黃火高，黃新翔，鄭文潔，張　烜，田新平，趙　巖，曾小峰，張奉春

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點實驗室，北京 100730)

肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)(既往稱韋格納肉芽腫)和顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)是原因未明的系統(tǒng)性壞死性小血管炎，多數(shù)患者血清中可檢測到抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)，因此又被稱為ANCA相關(guān)性小血管炎[1-3]。GPA和MPA患者臨床特點和組織學(xué)特征具有相似性，但又各具特點。MPA的病理特征為小血管節(jié)段性纖維素樣壞死，無肉芽腫形成，無或僅有少量免疫復(fù)合物沉積；而GPA則為壞死性肉芽腫性血管炎。GPA和MPA患者往往表現(xiàn)為起病急、進展快，常侵犯肺和腎臟等重要臟器，總體預(yù)后較差，病死率高[4-5]。然而，GAP和MAP發(fā)病率均較低，尚缺乏大樣本的病例死因分析，本文對北京協(xié)和醫(yī)院診斷的MPA或GPA死亡病例進行分析，報告如下。

資料和方法

研究對象

收集1990年9月至2013年9月北京協(xié)和醫(yī)院所有診斷為MPA及GPA住院患者中的死亡病例。GPA診斷標(biāo)準(zhǔn)需同時符合1990年美國風(fēng)濕病協(xié)會(American College Of Rheumatology，ACR)韋格納肉芽腫分類標(biāo)準(zhǔn)[6]和2012年Chapel Hill會議制定的血管炎新分類命名[1]。MPA診斷參考2012年Chapel Hill會議的定義和中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會的指南性意見[1-2]。肺泡出血(alveolar hemorrhage，AH)依據(jù)咯血、呼吸困難、血紅蛋白水平下降等臨床表現(xiàn)，以及影像學(xué)新發(fā)浸潤影和/或纖維支氣管鏡檢查肺泡灌洗液為血性或見含鐵血黃素巨噬細(xì)胞等診斷，同時除外支氣管擴張、肺部感染、心力衰竭等原因。腎臟受累定義為活動性尿沉渣和/或24 h尿蛋白定量>0.5 g和/或血肌酐水平升高。消化系統(tǒng)受累定義為無法用其他原因解釋的消化道出血和腸梗阻等表現(xiàn)。

資料收集

收集納入患者的一般情況、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、臟器受累情況。

主要死因判斷標(biāo)準(zhǔn)

主要死因包括疾病活動和感染。若由于血管炎原發(fā)病進展，引起1個或多個臟器衰竭導(dǎo)致患者死亡，即使伴隨感染，依然判定為疾病活動導(dǎo)致的死亡。若疾病未引起嚴(yán)重器官損害，主要由感染引起臟器衰竭致患者死亡，則判定為感染導(dǎo)致的死亡。

五因子評分(Five Factor Score，F(xiàn)FS)系統(tǒng)

按2009年修訂的評分方法[7]，每符合以下1條則累計1分：(1)血肌酐≥150 μmol/L；(2)嚴(yán)重胃腸道血管炎；(3)心肌血管炎導(dǎo)致的心力衰竭；(4)年齡>65歲；(5)無耳鼻喉累及。計分時除外非疾病活動導(dǎo)致的表現(xiàn)。

統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0進行統(tǒng)計分析。計量資料采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用非參檢驗；率的比較采用卡方檢驗，當(dāng)理論頻數(shù)低于5時，采用Fisher精確檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)　　果

一般情況

1990年9月至2013年9月北京協(xié)和醫(yī)院共收治MPA和GPA患者455例，其中MPA 233例，GPA 222例。死亡患者49例，其中MPA死亡34例，占同期MPA住院患者的14.6%；GPA死亡15例，占同期GPA住院患者的6.8%；MPA病死率明顯高于GPA，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.007)。

34例MPA死亡病例中，男17例，女17例，年齡43～84歲，平均(69.4±9.3)歲，發(fā)病至死亡病程中位數(shù)為3.85(0.23～37.00)個月。15例GPA死亡病例中，男7例，女8例，年齡10～69歲，平均(47.2±17.7)歲，發(fā)病至死亡病程中位數(shù)為10.00(1.50～254.00)個月。兩組患者性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.831)；GPA組患者死亡年齡明顯低于MPA組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；而生存時間高于MPA組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.011)。MPA組年齡>65歲者(25例，73.5%)明顯多于GPA組(2例，13.3%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。

主要死因構(gòu)成

15例GPA死亡患者首要死因是疾病導(dǎo)致出血(8/15，53.4%)，其次是并發(fā)肺部感染(6/15，40.0%)，另1例死于尿毒癥腦病。34例MPA死亡患者首要死因為并發(fā)肺部感染(19/34，55.9%)，其次是出血(12/34，35.3%)，另1例顱內(nèi)血管炎導(dǎo)致腦疝，2例死于急進性腎小球腎炎(rapidly progressive glomerulonephritis，RPGN)(表1)。MPA死亡病例FFS明顯高于GPA，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[(3.2±1.0)vs.(1.5±0.5)，P<0.001]。

死亡患者重要系統(tǒng)累及情況

導(dǎo)致MPA和GPA患者死亡的受累系統(tǒng)第一位均為呼吸系統(tǒng)，其中MPA占82.4%，GPA占66.7%，隨后依次為消化系統(tǒng)(26.7%vs. 5.9%)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(6.7%vs.5.9%)和腎臟(0vs. 5.9%)，兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

不同生存時間死因構(gòu)成

MPA與GPA組比較，生存時間分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.020)。MPA組和GPA組1年內(nèi)死亡者分別占82.4%(28例)和60.0%(9例)；3個月內(nèi)死亡者分別占44.1%和6.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.018)。

疾病活動導(dǎo)致死亡因素中，GPA(9例，60.0%)與MPA(15例，44.1%)在生存時間分布上無差別。而非疾病原因致死的主要因素是肺部感染，兩組按生存時間分布存在差別(P=0.042)，MPA組多分布于3～6個月。其中，在生存時間<3個月者中，肺部感染致MPA死亡8例，無GPA患者，但兩者率的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.087)。6個月內(nèi)死亡患者中，MPA組因肺部感染死亡(14/34，41.2%)比例高于GPA組(2/15，13.3%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.097)(表2)。

表1　肉芽腫性多血管炎和顯微鏡下多血管炎患者不同病情活動度下主要死因分布

數(shù)據(jù)以“肉芽腫性多血管炎死亡病例數(shù)/顯微鏡下多血管炎死亡病例數(shù)”表示

表2　肉芽腫性多血管炎和顯微鏡下多血管炎患者不同生存時間主要死因構(gòu)成

GPA：肉芽腫性多血管炎；MPA：顯微鏡下多血管炎；與GPA組生存時間<3個月患者例數(shù)比較，*P<0.05

重要臨床表現(xiàn)及臟器受累情況

兩組患者多為多器官受累，MPA與GPA組腎功能不全者合計約占全部死亡患者的77.6%(38/49)，其中RPGN占38.8%(19/49)；合并心功能不全者為34.7%(17/49)，合并肺泡出血者為38.8%(19/49)，間質(zhì)性肺病者為34.7%(17/49)，出現(xiàn)呼吸衰竭者為32.7%(16/49)，消化道出血者為30.6%(15/49)(表3)。

伴隨耳鼻喉表現(xiàn)者共11例，其中GPA組(10/15，66.7%)明顯高于MPA組(1/34，2.9%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。MPA組合并間質(zhì)性肺病者明顯高于GPA組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(44.1%vs. 13.3%，P=0.037)(表3)。

死亡患者肺部感染病原分析

MPA組和GPA組合并肺部感染比例分別為85.3%(29/34)和73.3%(11/15)，總計約占81.6%(40/49)。最常見原因為細(xì)菌感染，MPA組和GPA組分別為67.6%和66.7%；其次是真菌感染，MPA組和GPA組曲霉菌感染分別為20.0%和14.7%，17.6%的MPA患者發(fā)生卡氏肺孢子蟲感染，GPA組患者未發(fā)生卡氏肺孢子蟲感染，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.159)。MPA組患者合并真菌感染(58.8%vs. 26.7%，P=0.038)和混合感染(44.1%vs. 13.3%，P=0.037)比例均高于GPA組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表3　肉芽腫性多血管炎和顯微鏡下多血管炎患者重要臨床表現(xiàn)及臟器受累情況

GPA：肉芽腫性多血管炎；MPA：顯微鏡下多血管炎；兩組比較，*P<0.05，△P<0.001

討　　論

ANCA相關(guān)性小血管炎患者全身多器官受累較為常見，常見累及臟器和系統(tǒng)包括皮膚(Skin)、腎臟(Kidney)、肺(Lung)、耳鼻喉(ENT)和神經(jīng)系統(tǒng)(Nerve)等，有學(xué)者將其總結(jié)為“SKLEN”。符合3項即應(yīng)考慮系統(tǒng)性血管炎可能；結(jié)合ANCA陽性可進行臨床初步診斷，但確診需病理支持。其中，肺和腎臟病變常較突出，其典型腎臟病理表現(xiàn)為寡或無免疫沉積型局灶節(jié)段壞死性腎小球腎炎或新月體性腎炎[2]，肺部以壞死性血管炎和出血為特征性病理改變[8]。于峰等[4]研究發(fā)現(xiàn)，全部ANCA相關(guān)性小血管炎患者均合并腎臟病變，其中53.3%(8/15)發(fā)病即需腎臟替代治療，肺部(13/15)和消化系統(tǒng)(10/15)病變也多見；該研究顯示，93.3%(14/15)的患者死亡與感染相關(guān)，而肺部感染占73.3%(11/15)。本研究發(fā)現(xiàn)，死亡患者均存在腎臟病變，診治過程出現(xiàn)RGPN者19例(38.8%)，合并腎功能不全者占77.6%(38/49)。本研究對兩組患者臨床特點進行分析，結(jié)果示MPA患者年齡較大，肺部、腎臟、消化系統(tǒng)病變突出，常見表現(xiàn)依次為肺部感染、腎功能不全、肺間質(zhì)病變、肺泡出血、心功能不全、RPGN、呼吸衰竭和消化道出血；GPA患者年齡相對較小，常見臨床表現(xiàn)依次為肺部感染、耳鼻喉癥狀、腎衰竭、RPGN、消化道出血、肺泡出血、呼吸衰竭和顱內(nèi)病變。

FFS適用于AAV的預(yù)后判斷，研究發(fā)現(xiàn)，評分為0、1和≥2分時，其5年病死率分別為9%、21%和40%[8]。本研究結(jié)果顯示，MPA患者較少伴耳鼻喉表現(xiàn)，且年齡較大，因此其FFS明顯高于GPA。瑞典1項關(guān)于血管炎生存分析的研究顯示，合并耳鼻喉表現(xiàn)者死亡風(fēng)險明顯降低，GPA和MPA自診斷至死亡時間中位數(shù)分別是20.5個月和16個月，MPA患者腎臟累及多見，生存率明顯低于GPA患者；多因素分析顯示，影響生存率最大危險因素是增齡，其次是腎功能不全程度[9]。本研究結(jié)果顯示，MPA(3.85個月)和GPA(10.00個月)生存時間更短，且MPA明顯低于GPA，說明MPA進展更快且病情更重。然而，GPA組FFS低于MPA組，部分患者死于突然大出血導(dǎo)致的失血性休克或窒息，表明GPA出血并非在FFS較高時出現(xiàn)，平時即應(yīng)注意預(yù)防，其出血危險因素有待進一步評估，以掌握病情，及時控制危險因素。

死亡患者肺部病變表現(xiàn)突出，進展快，病情重。本研究顯示，MPA和GPA組合計第一位死因累及系統(tǒng)均為呼吸系統(tǒng)，共占77.6%，而MPA更為突出，占82.4%。有研究發(fā)現(xiàn)，MPA合并肺間質(zhì)病變多見，且在診斷MPA前多年即可發(fā)生，研究者認(rèn)為亞臨床肺微小出血反復(fù)發(fā)生可能導(dǎo)致肺間質(zhì)病變，這種情況提示預(yù)后不良[8，10]。本研究發(fā)現(xiàn)，MPA死亡病例中，明確的肺間質(zhì)病變占44.1%(15/34)，明顯高于GPA組(13.3%，2/15)。由于部分患者以感染為突出表現(xiàn)，可能掩蓋了肺間質(zhì)病變表現(xiàn)。如果之前或有機會控制感染后進行胸部高分辨率CT檢查，肺間質(zhì)病變的檢出率可能更高。該結(jié)果一方面提示了肺間質(zhì)改變導(dǎo)致感染和出血對MPA的預(yù)后起決定性作用，另一方面也加深了研究者對MPA肺部病變重要性的認(rèn)識。靳建軍等[11]統(tǒng)計北京協(xié)和醫(yī)院MPA肺部病變發(fā)現(xiàn)，其中1/3以肺部病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，且肺部感染是MPA的主要死因。因此，重視MPA肺間質(zhì)病變和早期控制肺部感染可能是改善MPA預(yù)后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

總之，MPA和GPA均為多器官受累，呼吸系統(tǒng)受累者病死率高。GPA首要死因是疾病本身導(dǎo)致出血，而MPA首要死因是感染。與GPA相比，MPA患者往往高齡、生存時間短、病死率高，易表現(xiàn)為病情重、進展快，且易發(fā)生嚴(yán)重感染。了解兩種疾病的臨床特征和主要死因，可針對不同患者制定出不同強度且個體化的治療方案，以改善預(yù)后、降低死亡率。

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