徐先靜,黃改榮,段明勤，曹選超,張 倩，桑甜甜

河南省人民醫(yī)院康馨綜合科 鄭州 450003

大株紅景天注射液聯(lián)合阿托伐他汀對老年急性冠脈綜合征患者的治療效果*

徐先靜,黃改榮#,段明勤，曹選超,張 倩，桑甜甜

河南省人民醫(yī)院康馨綜合科 鄭州 450003

#通信作者，女，1962年8月生，本科，主任醫(yī)師，研究方向：冠心病，E-mail：gaironghuang163@163.com

老年急性冠脈綜合征；核因子κB；阿托伐他?。淮笾昙t景天注射液

隨著生活水平的提高和人口老齡化的到來，心、腦血管疾病全球發(fā)病率和病死率增高，嚴(yán)重威脅著人類的健康，而其共同的病理生理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化(AS)。免疫炎癥反應(yīng)在AS的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。核因子κB(NF-κB)是一種炎性因子，存在于多種與AS有關(guān)的細(xì)胞中，可轉(zhuǎn)錄激活多種與急性冠脈綜合征(ACS)發(fā)生相關(guān)的炎性細(xì)胞，調(diào)控炎性蛋白基因轉(zhuǎn)錄。他汀類藥物在降脂的同時，還具有抗炎作用，可減輕AS炎癥反應(yīng)，使不穩(wěn)定的AS斑塊變穩(wěn)定，從而使不穩(wěn)定型ACS趨向穩(wěn)定，顯著降低臨床不良心臟事件的發(fā)生率。研究[1]表明大株紅景天具有抑制炎癥反應(yīng)、防止血栓形成、降低氧化應(yīng)激反應(yīng)及改善微循環(huán)的作用。作者對老年ACS患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上早期聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀和大株紅景天注射液，觀察外周血血脂、hs-CRP水平和NF-κB活性的變化，為老年ACS臨床治療提供方法。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2009年8月至2011年8月河南省人民醫(yī)院康馨綜合科收治的60歲以上ACS患者120例，均經(jīng)冠脈造影檢查確診。研究對象均排除下列疾?。孩僦車鶤S性疾病。②彌漫性血管內(nèi)凝血。 ③肝硬化。 ④動靜脈血栓栓塞性疾病。⑤無菌炎癥、各種感染及免疫性疾病。⑥晚期惡性腫瘤。⑦近3個月以內(nèi)手術(shù)或創(chuàng)傷。⑧PTCA、CABG術(shù)后1個月。⑨急慢性腎功能不全。⑩對他汀類調(diào)脂藥及中藥制劑過敏者。所有對象入選前1個月內(nèi)均未服用任何調(diào)脂類及中藥藥物。120例分為他汀單藥組和聯(lián)合治療組，每組60例。研究對象簽訂知情同意書。

1.2 治療方法 老年ACS患者均給予相同劑量的阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素抗凝治療，同時給予硝酸酯類、β受體阻滯劑及曲美他嗪擴(kuò)張血管、減少心臟耗氧量及營養(yǎng)心肌等治療。他汀單藥組：阿托伐他汀20 mg/d，睡前服用1次，連續(xù)應(yīng)用 8周。聯(lián)合治療組：阿托伐他汀治療同上，同時用生理鹽水250 mL+大株紅景天注射液(吉林通化玉圣藥業(yè)股份有限公司產(chǎn)品)10 mL靜脈滴注，1次/d，連續(xù)應(yīng)用10 d為1個療程。

1.3 血脂和hs-CRP測定 患者胸痛發(fā)作12 h內(nèi)及藥物治療2、8周后晨起空腹取血。血清總膽固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)、血清低密度脂蛋白(LDL)采用拜耳生化分析儀自動檢測。血清hs-CRP采用乳膠增強(qiáng)透射免疫比濁法(試劑盒由武漢中太生物技術(shù)有限公司提供)測定。

1.4 外周血單個核細(xì)胞NF-κB活性測定

1.4.1 主要材料及儀器 NF-κB p65單克隆抗體(NeoMakers公司，批號9034P502D)，Cycle Testtm plus DNA試劑盒(Becton Dickinson公司，批號0308120)，F(xiàn)ACS Calibur流式細(xì)胞儀(Becton Dickinson公司，F(xiàn)ACS400型)，F(xiàn)ITC標(biāo)記IgG(Jackson公司，批號786059)。

1.4.2 單個核細(xì)胞懸液的獲取 取抗凝血50 μL，加入溶血素2 mL，緩慢搖勻后室溫放置25～30 min，然后2 000 r/min離心5 min，棄上清液后加入PBS液1 mL洗滌，再次棄上清液加PBS液，混勻后加Hank’s液150 μL，室溫下靜置10 min后再加入Hank’s液100 μL，靜置10 min后2 000 r/min離心，即獲取單個核細(xì)胞懸液。

1.4.3 NF-κB的檢測 單個核細(xì)胞懸液中加入PBS液，調(diào)整細(xì)胞密度為1.0×106mL-1，用血紅蛋白吸管取出10 μL置載玻片上，采用Wright-Giemsa染色，顯微鏡下觀察。熒光標(biāo)記參照文獻(xiàn)[2]方法加以改良。單個核細(xì)胞懸液中加入NF-κB p65單克隆抗體(稀釋10倍使用)25 μL后室溫孵育1 h，加FITC標(biāo)記IgG(稀釋100倍使用)30 μL室溫孵育30 min，然后再加入PI溶液20 μL，避光孵育30 min后檢測。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 16.0進(jìn)行分析。2組基本情況的比較用兩獨立樣本t檢驗或χ2檢驗，2組治療前后血脂、血清hs-CRP水平和NF-κB活性的比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組一般情況比較 見表1。

表1 2組一般情況的比較

2.2 2組治療前后血脂及hs-CRP水平、NF-κB活性的比較 見表2。

表2 病例治療前后血脂、hs-CRP 及NF-κB活性的比較

3 討論

以AS為基礎(chǔ)的冠心病是一種慢性免疫炎癥性疾病，炎癥反應(yīng)啟動了AS的發(fā)生，影響其發(fā)展，使AS化斑塊破裂，血栓形成，導(dǎo)致ACS的發(fā)生[2-5]。因此檢測炎癥標(biāo)記物可以評估冠心病患者嚴(yán)重程度及判定臨床療效，評估臨床預(yù)后。 hs-CRP靈敏度極高, 發(fā)病后迅速升高數(shù)倍，病情嚴(yán)重時甚至呈數(shù)十倍升高，而在病情緩解后又短時間內(nèi)降至正常水平,因此是目前首選的評估冠心病炎性反應(yīng)程度、疾病嚴(yán)重性及判定治療效果的臨床標(biāo)志物[6]。NF-κB是一種炎性蛋白，調(diào)控炎癥反應(yīng)，主要存在于和AS病灶相關(guān)的單核巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中，與冠脈危險積分密切相關(guān)，NF-κB水平高低與ACS疾病嚴(yán)重程度及治療效果有著重要關(guān)聯(lián)[7-10]。

他汀類藥物是目前應(yīng)用最廣泛、最有效、各類指南一致推薦的調(diào)脂藥物。近年來除降脂外，他汀類藥物抗炎作用的研究日益增多[11]。研究[12]表明，對于單純hs-CRP升高的人群服用他汀類藥物，在主要心血管不良事件和總體死亡率上與正常對照者相比有著明顯的降低。而近年來各種臨床研究均普遍證實了他汀強(qiáng)大的抗炎作用，具體機(jī)制主要是通過其對冠心病患者血清CRP、TNF-α、IL-1β、MMPs、IL-6等炎性因子表達(dá)的影響來實現(xiàn)。中藥、新藥大株紅景天是由植物大株紅景天注射液經(jīng)物理方法提取、分離、膜過濾制成，具有活血化瘀、通脈止痛、抗氧化應(yīng)激、防微血栓形成等作用。國內(nèi)王加林等[13]將冠心病心絞痛患者隨機(jī)分為2組，一組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用大株紅景天注射液，結(jié)果顯示該組患者心絞痛發(fā)作頻率、發(fā)作時疼痛程度、持續(xù)時間、心電圖及血流動力學(xué)指標(biāo)改善程度顯著優(yōu)于對照組。林欣[14]研究發(fā)現(xiàn)大株紅景天注射液降低冠心病患者PCI圍手術(shù)期缺血再灌注損傷及心律失常發(fā)生率，主要是通過減少IL-6、hs-CRP、TNF-α等炎癥指標(biāo)來實驗，從而證實了大株紅景天注射液的抗炎作用。該研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，早期聯(lián)合應(yīng)用大株紅景天注射液和他汀類藥物，可以更顯著地降低ACS患者血脂、hs-CRP水平和NF-κB活性，從而起到更好的抗炎作用。

該研究中，和他汀單藥物組相比，聯(lián)合治療組除炎癥指標(biāo)進(jìn)一步下降之外，血脂各項指標(biāo)也均有進(jìn)一步下降(TG除外)。有研究[15-16]表明，大株紅景天除有抗血小板、抗炎及改善內(nèi)皮功能障礙等多種保護(hù)作用之外，同時對血脂也有積極的影響。該研究從臨床角度進(jìn)一步驗證該保護(hù)作用。其臨床調(diào)脂作用有待大樣本進(jìn)一步證實且其機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。

綜上所述，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，同時早期聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀和大株紅景天注射液不僅可以顯著降低老年ACS患者的血脂水平，同時可明顯降低NF-κB活性及hs-CRP水平，從而達(dá)到更強(qiáng)的抗AS化、抑制免疫炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定斑塊、降低主要不良心血管事件的作用，這也為臨床上老年ACS患者的治療策略選擇提供了新的思路和方法。

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(2014-10-20 收稿 責(zé)任編輯李沛寰)

10.13705/j.issn.1671-6825.2015.03.041

*河南省科技廳重點科技攻關(guān)項目 092102310065