李　欣　綜述，朱　英　審校

肝纖維化發(fā)生相關(guān)信號傳導(dǎo)通路研究進展*

李欣綜述，朱英審校

【摘要】肝纖維化（Hepatic fibrosis，HF）是肝臟對于各種慢性刺激損傷進行自我修復(fù)的一種病理過程，具有修復(fù)和損傷雙重性并最終可能發(fā)展為肝硬化、肝功能衰竭，甚至肝癌。如何延緩、停止、逆轉(zhuǎn)肝纖維化的發(fā)展顯得尤為重要。肝纖維化是一個復(fù)雜的病變過程，由多種細(xì)胞因子及多條細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路共同控制。深入研究各信號通路的發(fā)生機制，可望尋找到有效的干預(yù)途徑，以達到防治肝纖維化的目的。

【關(guān)鍵詞】肝纖維化；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；肝星狀細(xì)胞

肝纖維化是繼發(fā)于各種慢性致病因素引起的肝臟損傷和炎癥后組織修復(fù)過程中的代償反應(yīng)［1］。在慢性肝臟損傷過程中，由于細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrixc，ECM）分泌的增加以及降解的減少，引起ECM大量沉積，最終導(dǎo)致肝纖維化，活化的肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell，HSC）是產(chǎn)生ECM最主要的細(xì)胞，有許多細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路參與HSC的激活及肝纖維化的形成。

1　TGF-β1/Smad信號通路

轉(zhuǎn)化生長因子-β家族（transforming growth factor-βs，TGF-βs）具有調(diào)節(jié)免疫、誘導(dǎo)細(xì)胞分化、促進ECM形成等多種作用，是促進HSC激活和ECM合成的主要細(xì)胞因子之一［2］。目前認(rèn)為TGF-β1是致肝纖維化最重要的細(xì)胞因子。肝實質(zhì)細(xì)胞、HSCs、Kupffer細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞均可合成分泌TGF-β1。在各種損傷因子作用下，肝臟內(nèi)TGF-β1表達大量增加，而后TGF-β1與靶細(xì)胞表面的TGF-受體（TGF-betaReceptors，TβR）結(jié)合。TβR主要分為I型受體、II型受體，TGF-β1先與HSC表面自我磷酸化而活化的TβRII結(jié)合，后與TβRI形成活性異源復(fù)合體（TβRII-TGF-β-TβRI），進一步活化下游信號傳導(dǎo)分子果蠅抗生物皮膚生長因子蛋白（mothers against decapentaplegic protein，Smad）。Smad蛋白分為3類：受體型Smad（R-Smad），包括Smad1、2、3、5、8，是I型受體激酶的底物；協(xié)同型Smad （Co-Smad），包括Smad4，R-Smad必須與Smad4結(jié)合成異源復(fù)合物才能進到細(xì)胞核中；抑制型Smad（I-Smad），包括Smad6、7，可抑制R-Smad的信號傳導(dǎo)作用。活化的TβRI與R-Smad（Smad2/3）結(jié)合，使R-Smad MH2區(qū)SSXS結(jié)構(gòu)域的特定ser磷酸化而活化，而后R-Smad與胞膜上的TβRI解離，進入HSC細(xì)胞漿內(nèi)與Co-Smad（Smad4）結(jié)合成多聚體并轉(zhuǎn)移入胞核，與靶基因結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，激活目的基因的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致大量膠原產(chǎn)生，形成肝纖維化［3］。陳勇良等［4］采用免疫組織化學(xué)染色法檢測100例經(jīng)肝活檢的慢性乙型肝炎患者肝組織中TGF-β1的變化，結(jié)果顯示TGF-β1表達與病理分期均呈正相關(guān)，表明TGF-β1參與慢性乙型病毒性肝炎纖維化的形成。徐新保等［5］發(fā)現(xiàn)Smad4敲除大鼠與對照組相比，CCl4、乙醇誘導(dǎo)的肝纖維化明顯減弱，肝癌發(fā)生率亦下降。

2　MAPK信號通路

絲裂原活化的蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）作為一種轉(zhuǎn)錄激活因子可以易位核膜介導(dǎo)信號由胞質(zhì)向核內(nèi)傳導(dǎo)，MAPK通路主要由3種蛋白激酶構(gòu)成，包括 MAPK激酶的激酶（MAPK-kinase-kinase，MAPKKK）、MAPK激酶（MAPK-kinase，MAPKK）、MAPK，這些蛋白激酶被依次活化，MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也被認(rèn)為是許多信號通路的共同通道。MAPK屬于Ser/Thr蛋白激酶家族，主要包括4個亞族：ERK1/2（細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2），JNK（c-Jun氨基末端激酶），P38和BMK1/ERK5［6］。其中對前3個亞族研究較多。2.1 Ras/ERK通路細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated kinase，ERK）是MAPK主要成員，分為ERK1和ERK2兩個亞型，ERK/MAPK信號通路是多種細(xì)胞因子調(diào)控細(xì)胞增殖的重要途徑，其中以血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）較為重要［7］。PDGF與HSC細(xì)胞膜上的受體結(jié)合后激活Ras，Ras是21 kDa的小分子量G蛋白，可將細(xì)胞外信號傳遞到胞內(nèi)，Ras激活可引發(fā)ERK的磷酸化級聯(lián)反應(yīng)，其順序依次為Raf-1（MAPKK激酶）→MEK（亦稱MAPKK）→ERKl/2（亦稱MAPKl/2）。活化的ERK轉(zhuǎn)位到胞核中，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)激活轉(zhuǎn)錄因子（Ets-like protein 1，ELK-1）、SAP等轉(zhuǎn)錄因子及c-fos基因轉(zhuǎn)錄，并介導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白D，E表達，促使HSC從G1期進入S期并增殖［8］。瘦素、TGF-β、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、內(nèi)毒素也可刺激ERK/ MAPK信號通路活化調(diào)節(jié)HSC的生物學(xué)行為［9，10］。田衛(wèi)斌等［11］對CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化模型進行檢測發(fā)現(xiàn)，在肝纖維化形成過程中肝組織內(nèi)p-ERK可激活HSC表達α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA），加強I、III型膠原mRNA轉(zhuǎn)錄。

2.2 p38MAPKp38MAPK可被細(xì)胞外的多種應(yīng)激刺激激活，因此p38MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路又被稱為應(yīng)激激活的MAPK通路。細(xì)胞外刺激通過某些環(huán)節(jié)使MAPKKK激活，轉(zhuǎn)而激活MAPKK，最后通過磷酸化蘇氨酸和酪氨酸雙位點，激活p38MAPK［12］。激活的p38可磷酸化轉(zhuǎn)錄因子如激活轉(zhuǎn)錄因子2（activating transcription factor 2，ATF-2）、ELK-1，導(dǎo)致他們的轉(zhuǎn)錄活性的升高，從而進一步調(diào)節(jié)最終的生物應(yīng)答反應(yīng)。吳文娟等［13］采用CCl4誘導(dǎo)大鼠肝纖維化模型實驗表明，p38MAPK在肝纖維化的形成中持續(xù)上調(diào)，p38MAPK信號傳導(dǎo)通路活化可能促進CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化的形成。鄭人源等［14］體外培養(yǎng)大鼠肝星狀細(xì)胞株，在乙醛干預(yù)的基礎(chǔ)上加入不同濃度的p38特異性抑制劑SB203580進行培養(yǎng)，結(jié)果證實，抑制p38MAPK活性可能影響HSC的增殖。

2.3JNKc-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）為MAPK家族重要成員，參與細(xì)胞生長、增殖、分化和細(xì)胞凋亡等生理過程。主要包括JNK1、JNK2和JNK3蛋白，位于細(xì)胞質(zhì)中。JNK的活化是通過其氨基酸殘基磷酸化，JNKs的上游激酶 MAPKKs目前公認(rèn)是 MKK4/SEK1和JNKK2/MKK7，活化的JNK進入細(xì)胞核，可以和轉(zhuǎn)錄因子ATP-2、c-Jun、c-fos等結(jié)合，使轉(zhuǎn)錄因子的活性區(qū)域發(fā)生磷酸化，從而促進相應(yīng)基因的表達［15］。JNK信號通路可被多種刺激因素及刺激物所激活，如TGF-β1、PDGF、瘦素、AngⅡ、紫外照射、氧化損傷、高滲環(huán)境損傷等［16］。鐘顯飛等［17］用JNK特異性阻斷劑（SP600125）對乙醛刺激的HSC進行處理，結(jié)果顯示乙醛刺激后HSC增殖明顯，同時JNK活性增強；使用sP600125后，明顯抑制HSC增殖，提示JNK可能是調(diào)節(jié)HSC增殖的重要信號通路之一。

3　PI-3K/Akt通路

PI-3K是由調(diào)節(jié)亞基p85和催化亞基p110所組成的異二聚體，依結(jié)構(gòu)及其底物的不同分為I型、II型、III型，具有磷脂酰肌醇激酶和Ser/Thr蛋白激酶的雙重活性。其上游刺激因子主要有PDGF、胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF），表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）以及胰島素等。各種細(xì)胞因子和相應(yīng)的受體結(jié)合后，PI-3K首先被激活，催化膜表面的磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP2），生成磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3）。第二信使PIP3與下游信號分子蛋白激酶B（Protein Kinase B，PKB，即Akt）結(jié)合，使Akt激活［18］?；罨腁kt脫離質(zhì)膜進入胞質(zhì)和胞核，引起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的級聯(lián)反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生存、增殖、分化、凋亡等重要的生物學(xué)事件。PDGF-AA、AB及BB均可激活PI-3K，以PDGF-BB作用最強。實驗表明PI3K信號通路是調(diào)節(jié)PDGF促HSC增殖與分泌膠原的重要通道，應(yīng)用PI3K抑制劑LY294002后，HSC增殖和膠原表達被抑制，具有抗肝纖維化的作用［19，20］。

4　JAK/STAT通路

JAK激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子（janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）通路廣泛參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及炎癥等過程。PDGF、瘦素、干擾素、白細(xì)胞介素（IL）4等均可激活該通路。細(xì)胞外刺激因子與相應(yīng)受體結(jié)合后聚集胞質(zhì)內(nèi)JAK，使其磷酸化而活化?；罨腏AK使受體酪氨酸殘基磷酸化，進一步使STAT以SH-2結(jié)構(gòu)域與受體結(jié)合，并激活STAT，活化的STAT與受體解離轉(zhuǎn)位至胞核，與DNA靶序列特異性結(jié)合，從而調(diào)節(jié)相應(yīng)基因的表達［21］。王曉紅等［22］檢測IL-4誘導(dǎo)的HSC發(fā)現(xiàn)，與空白對照組相比I型膠原mRNA和蛋白質(zhì)表達明顯增高，還能誘導(dǎo)JAK1和STAT6磷酸化，應(yīng)用JAK1抑制劑AG490和LX-2轉(zhuǎn)染STAT6-ASON則可以分別阻斷JAK1磷酸化和STAT6磷酸化以及相應(yīng)的I型膠原mRNA的表達。牛文麗等［23］檢測瘦素誘導(dǎo)的HSC發(fā)現(xiàn)，瘦素增加I型膠原mRNA表達和蛋白合成，并促進JAK1、STAT3磷酸化，應(yīng)用AG490和LX-2轉(zhuǎn)染STAT3-ASON則可以分別阻斷JAK1磷酸化和STAT3磷酸化以及相應(yīng)的I型膠原mRNA的表達，說明JAK/STAT信號傳導(dǎo)通路參與調(diào)節(jié)瘦素誘導(dǎo)HSC中I型膠原基因表達，促進肝纖維化形成.

5　NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear transcription fator-kappa B，NF-κB）一種具有轉(zhuǎn)錄激活功能的蛋白質(zhì)，廣泛存在于各種類型細(xì)胞漿中。NF-κB可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子、轉(zhuǎn)錄因子等多種物質(zhì)的表達，與免疫應(yīng)激、細(xì)胞增殖、生長分化、細(xì)胞周期及凋亡有密切聯(lián)系，可以阻止HSC凋亡和促進HSC存活與增殖。多種細(xì)胞因子、脂多糖（LPS）、氧自由基及紫外線等均可激活NF-κB通路。胞漿中的NF-κB與IκB （NF-κB的抑制蛋白）結(jié)合呈非活化狀態(tài)。當(dāng)HSC受到細(xì)胞因子、氧自由基及紫外線等刺激時，IκB被蛋白激酶磷酸化，使其與NF-κB解離，從而導(dǎo)致NF-κB活化并移位入HSC細(xì)胞核，與相應(yīng)的靶基因相結(jié)合，啟動細(xì)胞因子、細(xì)胞黏附分子等基因轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)［24］。李偉偉等［25］應(yīng)用免疫組化技術(shù)對60例慢性乙型肝炎患者肝穿活組織檢測發(fā)現(xiàn)，NF-κBp65的表達與肝纖維化分期及I、III型膠原、α-SMA的表達呈正相關(guān)性。

6　Rho-ROCK信號通路

Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rho associated oiled coil forming protein kinase，Rho-ROCK）信號通路通過影響HSC遷移、基質(zhì)代謝及細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)等參與肝纖維化。Rho屬于小G蛋白家族，主要有3種異構(gòu)體，分別為RhoA、RhoB 和RhoC，其在GTP結(jié)合（活化）狀態(tài)與GDP結(jié)合（失活）狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換，觸發(fā)下游激酶的級聯(lián)反應(yīng)。已知RhoGTP酶能被多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子所活化，繼而激活Rho/ROCK信號通路［26］。ROCK屬于Ser/Thr蛋白激酶，主要有ROCK1和ROCK2兩種異構(gòu)體。HSC細(xì)胞內(nèi)活化的Rho激活ROCK，使下游的肌球蛋白磷酸酶磷酸化而失活，進而導(dǎo)致肌球蛋白輕鏈（myosin light chain，MLC）不能脫磷酸化，使得細(xì)胞質(zhì)內(nèi)MLC水平提升，從而使肌動-肌球蛋白相互作用增加，進而促進肌動蛋白微絲骨架的聚合，影響HSC的收縮、遷移等生物學(xué)行為和功能［27］。研究發(fā)現(xiàn)，特異性ROCK阻斷劑Y-27632能夠明顯抑制HSC活化，具有抗大鼠肝纖維化作用。英嵩崧等［28］應(yīng)用AngⅡ和血管緊張素1-7（Ang1-7）分組處理HSC-T6細(xì)胞株，通過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)方法檢測發(fā)現(xiàn)Ang1-7可抑制AngⅡ誘導(dǎo)的Rho-Rock信號通路的表達。

7　Wnt信號通路

Wnt信號通路可調(diào)控細(xì)胞的分化、癌變、凋亡及機體免疫、應(yīng)激等生理病理過程，研究表明Wnt信號通路也參與HSC的活化及肝纖維化的發(fā)生。該通路的主要成分包括Wnt蛋白家族、Frizzled/低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（Fz/LRP）、Dishevelled蛋白（Dsh）、β-catenin、β-catenin降解復(fù)合體以及T淋巴細(xì)胞因子/淋巴增強因子（T cell factor/lymphoid enhancer factor，Tcf/Lef）轉(zhuǎn)錄因子家族等。β-catenin降解復(fù)合體由糖原合成激酶3β （glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）、酪蛋白激酶Iα（casein kinase Iα，CKIα）、支架蛋白（Axin）、結(jié)腸腺瘤性息肉?。╝denomatous polyposis coli，APC）基因蛋白組成［29］。Wnt信號通路包括依賴β-catenin參與的經(jīng)典信號通路和無β-catenin參與的非經(jīng)典信號通路。Wnt蛋白是一種富含半胱氨酸殘基高度保守的分泌型糖蛋白，目前已知的主要有19種，參與Wnt經(jīng)典信號通路的有Wnt1、Wnt3a、Wnt7a、Wnt8等，參與非經(jīng)典信號通路的有Wnt4、Wnt5a、Wnt11等。經(jīng)典Wnt通路被激活時，Wnt蛋白與Frizzled、LRP相關(guān)受體結(jié)合，并激活細(xì)胞內(nèi)的Dsh，激活的Dsh可抑制GSK-3β的活性從而影響了酶體復(fù)合物中CKIα及GSK-3β對β-catenin的磷酸化及降解，導(dǎo)致β-catenin在胞質(zhì)中累積。當(dāng)β-catenin積累過多時即可發(fā)生核轉(zhuǎn)移，并與核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子Tcf/Lef結(jié)合，激活相關(guān)目的基因的表達，引起細(xì)胞生物活性的改變。Wnt非經(jīng)典信號通路較多，主要包括Wnt/Ca2+通路和細(xì)胞急性通路（planar cell polarity pathway，PCP）。Wnt/Ca2+信號通路主要由Wnt5a和Wnt11激活，增加胞內(nèi) Ca2+含量，激活蛋白激酶C（PKC）、磷脂酶C（PLC）和轉(zhuǎn)錄因子。PCP通路通過激活Dvl、小G蛋白（Rho或者Rac）等從而調(diào)節(jié)JNK信號來發(fā)揮作用［30］。Zeng等［31］通過研究發(fā)現(xiàn)了在小鼠靜止及活化的HSC中有15種Wnt蛋白基因和7種Wnt受體基因表達，表明Wnt信號通路可能參與肝纖維化的發(fā)生。李文庭等［32］將載有WIF-1（Wnt抑制因子-1）的真核表達質(zhì)粒轉(zhuǎn)染HSC-T6，并用逆轉(zhuǎn)錄PCR 和Western blot法檢測發(fā)現(xiàn)，其活性較轉(zhuǎn)染對照組和陰性對照組明顯下降，同時α-SMA、Smad3及β-catenin的表達下降，這說明阻斷Wnt信號通路可抑制HSC的活化。何益等［33］檢測CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化模型發(fā)現(xiàn)，肝組織Wnt4/Frizzled2的表達水平較正常對照組顯著升高，表明非經(jīng)典Wnt信號通路可能參與肝纖維化的發(fā)生。

8　整合素信號通路

整合素（integrin）是位于細(xì)胞膜表面的跨膜糖蛋白受體，由α和β兩種亞單位構(gòu)成，α和β亞單位的不同組合構(gòu)成至少24種不同的亞型受體。整合素參與細(xì)胞和細(xì)胞之間、細(xì)胞和ECM之間的黏附，調(diào)節(jié)細(xì)胞的活化、增殖、運動、炎癥反應(yīng)、損傷修復(fù)等病理生理過程。細(xì)胞因子刺激細(xì)胞后，激活整合素而黏附于ECM，同時激活黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK），F(xiàn)AK的Tyr925磷酸化后繼而激活PI-3K 、MAPK、ERK、JNK、Wnt等多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［34］。耿建章等［35］對100例慢性乙肝患者肝穿組織標(biāo)本進行檢測發(fā)現(xiàn)，整合素α5β1、FAK的表達隨肝纖維化程度的加重而逐漸增加，兩者的表達呈明顯正相關(guān)，表明整合素α5β1及FAK在慢性乙型肝炎肝纖維化形成中起著重要作用。

9　小結(jié)

由慢性肝損傷所導(dǎo)致的肝纖維化過程中，涉及到肝臟內(nèi)多種細(xì)胞以及肝外來源的細(xì)胞，HSC在肝纖維化過程中的關(guān)鍵性作用已被廣泛認(rèn)識。多種細(xì)胞因子及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與肝纖維化的形成，一種細(xì)胞因子可以激活多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路又可被多種細(xì)胞因子激活，不同信號傳導(dǎo)通路之間相互交流、相互促進，構(gòu)成一個極為復(fù)雜的信號交織網(wǎng)。目前臨床上尚無十分有效的抗纖維化藥物或生物制劑，針對原發(fā)病的治療仍是最有效的治療方法。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷提高，參與肝纖維化形成的多種細(xì)胞因子及信號通路機制被逐漸闡明，這為開展分子靶向治療提供了依據(jù)。許多靶向治療方法雖已被證實，但仍局限于動物實驗中，未應(yīng)用于臨床治療，且仍有一些信號傳導(dǎo)通路機制尚未完全明了，所以在阻斷HSC激活，減緩及逆轉(zhuǎn)肝纖維化的問題上，我們?nèi)杂泻荛L的路要走。

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（收稿：2014-05-19）

（本文編輯：張駿飛）

第一作者：李欣，女，28歲，碩士研究生。主要從事肝纖維化研究。E-mail：lixin860304@163.com

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.029

*基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目（編號：No 8127392）

作者單位：116000遼寧省大連市 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科

通訊作者：朱英，E-mail：zhuyingsh52@126.com

Signaling pathways in hepatic fibrosisLi Xin，Zhu Ying.Department of Infectious Diseases，F(xiàn)irst Affiliated Hospital，Dalian Medical University，Dalian 116000，Liaoning Province，China

【Abstract】Hepatic fibrosis（HF）is a pathological process in a variety of chronic liver diseases，which may eventually progressed to cirrhosis or even liver cancer.Therefore，how to delay，cease or reverse HF is particularly important.HF is a complicated process that is involved by various cytokines and cell signaling pathways.Elucidation of these signaling pathways might provide some approaches to intervene the development of HF.

【Key words】Liver fibrosis；Signaling pathway；Hepatic stellate cells