解燕春，曾艷平，張少峰，關(guān)景霞，盧祖能

重組組織型纖溶酶原激活物靜脈溶栓治療急性輕型腦梗死的療效觀察

解燕春，曾艷平，張少峰，關(guān)景霞，盧祖能

目的：探討重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓治療急性輕型腦梗死的安全性及療效。方法：納入發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性輕型腦梗死患者53例，分為rt-PA組24例和對照組29例，均給予急性腦梗死常規(guī)治療，rt-PA組還給予rt-PA靜脈溶栓治療。采用癥狀性顱內(nèi)出血（sICH）發(fā)生率及90 d死亡率來評估治療安全性。采用治療前及治療后2 h、24 h、7 d美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分、7 d療效及90 d改良Rankin（mRS）評分評估療效。結(jié)果：2組患者均未發(fā)生sICH及死亡。rt-PA組治療后2 h、24 h的NIHSS評分低于對照組（P<0.05），但2組治療后7 d NIHSS評分、7 d療效及90 dmRS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：rt-PA靜脈溶栓治療急性輕型腦梗死的安全性及療效與常規(guī)治療相似。

重組組織型纖溶酶原激活劑；急性輕型腦梗死；靜脈溶栓

靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue-type plasm inogen activator，rt-PA）溶栓治療是目前急性缺血性卒中最有效的藥物治療方法，但僅1%～8%急性缺血性卒中患者接受靜脈溶栓治療[1]。輕型腦卒中（m ild stroke）是造成靜脈溶栓率低的主要原因之一[2]。輕型腦卒中癥狀輕微，預(yù)后相對良好，溶栓后存在出血的風(fēng)險，因此絕大多數(shù)重要的靜脈溶栓試驗研究將輕型腦卒中排除在外[3]。研究發(fā)現(xiàn)約1/3的輕型腦卒中患者未接受靜脈溶栓治療導(dǎo)致嚴重的預(yù)后[4]。最近部分指南和研究才開始考慮到對輕型腦卒中患者進行靜脈溶栓治療[5]。本文回顧性研究比較輕型腦卒中患者靜脈溶栓治療和常規(guī)治療的安全性及療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年1月至2015年6月發(fā)病4.5 h內(nèi)于我院就診的輕型腦卒中 [美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分≤5分]患者53例，均符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標準，并經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實。根據(jù)入院順序、rt-PA靜脈溶栓治療的適應(yīng)征和患者意愿，所有患者分為對照組和rt-PA組：①對照組29例，男18例，女11例；年齡48～80歲，平均（64.2±8.7）歲；前循環(huán)梗死23例，后循環(huán)梗死6例；伴原發(fā)性高血壓19例，糖尿病7例，高脂血癥9例，吸煙12例，房顫4例，既往卒中史4例；入院時NIHSS評分為（3.28±1.22）分。②rt-PA組24例，男15例，女9例；年齡42～78歲，平均（62.8± 9.1）歲；前循環(huán)梗死19例，后循環(huán)梗死5例；伴原發(fā)性高血壓14例，糖尿病5例，高脂血癥7例，吸煙10例，房顫3例，既往卒中史2例；入院時NIHSS評分為（3.43±1.33）分。2組的一般資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。納入標準：年齡18～80歲；腦功能損害的體征持續(xù)存在超過1 h；顱腦CT已排除顱內(nèi)出血，且無早期大面積腦梗死影像學(xué)改變；患者或家屬簽署溶栓知情同意書。排除標準：既往有顱內(nèi)出血，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；近3個月內(nèi)有顱腦外傷史；近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血；近2周內(nèi)進行過大的外科手術(shù)；近1周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺；近3個月內(nèi)有腦梗死或心肌梗死史；嚴重心、肝、腎功能不全或糖尿病；體檢發(fā)現(xiàn)有活動性出血或外傷（如骨折）的證據(jù)；已口服抗凝藥，且國際標準化比值>1.5；48 h內(nèi)接受過肝素治療（活化部分凝血活酶時間異常）；血小板計數(shù)低于100×109/L，血糖<2.7mmol/L；收縮壓>180mmHg（1mmHg=0.133 kPa），或舒張壓>100mmHg；妊娠；不合作。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 2組遵循中國腦血管病防治指南[6]，均給予急性腦梗死常規(guī)治療（抗血小板聚集、他汀調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、清除自由基及營養(yǎng)神經(jīng)等治療）。rt-PA組靜脈給予rt-PA（德國勃林格英格翰國際公司，商品名愛通立），劑量為0.9mg/kg，最大量不超過90mg，先將患者所需總量的10%在1m in內(nèi)由靜脈推入，剩余90%靜脈滴入，60m in內(nèi)滴完。24 h后復(fù)查頭顱CT，證實無顱內(nèi)出血（intracranialhaemorrhage，ICH）后，予以阿司匹林腸溶片100mg/d。

1.2.2 安全性評估 治療過程中密切觀察有無皮膚粘膜出血、消化道出血及血尿等出血并發(fā)癥，治療后24 h復(fù)查頭顱CT明確有無ICH。ICH致臨床癥狀惡化，NIHSS評分增加≥4分或死亡為癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranialhemorrhage，sICH)。以sICH發(fā)生率及90 d死亡率來評估安全性。

1.2.3 療效評估 記錄治療前和治療后2 h、24 h、7 d的NIHSS評分及治療后90 d改良Rankin（modified Rankin scale，mRS）評分。根據(jù)全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的標準，將療效分為：①基本痊愈，NIHSS評分減少≥91%；②顯著改善，NIHSS評分減少46%～90%；③改善，NIHSS評分減少18%～45%；④無變化，NIHSS評分減少或增加≤17%；⑤惡化，NIHSS評分增加≥18%；基本痊愈+顯著改善為有效。mRS：0～1分視為臨床轉(zhuǎn)歸良好；2～6分視為臨床轉(zhuǎn)歸不良。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 安全性評估

rt-PA組無癥狀性顱內(nèi)出血 1例（4.2%），牙齦及皮下出血2例（8.3%），對照組無1例出現(xiàn)出血并發(fā)癥。90 d 2組均無患者死亡。

2.2 NIHSS評分比較

對照組治療后2、24 h的NIHSS評分分別為（3.10±1.44）、（2.83±1.17）分，與治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后7 d的NIHSS評分為（1.36±1.18）分，較治療前明顯降低（P<0.05）；rt-PA組治療后2 h、24 h、7 d的 NIHSS評分分別為（2.13±1.28）、（1.76±1.32）、（1.13± 1.05）分，顯著低于治療前（P<0.05），與對照組相比，治療后2、24 h的NIHSS評分明顯降低（P<0.05），治療后7 d的NIHSS評分與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.3 7d療效比較

對照組基本痊愈8例，顯著改善7例，改善7例，無變化4例，惡化3例，有效15例（51.7%）；rt-PA組基本痊愈10例，顯著改善8例，改善3例，無變化2例，惡化1例，有效18例（75.0%）；2組療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（x2=0.117，P= 0.732）。

2.4 90 dmRS評分比較

對照組mRS評分良好18例（62.1%），不良11例（37.9%）；rt-PA組mRS評分良好17例（70.8%），不良7例（29.2%），2組mRS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.017，P=0.893）。

3 討論

傳統(tǒng)觀念認為輕型腦卒中是一良性疾病過程，近年來研究發(fā)現(xiàn)輕型腦卒中具有致殘性。在美國“跟著指南走”的一項研究中，93 517例發(fā)病后2 h就診的患者中有29 200（31.2%）因輕型腦卒中或癥狀迅速緩解未行溶栓治療，其中有28.3%患者不能出院回家，28.5%患者出院后不能獨立行走[4]。CATCH研究前瞻性隨訪510例高風(fēng)險TIA及輕型腦卒中患者3個月，發(fā)現(xiàn)14.8%患者致殘，再發(fā)卒中風(fēng)險為7.2%[7]。輕型腦卒中患者未給予溶栓治療的主要原因是擔心ICH風(fēng)險。即使在沒有急性腦缺血的情況下溶栓治療也存在ICH風(fēng)險。心臟登記研究發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征溶栓治療后ICH發(fā)生率低，一般為0.5%左右，大劑量rt-PA（150mg）治療的ICH發(fā)生率較高（1.5%）[8]。CASES亞組分析顯示77例急性輕型腦卒中患者（NIHSS評分<6分）的sICH發(fā)生率為2.6%[9]。芬蘭一項大型回顧性研究納入1 398例靜脈溶栓患者，亞組分析顯示急性輕型腦卒中患者（NIHSS評分≤6分）的sICH發(fā)生率為2.6%[10]。NINDS研究發(fā)現(xiàn)急性輕型腦卒中患者（NIHSS評分< 6分）ICH發(fā)生率為2.3%[11]。IST-3是目前規(guī)模最大的靜脈溶栓治療的隨機對照研究，總共納入612例輕型腦卒中（NIHSS評分≤5分）患者，304例rt-PA溶栓患者中僅9例出現(xiàn)sICH（3.0%）[12]。本研究中rt-PA組雖有3例出現(xiàn)出血并發(fā)癥，但無1例出現(xiàn)sICH或死亡，可能與研究對象癥狀輕微及樣本量少有關(guān)。

目前輕型腦卒中患者靜脈溶栓治療的療效存在爭議。Logallo等[13]納入1 791例輕型腦卒中患者（NIHSS評分≤5分），其中158例（8.8%）接受靜脈溶栓治療，結(jié)果顯示溶栓治療組治療后7 d或出院時NIHSS評分更低，預(yù)后良好（mRS=0）患者比例更高。一項澳大利亞卒中登記研究納入890例輕型腦卒中患者（NIHSS評分≤5分），發(fā)現(xiàn)NIHSS評分>3分的輕型腦卒中患者靜脈溶栓后3個月預(yù)后明顯優(yōu)于對照組[14]。最近Choi等[15]進行的一項多中心卒中登記研究結(jié)果表明輕型腦卒中（NIHSS評分<5分）患者靜脈溶栓治療效果明顯優(yōu)于常規(guī)治療。而Huisa等[16]納入133例輕型腦卒中患者（NIHSS評分≤5分），其中59例接受溶栓治療，結(jié)果顯示靜脈溶栓治療后sICH發(fā)生率、90 d mRS評分及Barthel指數(shù)與常規(guī)治療組相似。Frank等[17]回顧性研究發(fā)現(xiàn)輕型腦卒中患者（NIHSS評分<6分）靜脈溶栓無明顯獲益。本研究顯示盡管rt-PA組治療后2、24 h NIHSS評分明顯低于對照組，但2組治療后7 d的NIHSS評分、7 d療效及90 d mRS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

總之，輕型腦卒中靜脈溶栓治療相對安全，但其療效有待大規(guī)模前瞻性、多中心、隨機、雙盲對照研究進一步證實。

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（本文編輯：王晶）

Efficacy of Intravenous Thrombolysis with Recombinant Tissue-type Plasminogen Activator for Patients with Acute Mild Ischemic Stroke

XIE Yan-chun,ZENG Yan-ping,ZHANG Shao-feng,GUAN Jing-xia,LU Zu-neng.Department of Neurology,Renmin Hospital,Wuhan University,Wuhan 430060,China

Objective: To investigate the safety and efficacy of intravenous thrombolysis with recombinant tissue-type plasminogen activator (rt-PA) for acute mild ischemic stroke. Methods: Fifty-three acute mild ischemic stroke patients who presented symptoms within 4.5 h after onset were divided into rt-PA group (n=24) and control group (n=29). The patients in the both groups were given normal therapy, and the rt-PA group was given additional intravenous thrombolysis with rt-PA. The incidence of symptomatic intracranial haemorrhage (sICH) and mortality at 90 d were used to assess the safety. Functional outcomes were assessed with NIHSS score before treatment and 2 h, 24 h, 7 d after treatment, the efficacy at 7 d and modified Rankin score (mRS) at 90 d. Results：No sICH and death occurred in the both groups. The NIHSS scores of rt-PA group at 2 h, 24 h after treatment were significantly lower than those of the control group(P<0.05).No significant difference was found in the NIHSS score at 7 d, the efficacy at 7 d, and the mRS at 90 d between the 2 groups(P>0.05).Conclusion: The safety and efficacy of mild ischemic stroke patients treated with rt-PA are similar to those in the patients with traditional treatment.

recombinant tissue-type plasminogen activator; acute mild cerebral ischemia; intravenous thrombolysis

R741;R741.05

A DOI 10.3870/sjsscj.2015.06.008

武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 武漢430060

2015-07-23

盧祖能 13995672166@126.com