段盈佚 綜述，常 靜 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 400016)

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·綜 述·

探討兒童及青少年高血壓的藥物治療*

段盈佚 綜述，常 靜△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 400016)

高血壓； 兒童； 青少年； 臨床試驗(yàn)； 安全性

隨著兒童及青少年肥胖率的升高，國內(nèi)外高血壓的發(fā)病率也呈逐漸升高趨勢[1-2]。兒童及青少年高血壓與成年期心血管疾病的發(fā)病關(guān)系密切[3]。而兒童高血壓藥物的臨床研究較少，大多以成人用藥減量或減半給兒童使用[4]。鑒于兒童有其獨(dú)特的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)，可能增加兒童用藥的不良反應(yīng)。因此，歐美各國采取各種措施激勵(lì)兒科新藥的臨床試驗(yàn),目前已有20多個(gè)針對兒童及青少年高血壓藥物的臨床研究已順利完成，10種口服降壓藥物通過了美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療兒童及青少年高血壓[5]。本文就近年來高血壓藥物的主要兒童臨床研究綜述如下，以幫助臨床醫(yī)生選擇合適的治療方案。

1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)

ACEI能降低心血管及腎臟不良事件的發(fā)生[6]，常用于治療成年人高血壓。ACEI亦是治療兒童高血壓最常用的藥物之一，對慢性腎功能不全的患兒有明顯的腎臟保護(hù)作用，可明顯減輕蛋白尿[7]。在兒童臨床研究中，ACEI所致的血管性水腫罕見，咳嗽的發(fā)生率也遠(yuǎn)低于成人。但是，很多兒童藥物臨床研究的時(shí)間較短，可能需要更長的時(shí)間來觀察相關(guān)不良反應(yīng)。

1.1 依那普利 2002年依那普利成為美國FDA批準(zhǔn)用于治療兒童高血壓的第1個(gè)ACEI藥物。相關(guān)臨床研究共納入110例6～16歲高血壓患兒[8]。在2周的劑量反應(yīng)期，與安慰劑組相比，中、高劑量(<50 kg：2.5 mg，≥50 kg：5 mg)的依那普利能明顯降低收縮壓和舒張壓，而低劑量組(<50 kg:0.625 mg,≥50 kg:1.25 mg)無明顯變化，呈劑量-反應(yīng)依賴性，且與年齡、性別及種族無關(guān)。在4周的臨床研究中，依那普利最常見的不良反應(yīng)為頭昏(3.6%)、頭痛(1.8%)，只有1例因嚴(yán)重的不良反應(yīng)停藥。依那普利安全性好，適用于新生兒以外的所有兒童及青少年。

1.2 福辛普利 2003年福辛普利通過美國FDA批準(zhǔn)用于治療兒童高血壓。在該項(xiàng)多中心雙盲的安慰劑對照研究中，共納入255例6～16歲高血壓患兒[9]。在4周的劑量反應(yīng)期，患兒以低(0.1 mg/kg)、中(0.3 mg/kg)或高(0.6 mg/kg)劑量的福辛普利治療，均能明顯降低收縮壓，與成人不同的是并不呈現(xiàn)劑量-反應(yīng)依賴性，推測可能與兒童劑量過高有關(guān)。52周的開放治療期患者209例，其中174例達(dá)到目標(biāo)血壓，84.5%在小劑量組，12.6%和2.8%在中或高劑量組，故建議兒童起始用藥為0.1 mg/kg或以下。在開放治療期最常見的不良反應(yīng)依次為頭痛(20.1%)、鼻咽炎(9.6%)、咳嗽(9.1%)、咽炎(8.6%)及腹痛(6.2%)。

1.3 賴諾普利 2003年賴諾普利通過美國FDA批準(zhǔn)用于治療兒童高血壓。該隨機(jī)雙盲的安慰劑對照研究共納入115例6～16歲高血壓患兒[10]。在2周的劑量反應(yīng)期，低(0.625～1.25 mg)、中(2.5～5 mg)及高(20～40 mg)劑量組血壓均較治療前明顯降低，呈劑量-反應(yīng)依賴性，同時(shí)受年齡、Tanner分期及種族影響；在停藥期，安慰劑組舒張壓較積極治療組明顯升高。賴諾普利耐受性及安全性好。在4周的臨床研究中不良反應(yīng)及停藥率罕見，小于1%。最常見的不良反應(yīng)為頭痛(3.5%)、低血壓所致的頭昏(1.7%)以及腹痛(1.7%)。

1.4 貝那普利 2004年貝那普利通過美國FDA批準(zhǔn)用于治療兒童高血壓。相關(guān)臨床研究共納入107例7～16歲高血壓患兒[11]。在4周的劑量反應(yīng)期，85%的患兒收縮壓較治療前明顯降低，但不呈劑量-反應(yīng)依賴性。在2周的停藥期，安慰劑組的血壓較治療組升高4～6 mm Hg。貝那普利耐受性好，停藥率低，不良反應(yīng)與成人類似。因其可能會(huì)影響腎臟發(fā)育，小于1歲的嬰兒慎用。

1.5 卡托普利 目前尚無大型臨床研究來證實(shí)卡托普利治療兒童高血壓的有效性及安全性。在早期的小樣本臨床研究中，多項(xiàng)研究證實(shí)給予卡托普利治療兒童及青少年高血壓有效[12-13]。Sinaiko等[13]研究指出，0.5～2 mg/(kg·d)的卡托普利能明顯降低患兒的收縮壓和舒張壓。常見的不良反應(yīng)有低血壓、白細(xì)胞減少癥等。研究中發(fā)現(xiàn)腎動(dòng)脈狹窄的患兒易出現(xiàn)低血壓和急性腎功能損害[13]。目前腎動(dòng)脈狹窄也是ACEI和血管緊張素受體阻斷劑(ARBs)的禁忌證?？ㄍ衅绽畲蟮娜秉c(diǎn)在于其為短效制劑，需服用2～3次，血壓波動(dòng)大，不利于靶器官的保護(hù)。

2 血管緊張素受體阻斷劑(ARBs)

ARBs能有效減少糖尿病腎病引起的蛋白尿，尤其對合并慢性腎功能不全的患者[14]。大量兒童臨床研究證實(shí)ARBs藥物安全有效，其最常見的不良反應(yīng)為頭痛及頭昏。

2.1 氯沙坦 2004年氯沙坦成為FDA批準(zhǔn)用于治療兒童高血壓的第1個(gè)ARBs藥物。該項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲的安慰劑對照臨床研究共納入175例6～16歲高血壓患兒[15]。在3周的劑量反應(yīng)期，中(<50 kg:25 mg,≥50 kg:50 mg)至高(<50 kg:50 mg,≥50 kg:100 mg)劑量組血壓較治療前明顯下降，低劑量組(<50 kg:2.5 mg,≥50 kg:5 mg)無明顯變化，呈劑量-反應(yīng)依賴性。中、高劑量組患兒停藥后與積極治療組相比血壓明顯升高。但是，因?yàn)樵撗芯考{入的非白人兒童過少，所以不明確是否存在種族差異。氯沙坦耐受性好，不良反應(yīng)率低于1%。

Webb等[16]為探討氯沙坦降低兒童蛋白尿的有效性及安全性，設(shè)計(jì)了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲多中心的安慰劑對照臨床研究，共納入306例慢性腎功能不全的患兒，合并高血壓患兒60例、血壓正?；純?46例。與安慰劑組(血壓正?；純?和氨氯地平組(合并高血壓患兒)相比，氯沙坦能明顯減輕蛋白尿。此外，與氨氯地平組相比，氯沙坦的降壓效果更好，推測可能與氨氯地平劑量過小未達(dá)到最佳療效有關(guān)。并且，氯沙坦的不良反應(yīng)少，停藥率低(0.7%)。

2.2 纈沙坦 2007年纈沙坦成為美國FDA批準(zhǔn)用于治療兒童高血壓的第2個(gè)ARBs藥物。相關(guān)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床研究中共納入261例6～16歲高血壓患兒[17]。在2周的劑量反應(yīng)期，低(<35 kg:10 mg,≥35 kg:20 mg)、中(<35 kg:20 mg,≥35 kg:40 mg)及高(<35 kg:80 mg,≥35 kg:160 mg)劑量組血壓均較治療前明顯降低，呈劑量-反應(yīng)依賴性，與性別、年齡、Tanner分期及種族無關(guān)。在4周的治療期和52周的開放治療期間，最常見不良反應(yīng)為頭痛(11.6%)和頭昏(2.7%)。在開放治療期間，只有3.6%的患兒因不良反應(yīng)終止試驗(yàn)，其中與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)只有胃腸炎和高鉀血癥，且發(fā)生率均小于1%。

Flynn等[18]為探討纈沙坦治療1～6歲高血壓患兒的安全性及有效性，設(shè)計(jì)了一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲的安慰劑臨床對照試驗(yàn)，共納入90例1～6歲的高血壓患兒。在2周的劑量反應(yīng)期，低、中及高劑量組血壓均較治療前明顯降低，但不呈劑量-反應(yīng)依賴性，可能與樣本量小或藥物治療范圍窄有關(guān)。在2周的停藥期，安慰劑組血壓較積極治療組只有輕度升高，可能與纈沙坦的持續(xù)降壓效應(yīng)有關(guān)。在52周的開放治療期，血壓達(dá)標(biāo)率達(dá)77.3%(收縮壓小于第95百分位)，且停藥率低，最常見的不良反應(yīng)為咳嗽、發(fā)熱、上呼吸道感染和腹瀉。

2.3 坎地沙坦 2009年坎地沙坦通過美國FDA批準(zhǔn)用于治療兒童高血壓。隨機(jī)雙盲安慰劑對照的臨床研究中共納入240例6～17歲的高血壓患兒，72%的兒童年齡在12歲以上[19]。在4周的劑量反應(yīng)期，不同劑量組的坎地沙坦與安慰劑組相比均能明顯降低血壓，但不呈劑量-反應(yīng)依賴性，推測可能與治療范圍狹窄有關(guān)。在1年的開放治療期，血壓達(dá)標(biāo)率為52%，但黑人兒童達(dá)標(biāo)率(43%)較低，白人兒童達(dá)61%。整個(gè)研究中，沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)產(chǎn)生，且停藥率低，劑量研究期間為1%，開放治療期間為2.1%。

Schaefer等[20]為進(jìn)一步探討坎地沙坦治療1～5歲高血壓兒童的安全性和有效性，設(shè)計(jì)了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的安慰劑對照的臨床研究，共納入93例1～5歲高血壓兒童，其中74例合并有腎功能不全。在4周的劑量反應(yīng)期，低、中及高劑量組(0.05、0.2、0.4 mg/kg)的收縮壓、舒張壓及尿蛋白較治療前明顯下降，且呈劑量-反應(yīng)依賴性。在1年的隨訪期間，血壓達(dá)標(biāo)率達(dá)48.2%，與性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)無關(guān)?？驳厣程鼓褪苄院?，只有2例患兒因不良反應(yīng)終止試驗(yàn)，表現(xiàn)出疲乏和腎功能損害加重。1例患兒死亡，可能死于慢性腎功能進(jìn)行性損害。

2.4 奧美沙坦 2010年奧美沙坦通過美國FDA批準(zhǔn)用于治療兒童高血壓。多中心隨機(jī)雙盲的安慰劑對照研究共納入302例6～16歲高血壓患兒，根據(jù)種族分為A組(n=190)和B組(n=112)，其中A組包括不同種族的兒童，B組全為黑人兒童[21]。在3周的劑量反應(yīng)期，低(<35 kg:2.5 mg,≥35 kg:5 mg)及高劑量(<35 kg:20 mg,≥35 kg:40 mg)的奧美沙坦均能明顯降低兩組兒童的收縮壓及舒張壓，呈劑量-反應(yīng)依賴性，但B組降壓幅度低于A組。在2周的停藥期，A組中服用安慰劑的兒童血壓較積極治療組明顯升高。奧美沙坦耐受性好，停藥率低(<1%)，沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)產(chǎn)生。6周隨訪期間最常見的不良反應(yīng)為頭痛(1.7%)和頭昏(1.3%)。

2.5 厄貝沙坦 厄貝沙坦尚未在兒童高血壓治療中建立安全性及有效性。但2項(xiàng)小樣本的兒童臨床研究證實(shí)其能明顯降低動(dòng)脈血壓，且藥物耐受性好，不良反應(yīng)低[22-23]。

3 鈣離子阻滯劑(CCBs)

第2、3代的二氫吡啶類藥物如氨氯地平和非洛地平，能選擇性地作用于L-型鈣離子通道，擴(kuò)張血管平滑肌，故常用于治療兒童高血壓。常見不良反應(yīng)有齒齦增生和雙下肢水腫，其他不良反應(yīng)如面部潮紅和頭痛多出現(xiàn)在治療高血壓急癥時(shí)，可能與藥物迅速擴(kuò)張血管有關(guān)。目前已有氨氯地平和非洛地平的兒童臨床研究，但只有氨氯地平被批準(zhǔn)用于治療兒童高血壓。

3.1 氨氯地平 2004年氨氯地平通過美國FDA批準(zhǔn)用于治療兒童高血壓。多中心隨機(jī)雙盲的安慰劑對照的臨床研究共納入268例6～16歲高血壓患兒[24]。在4周的劑量反應(yīng)期，與安慰劑組相比，服用2.5 mg/d或5 mg/d氨氯地平能明顯降低收縮壓，呈劑量-反應(yīng)依賴性，且與種族、年齡和病因無明顯關(guān)系。女性較男性收縮壓降低更明顯，其具體機(jī)制尚不明確。而舒張壓降低幅度較小，可能與納入人群舒張壓多數(shù)正常有關(guān)。氨氯地平耐受性好，停藥率僅2.2%，不良反應(yīng)血壓進(jìn)行性升高的發(fā)生率為1.1%，面部水腫、手指腫脹、皮疹及室性早搏的發(fā)生率均小于1%。而成人最常見的外周水腫的發(fā)生率在劑量反應(yīng)期只有3.8%，停藥期為2.3%。

3.2 非洛地平 非洛地平是一種長效的鈣離子阻滯劑。多中心隨機(jī)雙盲安慰劑的臨床研究共納入128例6～16歲原發(fā)性高血壓患兒[25]。在3周的劑量反應(yīng)期，與安慰劑組相比，只有中劑量(5 mg)能明顯降低舒張壓，而收縮壓無明顯變化。低、高劑量組(2.5 mg和10 mg)與安慰劑組相比血壓下降無明顯差異。該研究未證實(shí)非洛地平治療兒童高血壓的有效性，可能一部分原因歸咎于研究設(shè)計(jì)的缺陷。非洛地平耐受性好，停藥率僅0.8%，無嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。

3.3 硝苯地平 目前尚無大型的兒童臨床研究證實(shí)其安全性及有效性。Flynn[26]認(rèn)為短效的硝苯地平制劑治療兒童高血壓可能會(huì)引起明顯的血壓波動(dòng)，推測緩釋制劑可能更有效，但需更多臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)其有效性。

4 β受體阻滯劑

β受體阻滯劑不僅能改善患者的臨床癥狀,而且能明顯減少心血管病事件，降低總病死率。目前已有比索洛爾和美托洛爾治療兒童高血壓的臨床研究。研究均沒有納入哮喘兒童，僅美托洛爾通過FDA批準(zhǔn)用于治療兒童高血壓。目前雖有不少卡維地洛的兒童臨床研究，但主要探討其用于心力衰竭的治療，尚未建立治療兒童及青少年高血壓的有效性及安全性。

4.1 美托洛爾 2007年美托洛爾通過FDA批準(zhǔn)用于治療兒童高血壓。多中心隨機(jī)雙盲的安慰劑對照的臨床研究共納入140例6～16歲高血壓患兒[27]。在4周的劑量反應(yīng)期，與安慰劑組相比，美托洛爾控釋片1 mg/kg和2.0 mg/kg劑量組均能明顯降低收縮壓，但并不呈劑量依賴性，推測可能與給藥劑量處于藥物劑量反應(yīng)曲線的平臺(tái)期有關(guān)。只有高劑量組(2 mg/kg)能明顯降低舒張壓。在治療末期，美托洛爾的有效率達(dá)46%，其抗高血壓效應(yīng)與年齡、Tanner分期及種族無關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)超重的患兒(BMI百分比大于95%)收縮壓下降幅度低于其他患兒。美托洛爾安全性好，心率最多降低6.5次/分，且停藥率發(fā)生率低，劑量反應(yīng)期為0.7%，開放治療期為5.9%。在52周的開放治療期，最常見的不良反應(yīng)依次為頭痛(30%)、上呼吸道感染(20%)、咳嗽(19%)、鼻咽炎(13%)、咽喉疼痛(12%)、乏力 (9%)、腹瀉 (7%)和頭昏(6%)。

4.2 比索洛爾氫氯噻嗪片 比索洛爾氫氯噻嗪片尚未建立治療兒童高血壓的有效性。多中心隨機(jī)雙盲的安慰劑對照研究共納入94例6～16歲高血壓兒童[28]。在6周的劑量反應(yīng)期，與安慰劑組相比，比索洛爾氫氯噻嗪片能明顯降低收縮壓及舒張壓，但兩組血壓達(dá)標(biāo)率無明顯差異(治療組45%,安慰劑組34%)，推測可能與納入的部分兒童存在“白大褂”高血壓有關(guān)。此外，該藥為復(fù)合制劑，很難單獨(dú)評估比索洛爾的有效性及安全性。研究中，該藥停藥率低(1.6%)，幾乎沒有不良反應(yīng)。

5 利尿劑

關(guān)于利尿劑治療兒童高血壓的臨床研究十分有限。到目前為止只有依普利酮，并且研究結(jié)果尚未證實(shí)該藥治療兒童高血壓的有效性。依普利酮是一種新型選擇性醛固酮受體拮抗劑，幾乎無螺內(nèi)酯的性激素相關(guān)不良反應(yīng)。該隨機(jī)雙盲的安慰劑對照研究中共納入了581例4～17歲高血壓兒童，包括6周的劑量反應(yīng)期和4周的停藥觀察期研究[29]。依普利酮并未呈現(xiàn)劑量-反應(yīng)依賴性。只高劑量組(50 mg/d)收縮壓能明顯下降，而舒張壓無明顯變化。依普利酮耐受性好，不良反應(yīng)少(2.6%)，在10周的臨床研究中停藥率小于1%。

6 小 結(jié)

2009年歐洲心臟學(xué)會(huì)(ESC)及歐洲高血壓學(xué)會(huì)(ESH)共同制定了兒童及青少年高血壓的診治指南，該指南認(rèn)為藥物治療的起始時(shí)間由血壓增高水平、臨床癥狀和靶器官損害程度決定，而非藥物治療,如改善生活方式等應(yīng)貫穿治療始終。用藥原則從小劑量、單一用藥開始，同時(shí)兼顧個(gè)體化。如果單一藥物達(dá)到最大推薦劑量仍不能有效地控制血壓，則需加用2種藥物聯(lián)合治療[30]。臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者的基礎(chǔ)疾病與藥物的不良反應(yīng)作出合理的藥物選擇。目前關(guān)于ACEI、ARBs及CCBs應(yīng)用于兒童高血壓治療的臨床證據(jù)最多,而其他的高血壓藥物還需要更多的兒童臨床研究來證實(shí)其有效性及安全性。此外，某些兒童用藥存在種族差異，而我國關(guān)于兒童高血壓藥物的臨床研究十分缺乏，需大量的臨床試驗(yàn)來指導(dǎo)我國兒童及青少年高血壓的規(guī)范用藥。

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10.3969/j.issn.1672-9455.2015.05.046

A

1672-9455(2015)05-0688-03

2014-08-11

2014-10-21)

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