張華為，賈志云，龔啟勇

抑郁癥的腦磁共振研究進(jìn)展

張華為a，賈志云b，龔啟勇a

抑郁癥是一種常見的精神障礙。磁共振成像已廣泛應(yīng)用于抑郁癥的研究，它通過揭示人腦圖像的結(jié)構(gòu)和功能的變化來反映不同腦區(qū)或神經(jīng)通路的活動(dòng)異常。本文就磁共振在抑郁癥的最新神經(jīng)影像研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，希望有助于揭示抑郁癥潛在的病理學(xué)基礎(chǔ)和發(fā)病機(jī)制。

抑郁癥；磁共振成像；神經(jīng)影像學(xué)；發(fā)病機(jī)制

抑郁癥（depression）是一種常見的精神障礙，在所有精神障礙中患病率最高，終生患病率達(dá)10%～20%，主要表現(xiàn)為情緒低落、思維遲緩、活動(dòng)減少，常同時(shí)伴焦慮情緒，及飲食、睡眠等障礙。目前抑郁癥已成為世界第四大疾患。世界衛(wèi)生組織預(yù)測抑郁癥到2020年將成為全球第2位的醫(yī)療病患，到2030年將成為全球第一大疾病負(fù)擔(dān)。在我國，抑郁癥的發(fā)病率約3%～5%，目前已超過2 600萬人[1]。

抑郁癥是自殺的頭號殺手，其自殺死亡率高達(dá)15%～25%[2]。隨著抑郁癥的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，給患者和家屬帶來痛苦，也給社會(huì)帶來巨大的負(fù)擔(dān)[3]。近年來，隨著影像技術(shù)的快速發(fā)展，國內(nèi)外研究者們從不同的層面和角度對抑郁癥進(jìn)行研究，這些研究成果對理解抑郁癥的病因、神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)和發(fā)病機(jī)制等方面都有重要的意義。本文就現(xiàn)階段對抑郁癥的腦磁共振成像（MRI）的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 抑郁癥與MRI結(jié)構(gòu)影像學(xué)

普通MRI具有較高的空間分辨率，能較好地顯示和分辨大腦結(jié)構(gòu)，提供人腦的結(jié)構(gòu)和解剖學(xué)方面的信息。因此，可結(jié)合形態(tài)學(xué)測量方法，深入分析抑郁癥引起的灰白質(zhì)比例、密度、腦葉及腦室形態(tài)等改變。Bora等[4]對重癥抑郁癥灰質(zhì)的改變進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示最一致的發(fā)現(xiàn)是前扣帶回皮質(zhì)的灰質(zhì)明顯減少，而背外側(cè)和背中線的前額皮質(zhì)灰質(zhì)也減少，且后者在多次發(fā)作的患者中更明顯。合并焦慮癥或首發(fā)/未用藥物的患者，杏仁核、海馬旁灰質(zhì)明顯減少。另一個(gè)Meta分析也得到相似結(jié)果，重癥抑郁癥患者雙側(cè)前扣帶回皮質(zhì)、右側(cè)額中回、額下回、右側(cè)海馬及左側(cè)丘腦等腦區(qū)灰質(zhì)體積明顯降低[5]。還有證據(jù)證明，抑郁癥自殺患者也存在額葉-紋狀體環(huán)路相關(guān)腦區(qū)的異常[6]。這表明重癥抑郁癥患者可能存在由這些腦區(qū)組成并參與的情緒調(diào)控及認(rèn)知過程的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的異常。

基于體素形態(tài)測定法（voxelbasedmorphometry，VBM）是一種通過計(jì)算單位體積內(nèi)體素的密度對腦結(jié)構(gòu)圖像進(jìn)行自動(dòng)測量的技術(shù)，它能全面、定量地完成圖像分析，以顯示腦組織形態(tài)學(xué)上的改變，在抑郁癥的MRI結(jié)構(gòu)研究中應(yīng)用較多。Eker等[7]回顧了74篇重癥抑郁癥海馬體積的VBM研究，發(fā)現(xiàn)40歲以上的和嚴(yán)重的、多次發(fā)作的抑郁癥患者海馬體積的縮小更顯著。Egger等[8]對老年抑郁癥的VBM研究顯示，與健康對照組相比，老年抑郁癥患者右側(cè)海馬、杏仁核和雙側(cè)眶額葉皮質(zhì)的灰質(zhì)體積明顯減少，還發(fā)現(xiàn)雙側(cè)內(nèi)側(cè)眶額葉皮質(zhì)的灰質(zhì)體積和老年抑郁癥量表得分呈明顯負(fù)相關(guān)。與之不同，隨后的一項(xiàng)對60歲及以上的老年人進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，與非抑郁老年人組相比，老年抑郁癥患者的左側(cè)海馬體積減少而右側(cè)海馬體積無明顯差別[9]。抑郁癥的治療方法有多種，包括藥物治療、心理治療和物理治療等[10-12]。Salvadore等[13]對未治療的重癥抑郁癥抑郁期患者（currently-depressedmajor depressive disorder，dMDD）、未治療的重癥抑郁癥緩解期患者（currently-rem itted major depressive disorder，rMDD）和健康對照組（healthy controls，HC）進(jìn)行大腦MRI成像，運(yùn)用VBM的方法對灰質(zhì)進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與HC相比，dMDD在前額皮質(zhì)前背外側(cè)、背中線和腹外側(cè)區(qū)域灰質(zhì)減少；與rMDD相比，dMDD在前背外側(cè)、背中線、前扣帶回、楔前葉和頂下小葉灰質(zhì)減少；rMDD與HC相比沒有明顯灰質(zhì)減少的區(qū)域；在dMDD中，發(fā)現(xiàn)前額皮質(zhì)前背外側(cè)以及屬于內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的內(nèi)側(cè)前額皮質(zhì)形態(tài)學(xué)改變的證據(jù)。這些發(fā)現(xiàn)伴隨著患者病情緩解而消失，表明灰質(zhì)組織越大，臨床效果越好。同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)重癥抑郁癥患者白質(zhì)體積減少，這與其他神經(jīng)影像學(xué)研究和對抑郁癥患者尸檢的神經(jīng)病理學(xué)研究結(jié)果一致?？傊壳皩σ钟舭Y較一致的發(fā)現(xiàn)是前額葉、海馬、前扣帶回皮質(zhì)灰質(zhì)減少。相對于青年抑郁癥，老年抑郁癥患者的海馬體積減少更為明顯。重癥抑郁癥患者前額皮質(zhì)體積通常與抑郁癥的發(fā)作次數(shù)和嚴(yán)重度相關(guān)，且該腦區(qū)的異?？赡軈⑴c抑郁癥自殺行為的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制[6]；而杏仁核和海馬旁灰質(zhì)體積則與合并的其他精神癥狀有關(guān)[4]。

2 抑郁癥與MRI功能影像學(xué)

2.1 磁共振波譜成像

磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）是利用MRI設(shè)備無創(chuàng)性獲得活體組織內(nèi)某些生物物質(zhì)的成分和含量信息，并用數(shù)值定量表達(dá)，反映分子水平的病理生理過程的新技術(shù)。MRS提供神經(jīng)化學(xué)環(huán)境的重要信息，不同的分子有其特有的MR波譜，可通過信號曲線下的面積來量化。面積與所測物質(zhì)的含量正相關(guān)，但這種價(jià)值并非絕對的，所以通常采取某些標(biāo)準(zhǔn)代謝產(chǎn)物（如膽堿）的比例來表示[14]。不同的代謝產(chǎn)物有不同的生物學(xué)意義，如N-乙酰天門冬氨酸（N-Acetyl-L-aspartic acid，NAA）主要存在于神經(jīng)元，故被認(rèn)為是神經(jīng)元密度及活力的標(biāo)志。肌酸（creatine，Cr）在各種病理狀態(tài)下含量都比較穩(wěn)定，因此常用作參考值來比較其他代謝產(chǎn)物的變化[15]。Herman-Sucharska等[16]研究發(fā)現(xiàn)，單相抑郁癥患者相對于健康對照組，右側(cè)海馬的膽堿復(fù)合物與肌酸之比（Cho/Cr）及左側(cè)額葉的肌醇與肌酸之比（m l/Cr）明顯升高，且在有效治療后這些差異可以消除，證明患者這種大腦代謝的異常在經(jīng)過治療后是可逆的。一個(gè)較大樣本的研究中（99例首次發(fā)病的抑郁癥患者和26例健康對照組）[17]發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者海馬NAA/Cr左右側(cè)低于對照組NAA/Cr左右側(cè)比值（P<0.05）；抑郁癥患者海馬體部Cho/Cr左右側(cè)比值高于對照組左右側(cè)比值（P<0.05）；對照組左右兩側(cè)NAA/Cr和Cho/Cr比值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示抑郁癥患者可能存在雙側(cè)海馬神經(jīng)細(xì)胞代謝功能障礙，右側(cè)神經(jīng)細(xì)胞功能障礙較左側(cè)明顯。陳峰等[18]對老年抑郁癥的MRS研究發(fā)現(xiàn)老年抑郁癥患者額葉背外側(cè)白質(zhì)、前部扣帶回皮質(zhì)、杏仁核、海馬的Cho/Cr比值明顯高于對照組，提示邊緣系統(tǒng)-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦環(huán)路的功能受到影響。Valentine等[19]通過MRS對氯胺酮抗抑郁的藥理學(xué)進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)枕葉的氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)容量的改變與氯胺酮的抗抑郁作用沒有關(guān)系。MRS對研究抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)有重要意義。目前，MRS的研究較多集中在海馬和額葉區(qū)域，且以NAA、Cho為主，其他部位以及其他代謝產(chǎn)物如GABA系統(tǒng)的代謝仍需進(jìn)一步研究。

2.2磁共振彌散張量成像技術(shù)

彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技術(shù)是目前唯一可以在活體上研究腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的無創(chuàng)性MRI技術(shù)。DTI提供微觀組織的整合信息，平均彌散系數(shù)（mean diffusivity，MD）隨著腦屏障組織如髓鞘、細(xì)胞膜、細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的損傷而升高，沿著軸突的彌散量以各向異性分?jǐn)?shù)（fractionalanisotropy，F(xiàn)A）衡量，F(xiàn)A值降低反映大腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的異常[20]。Ma等[21]對首次發(fā)作、未用藥的青年重癥抑郁癥患者采用DTI研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病例組比健康組在右側(cè)額中回白質(zhì)、左外側(cè)枕顳回白質(zhì)、右頂葉的隱回和角回白質(zhì)的FA值明顯降低，表明大腦白質(zhì)的異?？赡艹霈F(xiàn)在重癥抑郁癥病程的早期。該研究也證明白質(zhì)受損可能會(huì)阻斷包括情緒調(diào)控的神經(jīng)回路，并促成重癥抑郁癥的神經(jīng)生理學(xué)改變。這與孫自豪等[22]之后的研究結(jié)果相類似，該研究對17例首發(fā)未用藥抑郁癥患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)患者組的雙側(cè)額中回、左側(cè)扣帶回的白質(zhì)、顳下回白質(zhì)的FA值明顯低于正常對照組的腦區(qū)，并發(fā)現(xiàn)右側(cè)額中回的FA值與病程呈負(fù)相關(guān)。劉想林等[23]對16例青年重度抑郁癥患者（抑郁癥組）和16例性別年齡及受教育程度匹配的志愿者（對照組）進(jìn)行DTI研究，顯示抑郁癥組的雙側(cè)額中回、雙側(cè)中央前回、左顳上回、右顳中回、左梭狀回、雙側(cè)枕顳外側(cè)回、左角回、左島葉、左小腦后葉的FA值明顯低于對照組，提示抑郁癥是多個(gè)腦區(qū)及它們之間的連接發(fā)生病變的結(jié)果。尋廣磊等[24]對首次發(fā)作未用藥的老年抑郁癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，老年抑郁癥發(fā)病早期存在雙側(cè)前扣帶及右側(cè)膝下扣帶白質(zhì)完整性下降，經(jīng)由該腦區(qū)的神經(jīng)通路損害可能與老年抑郁癥的病理機(jī)制有關(guān)。四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床磁共振中心Jia等[25]采用DTI技術(shù)，對52例成人重癥抑郁癥患者和52例正常對照者的白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)重度抑郁癥患者在雙側(cè)頂葉、右側(cè)額葉和右側(cè)小腦的FA值明顯降低，提示該區(qū)域白質(zhì)微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。其隨后的抑郁相關(guān)的自殺研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者較健康對照從內(nèi)囊前肢到左內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)、眶額葉及丘腦的投射纖維減少，且這種改變在有自殺史的抑郁癥患者中更為顯著，提示額葉-丘腦環(huán)路可能參與抑郁癥的神經(jīng)分子通路[26]。Shimony 等[27]發(fā)現(xiàn)老年抑郁癥患者大腦存在廣泛區(qū)域FA值異常，特別是前額葉區(qū)域，提示FA值的異常與認(rèn)知過程的速度有顯著聯(lián)系。之后Taylor等[28]用DTI的技術(shù)對老年抑郁癥患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，與已緩解的抑郁癥患者和從未發(fā)生過抑郁的患者相比，未緩解的抑郁癥患者前扣帶回的白質(zhì)FA值變化明顯減少，而其他額葉和中央?yún)^(qū)域的白質(zhì)沒有發(fā)現(xiàn)明顯的差異，且蒙哥馬利-艾森貝格抑郁等級量表（Montgomery and Asberg Depression Rating Scale，MADRS）分?jǐn)?shù)與前扣帶回白質(zhì)的FA值呈明顯正相關(guān)。與正常對照組相比，已緩解的老年抑郁癥患者白質(zhì)FA值明顯改變，而未緩解的患者的這種變化明顯較小。這一發(fā)現(xiàn)可能與抗抑郁藥或者慢性壓力對大腦結(jié)構(gòu)的影響有關(guān)。近期的一個(gè)Meta分析總結(jié)了重癥抑郁癥的DTI研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與健康對照相比，重癥抑郁癥患者雙側(cè)額葉、右側(cè)梭狀回和右側(cè)枕葉的白質(zhì)FA值降低，纖維示蹤提示相關(guān)的纖維束主要為右側(cè)下縱束、右側(cè)額-枕束等[29]。綜上，重癥抑郁癥患者目前較一致的發(fā)現(xiàn)是大腦額葉、頂葉、枕葉白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變。抑郁癥患者無論是老年還是青年均存在腦區(qū)的連接異常，這可能對抑郁癥的發(fā)病有重要意義。

2.3 血氧水平依賴

血氧水平依賴功能磁共振成像（blood oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）是利用腦活動(dòng)區(qū)域局部血液中氧合血紅蛋白與去氧血紅蛋白比例的變化所引起的局部組織T2的改變，從而在T2加權(quán)像上可反映出腦組織局部活動(dòng)功能的一種MR成像技術(shù)，可用來研究大腦的皮質(zhì)活動(dòng)。它由Ogawa等[30]于1990年首次提出，目前已成為研究腦功能強(qiáng)有力的技術(shù)手段。相對于傳統(tǒng)的正電子發(fā)射斷層掃描等腦成像方法，BOLD-fMRI利用人體自身內(nèi)部血氧濃度變化作為天然造影劑成像，能提供足夠高的空間和時(shí)間分辨率。Johansen-Berg等[31]證明抑郁癥療效與sACC介導(dǎo)的與眶額皮質(zhì)、前中扣帶回皮質(zhì)、下丘腦、伏核以及杏仁核或海馬之間的高強(qiáng)度的連接有關(guān)。Hsu等[32]發(fā)現(xiàn)重癥抑郁癥患者的嚴(yán)重程度與雙側(cè)111/47/12m區(qū)域的活動(dòng)度呈正相關(guān)，這一區(qū)域代表消極刺激；同時(shí)右側(cè)腹外側(cè)前額葉區(qū)域45，扣帶回皮質(zhì)區(qū)25，伏核的活動(dòng)度與重癥抑郁癥嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。AT Evers等[33]對12個(gè)健康女性和12個(gè)有單相抑郁家族史的健康女性進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)有單相抑郁的家族史的受試者是基礎(chǔ)情緒狀態(tài)分?jǐn)?shù)與前扣帶回皮質(zhì)的反應(yīng)有關(guān)，提示前扣帶回皮質(zhì)等區(qū)域的活動(dòng)與抑郁癥相關(guān)。

2.4 灌注加權(quán)成像

磁共振灌注成像（magnetic resonance perfusion weighted imaging，MRPWI）是通過觀察水溶性對比劑在組織中的早期分布特點(diǎn)，來了解組織血管化程度、血流灌注狀況和毛細(xì)血管通透性等生理信息的功能成像方法。目前在腦缺血和腦腫瘤等病變的血流灌注研究中應(yīng)用較廣。國內(nèi)華西醫(yī)院放射科Lui等[34]應(yīng)用動(dòng)脈自旋標(biāo)記法（arterialspin labeling，ASL）檢測難治性抑郁癥（refractory depression disorder，RDD）、非難治性抑郁癥（non-refractory depression disorder，NDD）的局部腦灌注變化，并與健康對照組比較，結(jié)果顯示RDD患者與NDD患者局部腦灌注變化不同，即RDD患者雙側(cè)前額葉區(qū)的活動(dòng)下降，而NDD患者左側(cè)額葉活動(dòng)降低同時(shí)雙側(cè)邊緣系統(tǒng)的活動(dòng)增強(qiáng)。

3 多模態(tài)研究

目前應(yīng)用結(jié)構(gòu)MRI和功能MRI對抑郁癥的聯(lián)合研究并不多。Wagner等[35]運(yùn)用T1加權(quán)成像和功能MRI進(jìn)行聯(lián)合研究，來探討重癥抑郁癥患者腦部形態(tài)學(xué)改變與功能受損之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，重癥抑郁癥患者的眶前額皮質(zhì)的結(jié)構(gòu)改變與認(rèn)知控制下的前扣帶回皮質(zhì)的情緒區(qū)域的功能活性有明顯聯(lián)系。國內(nèi)華西醫(yī)院放射科Zhang等[36]對15例RDD患者和15例健康對照組進(jìn)行磁化傳遞成像（magnetization tranfer imaging，MTI）和T1加權(quán)成像，采用VBM分析T1加權(quán)成像，結(jié)果顯示與健康對照組相比，難治性抑郁癥患者右側(cè)前扣帶回、島葉、尾葉、杏仁核-海馬旁區(qū)域的磁化轉(zhuǎn)移率更低，而VBM并未發(fā)現(xiàn)2組的體素不同。這表明MTI可以識別微小的腦異常，比VBM更敏感。但另一個(gè)近期對36例重癥抑郁癥自殺行為的MTI研究，結(jié)果顯示有自殺未遂病史的抑郁癥患者和無此病史及正常對照比較，在雙側(cè)頂葉皮質(zhì)的磁化傳遞率明顯降低異常，提示該腦區(qū)的注意功能降低，并影響患者的決策功能，從而可能增加抑郁癥的自殺風(fēng)險(xiǎn)[37]。由于多模態(tài)研究的文章相對較少，未來的研究可立足于多模態(tài)成像對抑郁癥的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究。

4 小結(jié)和展望

目前的研究表明，額葉、扣帶和海馬等多個(gè)部位的腦組織結(jié)構(gòu)和功能變化與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸有關(guān)，且MRI可在抑郁癥臨床癥狀出現(xiàn)前觀察到大腦局部結(jié)構(gòu)或功能改變。本課題組一直致力于抑郁癥等重大精神疾病的大腦磁共振影像研究。在此前的研究中，本課題組分別采用DTI、VBM、MTI和ASL等方法，對抑郁癥進(jìn)行系統(tǒng)分析[25,34,36]。最近，本課題組又發(fā)現(xiàn)RDD和NDD患者在靜息態(tài)功能連接方面的差異[38]。近年來，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、靜息狀態(tài)的功能磁共振研究也有許多新的發(fā)現(xiàn)。雖然目前可能由于樣本量問題、測量指標(biāo)不統(tǒng)一、亞型、病程、年齡和潛在疾病等混雜因素的影響，導(dǎo)致目前對于抑郁癥的腦影像學(xué)研究結(jié)果不統(tǒng)一，但隨著磁共振技術(shù)的發(fā)展，在今后的研究中可更多地聯(lián)合運(yùn)用MRI的多種技術(shù)，并將影像學(xué)研究和神經(jīng)生物學(xué)研究相結(jié)合，將有助于對抑郁癥的認(rèn)識更為客觀和直觀。

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（本文編輯：王晶）

R741;R749.4

A DOI 10.3870/sjsscj.2015.06.021

四川大學(xué)華西醫(yī)院a.放射科華西磁共振研究中心b.核醫(yī)學(xué)科 成都 610041

國家自然科學(xué)基金 （No.81571637，812 71532）； 中央高校基本科研業(yè)務(wù) （No.2015SCU04B 09）

2015-10-13

賈志云 zhiyunjia@hotmail.com