，術(shù)中連續(xù)監(jiān)測(cè)腦電雙頻指數(shù)(BIS)，PETCO2。麻醉誘導(dǎo):咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg，血漿靶控輸注異丙酚以2 μg/L開(kāi)始逐漸增至11 μg/L，血漿靶控輸注瑞芬太尼以1 ng/ml開(kāi)始逐漸增至4～6 ng/ml，意識(shí)消失后靜脈注射維庫(kù)溴銨0.1 mg/kg行氣管內(nèi)插管。麻醉維持:瑞芬太尼4～6 ng/ml，調(diào)整異丙酚的血漿靶濃度，間斷靜脈注射使 BIS維持在40～60，調(diào)整呼吸參數(shù)使PETCO2維持在35～40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。術(shù)后曲馬多鎮(zhèn)痛。(2)在瑞芬太尼注藥后 1、2、3、5、10、15、20 min 和停藥后 1、2、3、5、7、10、12、15、20、25、30、45 min 分別取患者橈動(dòng)脈血標(biāo)本1 ml，迅速加入含有20 μl 50%檸檬酸10 ml肝素化試管中，－20℃冷凍待測(cè)。(3)建立用液-液萃取毛細(xì)管氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)測(cè)定人血中瑞芬太尼濃度，并建立基礎(chǔ)藥代動(dòng)力學(xué)模型、隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型。同時(shí)采用非線性混合效應(yīng)模型法(NONMEM)將確定性變異作為固定效應(yīng)，建立有效的回歸模型，定量地表達(dá)協(xié)變量對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響。(4)把患者的原始藥-時(shí)數(shù)據(jù)集合在一起，同時(shí)考慮性別、年齡、身高、體重、體溫和合并用藥的影響，將經(jīng)典藥代學(xué)模型與固定效應(yīng)模型和統(tǒng)計(jì)學(xué)模型結(jié)合起來(lái)，估算出群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。(5)色譜條件［5］:氣相色譜柱初始溫度為130 e，保持2.5 min;以50 e/min 升溫到210 e，再以6 e/min升溫到280 e，每次升溫后都沒(méi)有停留時(shí)間;接著柱溫再以50 e/min升到320 e，并保持2 min。進(jìn)樣口溫度為250 e。接口溫度為300 e。載氣為高純氦氣(純度99.999%)，恒流流速為1 ml/min。(6)選用EI源，離子源溫度230℃，四級(jí)桿溫度150℃，電子轟擊能量70 eV。采用選擇離子模式(SIM)進(jìn)行測(cè)定，芬太尼離子碎片質(zhì)荷比(m/z)是146和245，瑞芬太尼離子碎片質(zhì)荷比(m/z)是168、212和227。溶劑延遲為10.6 min，分組進(jìn)行采集。標(biāo)準(zhǔn)曲線在 0.05～250 ng/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，標(biāo)準(zhǔn)曲線方程:Y=0.05721+0.03125X，r=0.99831，提 取 回 收 率85.42% ～94.95%，方法回收率 92.33% ～106.55%，日內(nèi) RSD ＜5.2%，日間RSD＜6.1%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用NONMEN軟件，分別運(yùn)用TRANSI子模塊(消除速率常數(shù)K為主參數(shù))和TRANS4子模塊(清除率CL為主參數(shù))進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。

2 結(jié)果

2.1 3組患者藥代動(dòng)力學(xué)比較 367例患者的藥代動(dòng)力學(xué)變化均符合二房室模型。分布半衰期為(16.3±4.1)min，消除半衰期為(25.0 ±1.3)min，表觀分布容積(70±12)L，分布半衰期，表觀分布容積在3組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，消除半衰期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組患者藥代動(dòng)力學(xué)比較±s

表1 3組患者藥代動(dòng)力學(xué)比較±s

組別 t1/2(min) t1/2β(min) V1/F(L/kg)試驗(yàn)1組17.3 ±1.5 16.3 ±31.1 75.3 ±21.1試驗(yàn)2 組 12.3 ±2.7 29.3 ±11.1 68.3 ±31.1試驗(yàn)3 組 17.3 ±2.4 26.3 ±21.1 89.3 ±21.1均值 16.3 ±4.1 25.0 ±11.3 70.0 ±12.0 P值0.45 0.03 0.12

2.2 給藥后血藥濃度-時(shí)間曲線 瑞芬太尼血藥濃度-時(shí)間曲線顯示，給藥后1 min動(dòng)脈血藥濃度開(kāi)始上升，在13 min時(shí)達(dá)到峰值，停止輸注后開(kāi)始迅速降低，在30 min時(shí)開(kāi)始降低到2 ng/ml。見(jiàn)圖1。

圖1 靜脈注射瑞芬太尼的血藥濃度-時(shí)間曲線

2.3 瑞芬太尼藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較 90%的患者的藥代動(dòng)力學(xué)變化符合二房室模型，本次研究結(jié)果得出的模型為靜脈注射瑞芬太尼5 μg/kg采血到90 min的二房室模型。分布半衰期t1/2α(min)，消除半衰期t1/2β (min)，表觀分布容積 V1/F(L/kg)，CL/F(ml·min－1·kg－1)等進(jìn)行比較。見(jiàn)表2。

表2 全麻患者靜脈注射瑞芬太尼藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較 ±s

表2 全麻患者靜脈注射瑞芬太尼藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較 ±s

動(dòng)力學(xué)參數(shù) 試驗(yàn)1組 試驗(yàn)2組 試驗(yàn)3組 F值 P值k10(L/min)0.04 ±0.01 0.04 ±0.01 0.03 ±0.01 16.97 ＜ 0.01 k12(L/min) 0.04 ±0.02 0.05 ±0.02 0.06 ±0.0222.02 ＜ 0.01 K21(L/min) 0.08 ±0.03 0.08 ±0.03 0.03 ±0.0312.83 ＜ 0.01 V1/F(L/kg) 0.22 ±0.04 0.17 ±0.04 0.28 ±0.14 2.10 0.26 V/F(L/kg) 0.34 ±0.49 0.23 ±0.49 0.24 ±0.41 3.92 0.15 t1/2α(min) 4.67 ±1.21 4.17 ±1.21 3.37 ±1.21 1.09 0.36 t1/2β(min) 20.10 ±2.14 17.15 ±2.14 22.40 ±3.142.04 0.12 CL/F(ml·min －1·kg－1) 31.24 ±7.03 34.26 ±7.03 32.14 ±4.033.98 0.17 AUC(μg·h －1·L －1) 210.73 ±9.21 202.73 ±9.21 210.73 ±9.21 4.01 0.08

3 討論

瑞芬太尼是一種新型的阿片類片受體激動(dòng)劑，是新一代阿片類麻醉性鎮(zhèn)痛藥，因其含有一個(gè)酯的結(jié)構(gòu)，極易被血液和組織中特異性彈性蛋白酶水解［6］。本次研究選擇的劑量為5 μg/kg，靜脈注射后血藥濃度迅速達(dá)到高峰，該結(jié)果與國(guó)際上的分布半衰期(t1/2α)結(jié)果一致［7］，而消除半衰期t1/2β(min)的結(jié)果存在個(gè)體差異，變化范圍為8.0 ～40 min［8］，由此可見(jiàn)，瑞芬太尼代謝迅速，靜脈注射后半數(shù)人群血藥濃度會(huì)低于檢測(cè)下限，與Pitsiu等［9］報(bào)道一致。

Minto等［10］對(duì)瑞芬太尼群體藥代學(xué)參數(shù)做了大量的工作，他們選擇百余志愿者結(jié)合年齡、體重等因素后，得出群體藥代學(xué)參數(shù)。國(guó)內(nèi)有小樣本研究結(jié)果認(rèn)為，通過(guò)10例研究得出瑞芬太尼的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)中表觀分布容積與國(guó)外研究結(jié)果存在明顯不同，提示不同種族群體間的藥代動(dòng)力學(xué)變化可能存在差異，但例數(shù)太少不足以說(shuō)明國(guó)人的群體藥代學(xué)，國(guó)產(chǎn)瑞芬太尼國(guó)人應(yīng)用的群體藥代學(xué)尚缺乏研究。本試驗(yàn)收集4個(gè)研究中心的國(guó)產(chǎn)瑞芬太尼藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，用NONMEM法進(jìn)行全面地分析國(guó)人瑞芬太尼的群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其變異性，為臨床麻醉提供較合理的、源自國(guó)人的群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

瑞芬太尼藥代動(dòng)力學(xué)模型報(bào)道結(jié)果不一，Ross等［11］傾向于采用二房室模型，Minto 等［10］則偏重采用三房室模型。Kuipers等［12，13］在研究中采用不同劑量靜脈注射瑞芬太尼，低劑量符合二房室模型，高劑量血藥濃度-時(shí)間曲線的消除相獲得更多數(shù)據(jù)，從而得出三房室模型。本次研究的模型顯示，靜脈注射瑞芬太尼5 μg/kg采血到90 min為二房室模型。

本研究以不同速率輸注瑞芬太尼時(shí)，分布半衰期t1/2α(min)，消除半衰期 t1/2β(min)，表觀分布容積V1/F(L/kg)，CL/F(ml·min－1·kg－1)等參數(shù)無(wú)顯著性差異，提示在較寬的藥物輸注速率范圍內(nèi)，瑞芬太尼的藥代動(dòng)力學(xué)與給藥速率無(wú)關(guān)。這可能與瑞芬太尼的N-?；撕ユI被組織和血液中的非特異性酯酶迅速進(jìn)行不飽和代謝有關(guān)［14，15］。AUC、V、t1/2α、CL 的 RSD值反映個(gè)體差異，RSD＞50% 參數(shù)時(shí)，提示該藥個(gè)體差異較大。本研究瑞芬太尼二室模型AUC、V、t1/2β和CL 的 RSD 分 別 為 33.42%，67.38%，51.22% 和68.10%，建議臨床麻醉時(shí)，應(yīng)注意個(gè)體化給藥。

綜上所述，通過(guò)建立液-液萃取毛細(xì)管氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)測(cè)定人血中瑞芬太尼濃度變化符合二房室模型。國(guó)產(chǎn)瑞芬太尼在海南地區(qū)靶控輸注參數(shù)顯示，國(guó)產(chǎn)瑞芬太尼在海南群體藥代動(dòng)力學(xué)變化規(guī)律與國(guó)外研究結(jié)果存在明顯不同，有其特異性。

1 Egan TD.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil:an update in the year 2000.Curr Opin Anaesthesiol，2000，13，449-455.

2 Crespo JA，Panlilio LV，Schindler CW，et al.Peri-response pharmacokinetics of remifentanil during a self-administration session indicates that neither blood nor brain levels are titrated.Ann N Y Acad Sci，2006，1074:497-504.

3 Michelsen LG，Holford NH，Lu W，et al.The pharmacokinetics of remifentanil in patients undergoing coronary artery bypass grafting with cardiopulmonary bypass.Anesth Analg，2001，93:1100-1105.

4 Michelsen LG，Hug CC.The pharmacokinetics of remifentanil.J Clin Anesth，1996，8:679-682.

5 Enlund MD，Bouillon T.Population pharmacokinetics of sevoflurane in conjunction with the AnaConDa:toward target-controlled infusion of volatiles into the breathing system.Acta Anaesthesiol Scand，2008，52:553-560.

6 Hoke JF，Shlugman D，Dershwitz M，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil in persons with renal failure compared with healthy volunteers.Anesthesiology，1997，87:533-541.

7 Minto CF，Schnider TW，Shafer SL.Pharmacokinetics and harmacodynamics of remifentanil.II.Model application.Anesthesiol，1997，86:24-33.

8 Kato M，Satoh D，Okada Y，et al.Pharmacodynamics and pharmacokinetics of remifentanil:overview and comparison with other opioids.Masui，2007，56:1281-1286.

9 Pitsiu M，Wilmer A，Bodenham A，et al.Pharmacokinetics of remifentanil and its major metabolite，remifentanil acid，in ICU patients with renal impairment.Br J Anaesth，2004，92:493-503.

10 Minto CF，Schnider TW，Gregg KM，et al.Using the time of maximum effect site concentration to combine pharmacokinetics and pharmacodynamics.Anesthesiology，2003，99:324-333.

11 Ross AK，Davis PJ，Dear Gd GL，et al.Pharmacokinetics of remifentanil in anesthetized pediatric patients undergoing elective surgery or diagnostic procedures.Anesth Analg，2001，93:1393-1401.

12 Kuipers JA，Boer F，Olofsen E，et al.Recirculatory pharmacokinetics and pharmacodynamics of rocuronium in patients:the influence of cardiac output.Anesthesiol，2001，94:47-55.

13 Hermann DJ，Egan TD，Muir KT.Influence of arteriovenous sampling on remifentanil pharmacokinetics and pharmacodynamics.Clin Pharmacol Ther，1999，65:511-518.

14 Hoke JF，Cunningham F，James MK，et al.Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil，its principle metabolite(GR90291)and alfentanil in dogs.J Pharmacol Exp Ther，1997，281:226-232.

15 Minto CF，Schnider TW，Egan TD，et al.Influence of age and gender on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil.Model Developm.Anesthesiol，1997，86:10-23.