馬慧軒 孫 琳 吳喜蓉 李穎佳 郭 琰 李勤靜 王 昊 焦偉偉 陳蘭勤 尹青琴 徐保平 申阿東

北京單中心社區(qū)獲得性肺炎住院患兒病原學(xué)分析

馬慧軒1孫 琳1吳喜蓉2李穎佳1郭 琰2李勤靜1王 昊2焦偉偉1陳蘭勤2尹青琴1徐保平2申阿東1

目的 了解住院患兒社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的病原譜及病原流行特點(diǎn)。方法 回顧性收集2012年12月至2013年11月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院(我院)確診的CAP患兒，采集性別、年齡、入院前抗病原治療情況、入院時(shí)間、病原學(xué)診斷等資料，分析不同年齡、季節(jié)病原構(gòu)成及流行特點(diǎn)。結(jié)果 1 853例CAP患兒總體病原檢出率為78.1%，入我院前均有抗生素應(yīng)用史。細(xì)菌檢出率27.0%，前3位依次是肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和肺炎克雷伯菌；病毒檢出率為22.5%，以呼吸道合胞病毒(RSV)和腺病毒(ADV)最常見；肺炎支原體檢出率為48.7%；混合感染檢出率為23.0%，以細(xì)菌合并病毒感染最多見。②隨著年齡增長單一細(xì)菌或病毒感染的比例呈明顯下降趨勢，肺炎支原體感染的比例呈現(xiàn)明顯上升趨勢，多種病原混合感染或無明確病原感染比例隨年齡增長亦有所降低；肺炎鏈球菌感染多見于3歲以下嬰幼兒(75.9%)；流感嗜血桿菌(75.0%)和肺炎克雷伯菌感染(68.4%)多見于嬰兒。RSV感染多見于嬰兒(76.2%)，ADV感染多見于3歲以下嬰幼兒(82.2%)。③單一細(xì)菌感染春季最多見，冬季次之；單一病毒感染冬季多見；單一肺炎支原體感染秋季最多見，夏季次之；多種病原混合感染以冬春季多見；無明確病原感染在春季最高。肺炎鏈球菌感染多見于冬春季，流感嗜血桿菌感染多見于春季，肺炎克雷伯菌感染多見于冬春季，RSV感染多見于冬季，ADV感染以冬春季多見。結(jié)論 CAP的病原譜構(gòu)成存在顯著的年齡和季節(jié)分布特點(diǎn)。細(xì)菌、病毒感染多見于嬰兒，肺炎支原體感染多見于5歲以上患兒，多種病原混合感染以嬰兒最多見。細(xì)菌感染冬春季多見，病毒感染冬季多見，肺炎支原體感染多發(fā)生于夏秋季；多種病原混合感染多見于冬春季。

社區(qū)獲得性肺炎； 病原學(xué)； 兒童； 年齡； 季節(jié)

兒童社區(qū)獲得性肺炎(CAP)已經(jīng)成為導(dǎo)致全球5歲以下兒童死亡的首位病因。全球每年約有200萬兒童死于肺炎，占全球兒童死亡總數(shù)的20%。2013年一項(xiàng)研究顯示，兒童CAP的年發(fā)病率在發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家分別高達(dá)5%和29%[1]。

引起CAP的病原體比較復(fù)雜，且其臨床癥狀沒有特異性，難以通過臨床特征對CAP的病原進(jìn)行診斷。目前病原體實(shí)驗(yàn)室診斷陽性率不高，在同時(shí)對細(xì)菌、病毒和肺炎支原體等病原進(jìn)行檢測的情況下，仍有約40%難以檢測出任何病原，而不同國家和地區(qū)CAP病原構(gòu)成也存在差異。本研究回顧性分析1個(gè)年度首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院(我院)CAP住院患兒的病原學(xué)流行特點(diǎn)，初步探討CAP住院患兒病原譜的構(gòu)成及流行情況，以期為臨床經(jīng)驗(yàn)性治療提供幫助。

1 方法

1.1 CAP診斷治療常規(guī) “北京兒童醫(yī)院內(nèi)科診療常規(guī)”[2]要求CAP住院患兒入院24 h內(nèi)同時(shí)留取血和痰標(biāo)本。痰標(biāo)本為入院次日晨起清水漱口后使用一次性吸痰管無菌操作負(fù)壓吸取下呼吸道分泌物?；純哼M(jìn)行纖維支氣管鏡檢查或治療時(shí)留取肺泡灌洗液標(biāo)本。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 2012年12月1日至2013年11月30日住我院并出院診斷包含了CAP的患兒。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①出院診斷中包含先天性免疫缺陷病或結(jié)核病診斷；②醫(yī)囑中使用免疫抑制劑；③新生兒；④未同時(shí)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)、病毒和肺炎支原體檢測。

1.4 病原檢測方法 ①病毒抗原檢測：呼吸道合胞病毒(RSV)，腺病毒(ADV)，流感病毒A和B，副流感病毒1、2和3型采用美國Diagnostic Hybrids Inc公司呼吸道病毒檢測試劑盒(免疫熒光法)；②細(xì)菌培養(yǎng)：將下呼吸道分泌物(痰/支氣管肺泡灌洗液)同時(shí)接種到血平皿、麥康凱平皿和巧克力平皿上，置于35℃(5%～10%CO2)條件下培養(yǎng)，按操作流程進(jìn)行鑒定；③肺炎支原體IgM抗體檢測：抗體滴度≥1∶160或雙份血清4倍滴度升高者為陽性，采用日本生產(chǎn)的肺炎支原體抗體檢測試劑盒(被動(dòng)凝集法)。

1.5 資料提取 單人采集性別、年齡、入院時(shí)間和病原學(xué)診斷等臨床信息。①年齡分為28 d至1歲、～3歲、～5歲和～18歲；②入院季節(jié)：2012年12月1日至次年2月28日為冬季，～5月31日為春季，～8月31日夏季，～11月30日秋季；③院外抗病原治療情況：抗菌治療統(tǒng)計(jì)除大環(huán)內(nèi)酯類(阿奇霉素、紅霉素、克拉霉素)以外的抗菌藥物；抗肺炎支原體治療統(tǒng)計(jì)阿奇霉素、紅霉素和克拉霉素；抗病毒治療統(tǒng)計(jì)利巴韋林、更昔洛韋、奧司他韋、阿糖腺苷；④細(xì)菌培養(yǎng)、病毒和支原體檢測結(jié)果，同一病例僅檢測出一種病原體為單病原感染，檢測出≥2種病原體為多病原混合感染；⑤CAP合并癥：合并心肌損害是指存在心肌酶升高，心電圖或心臟彩超顯示異常；合并肝臟損害是指腹部B超顯示肝脾大且肝酶升高；合并呼吸衰竭是指病程中曾出現(xiàn)呼吸衰竭；合并胸腔積液指胸部影像學(xué)顯示胸腔積液；⑥轉(zhuǎn)歸：治愈是指出院時(shí)CAP癥狀、體征及胸部影像學(xué)異常改變均消失；好轉(zhuǎn)是指出院時(shí)癥狀、體征及胸部影像學(xué)異常改變未同時(shí)消失，但較前好轉(zhuǎn)；住院死亡是指在住院期間死亡；其他結(jié)局則指入院后24 h內(nèi)出院。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，不同年齡段以及不同季節(jié)間患兒的病原檢出率比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 符合本文納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的1 853例CAP患兒進(jìn)入分析(圖1)。男1 130例(61.0%)，女723例，男女比例為1.6∶1。平均年齡4.3歲(28 d至18歲)。28 d至1歲579例(31.2%)，～3歲337例(18.2%)，～5歲231例(12.5%)，～18歲706例(38.1%)。住院<10 d者1 283例，～20 d者485例，～30 d者66例，>30 d者19例。合并心肌損害411例，合并肝臟損害287例，合并呼吸衰竭242例，合并胸腔積液217例。治愈出院37例，好轉(zhuǎn)出院1 771例，死亡4例，其他41例。

圖1 病例納入和排除流程圖

Fig 1 Flow chart of inclusion and exclusion of patients

2.2 入我院前抗病原體治療情況 入我院前平均病史1～240(13.47±12.61)d。所有患兒入院前均有抗生素治療史。僅行抗菌治療者598例(32.3%)，僅行抗肺炎支原體治療者251例(13.5%)，無僅行抗病毒治療者；同時(shí)行抗菌及抗病毒治療者75例(4.0%)，同時(shí)行抗菌及抗肺炎支原體治療者651例(35.2%)，同時(shí)行抗病毒及抗肺炎支原體治療者77例(4.2%)，同時(shí)行抗菌、抗病毒及抗肺炎支原體治療者201例(10.8%)?？咕委熐?位的藥物是拉氧頭孢(245例)、頭孢曲松(235例)及頭孢孟多(216例)，抗病毒治療最常使用利巴韋林(324例)，抗肺炎支原體最常使用阿奇霉素(1 072例)和紅霉素(209例)。

2.3 病原構(gòu)成 CAP總病原檢出率為78.1%(1 447/1 853)，406例未檢測出病原。單病原感染占70.5%(1 020/1 447)，多病原混合感染427例。

2.3.1 細(xì)菌感染 501/1 853例(27.0%)細(xì)菌感染患兒中，166例(33.1%)為單一細(xì)菌感染，前3位依次為肺炎鏈球菌54例(32.5%)、流感嗜血桿菌24例(14.5%)、肺炎克雷伯菌19例(11.4%)；67例(13.4%)為≥2種細(xì)菌混合感染，以肺炎鏈球菌+流感嗜血桿菌最多(14例，20.9%)。

2.3.2 病毒感染 416/1 853例(22.5%)病毒感染患兒中，164例(39.4%)為單一病毒感染，前2位依次為RSV 101例(61.6%)和ADV 45例(27.4%)；8例(1.9%)為≥2種病毒混合感染。

2.3.3肺炎支原體感染 903/1 853例(48.7%)肺炎支原體感染患兒中，690例(76.4%)為單一肺炎支原體感染。

2.3.4混合感染 細(xì)菌合并病毒感染139例，以肺炎鏈球菌合并RSV感染最多見(18例，12.9%)；細(xì)菌合并肺炎支原體感染108例，以肺炎鏈球菌合并肺炎支原體感染最多見(37例，34.3%)；病毒合并肺炎支原體感染84例，以ADV合并肺炎支原體感染最多見(53例，63.1%)；細(xì)菌、病毒、肺炎支原體混合感染21例，以肺炎鏈球菌細(xì)菌、ADV和肺炎支原體混合感染最多見(4例，19.0%)。

2.3 不同年齡患兒病原構(gòu)成 圖2顯示，隨著年齡增長單一細(xì)菌或病毒感染的比例呈明顯下降趨勢，肺炎支原體感染的比例呈現(xiàn)明顯上升趨勢，多種病原混合感染或無明確病原感染在28 d至1歲分別占40.0%和45.5%，隨年齡增長有所降低；表1顯示，肺炎鏈球菌感染多見于3歲以下嬰幼兒(75.9%)；流感嗜血桿菌(75.0%)和肺炎克雷伯菌感染(68.4%)多見于嬰兒。RSV感染多見于嬰兒(76.2%)，ADV感染多見于3歲以下嬰幼兒(82.2%)。

圖2 不同年齡CAP患兒的病原分布

Fig 2 Pathogen distribution in CAP children of different ages

2.4 不同季節(jié)患兒病原構(gòu)成 圖3顯示，單一細(xì)菌感染春季最多見，冬季次之；單一病毒感染冬季多見；單一肺炎支原體感染秋季最多見，夏季次之；多病原混合感染以冬春季多見；無明確病原感染在春季最高。表2顯示，肺炎鏈球菌感染多見于冬春季，流感嗜血桿菌感染多見于春季，肺炎克雷伯菌感染多見于冬春季。RSV感染多見于冬季，ADV感染多見于冬春季。

圖3 不同季節(jié)CAP患兒的病原分布

Fig 3 Pathogen distribution in CAP children in seasons

3 討論

本研究中肺炎支原體陽性檢出率最高(48.7%)，提示其為2013年我院CAP患兒最常見的病原體 。 肺炎支原體的感染率存在顯著的地區(qū)和時(shí)間差異，不同研究報(bào)道的感染率差別較大。2007年Vervloet等[3]納入了過去10年發(fā)表的關(guān)于兒童肺炎支原體肺炎的44篇文獻(xiàn)，肺炎支原體感染在兒童CAP中占20%～40%。且有文獻(xiàn)報(bào)道肺炎支原體感染通常每3～4年出現(xiàn)1次流行高峰[4]。本研究肺炎支原體檢出率較高的原因之一是否與處于流行高峰有關(guān)尚不清楚。另外，有研究顯示，不同的檢測方法、不同的試劑盒所檢出的肺炎支原體陽性率也存在一定的差異[5]。

表1 CAP患兒常見病原體的年齡分布[n(%)]

Notes SP:Streptococcuspneumoniae; HI:Haemophilusinfluenza; KPN:Klebsiellapneumonia; Other bacteria：Staphylococcusaureus,E.coli,Pseudomonasaeruginosa,Sewerenterobacter, et al.; RSV：Respiratory syncytial virus; ADV：Adenovirus; Other viruses：Influenza A, Influenza B, Parainfluenzavirus, type 1, 2 and 3；MP：Mycoplasmapneumoniae

表2 不同季節(jié)CAP患兒病原分布[n(%)]

Notes SP:Streptococcuspneumoniae; HI:Haemophilusinfluenza; KPN:Klebsiellapneumonia; Other bacteria：Staphylococcusaureus,E.coli,Pseudomonasaeruginosa,Sewerenterobacter, et al.; RSV：Respiratory syncytial virus; ADV：Adenovirus; Other viruses：Influenza A, Influenza B, Parainfluenzavirus, type 1, 2 and 3；MP：Mycoplasmapneumoniae

國內(nèi)不同研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道的CAP患兒細(xì)菌感染率在21.2%～41.0%[6～10]，本研究中細(xì)菌感染檢出率為27.0%。研究對象的不同可能是細(xì)菌感染檢出率不同的主要原因。華春珍等[6]和沈軍等[7]研究納入的是急性下呼吸道感染的住院患兒，王宇清等[10]研究納入的是急性呼吸道感染的住院患兒，秦銘等[9]研究納入CAP住院患兒，而且以上研究檢測的標(biāo)本均為下呼吸道痰液；王晶等[8]以呼吸道感染的門診和住院患兒為研究對象，檢測標(biāo)本為咽拭子。

除了細(xì)菌感染檢出率存在差異外，細(xì)菌病原的構(gòu)成比在各研究中也有所不同。本研究中檢出前3位的細(xì)菌分別是肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和肺炎克雷伯菌，劉翔騰等[11]報(bào)道廣東省中山市兒童CAP感染前3位的細(xì)菌分別是流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌，查則瑾等[12]報(bào)道浙江省海寧市CAP患兒細(xì)菌感染則以金黃色葡萄球菌最多，大腸埃希菌次之。在本研究中，肺炎鏈球菌的感染率高達(dá)5.8%，其作為近年來兒童CAP最常見的細(xì)菌性病原之一，引起壞死性肺炎的報(bào)道有增加的趨勢[13]。另外，已有研究表明，隨著抗生素的廣泛使用，革蘭陰性菌的感染率逐漸上升，其已經(jīng)成為兒童CAP細(xì)菌性病原不可忽視的一個(gè)重要組成部分[11,12]。

本研究中病毒的陽性檢出率為22.5%，而我院劉春艷等[14]前期呼吸道感染病毒病原檢出率為61.7%。檢出率不同的可能原因?yàn)椋孩傺芯繉ο蟛煌狙芯考{入的是CAP住院患兒，而后者納入的是急性呼吸道感染的門診和住院患兒；②檢測的病毒病原的種類和范圍不同，本研究僅檢測了呼吸道常見的7種病毒，而后者還對偏肺病毒、冠狀病毒、鼻病毒和博卡病毒等其他呼吸道病毒進(jìn)行了檢測。

在對細(xì)菌、病毒、肺炎支原體同時(shí)進(jìn)行檢測的情況下，本研究納入的1 853例CAP患兒中仍有21.9%的患兒未檢出任何病原體，其原因可能包括：所有患兒在我院就診前，均有院外抗生素治療史，這可能會降低病原體的檢出率；目前臨床常用的檢測方法敏感度不高，仍需要新的檢測方法以明確病原。

此外，兒童CAP的病原譜還存在以下特點(diǎn): ①混合感染多見，1 853例CAP住院患兒混合感染所占比例高達(dá)23.0%(427例)，細(xì)菌、病毒、肺炎支原體各種混合感染均有存在，以細(xì)菌和病毒的混合感染最為常見?；旌细腥究赡苁菍?dǎo)致部分肺炎患兒在單一用藥(即單獨(dú)抗菌、抗病毒或抗肺炎支原體)情況下治療效果差的主要原因，同時(shí)混合感染也增加了肺炎的治療難度。②病原譜存在明顯的年齡分布特點(diǎn)。本文結(jié)果顯示，肺炎支原體感染多見于5歲以上兒童，肺炎鏈球菌感染多發(fā)生于3歲以下嬰幼兒，流感嗜血桿菌和肺炎克雷伯菌感染則以嬰兒最多見，隨年齡增長細(xì)菌感染所占比例降低，RSV感染以嬰兒最多見，ADV感染多見于3歲以下嬰幼兒。多種病原混合感染則以嬰兒最多見。③病原譜存在明顯的季節(jié)分布特點(diǎn)。肺炎支原體感染夏秋季多發(fā)。肺炎鏈球菌和肺炎克雷伯菌冬春季多發(fā)，流感嗜血桿菌春季多發(fā)，秋季較為少見。RSV感染流行高峰在冬季，夏季極少見。ADV感染則以冬春季多見。多種病原混合感染也多見于冬春季。由此可見，明確不同地區(qū)的病原流行特點(diǎn)，深入探索病原學(xué)特點(diǎn)和流行規(guī)律，對于指導(dǎo)臨床經(jīng)驗(yàn)性治療具有重要的意義。

本文為回顧性研究，限于研究設(shè)計(jì)、臨床檢測技術(shù)局限等原因，僅對常見細(xì)菌、肺炎支原體以及7種常見病毒進(jìn)行檢測，未檢測鼻病毒、博卡病毒、偏肺病毒以及肺炎衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌等非典型病原。此外，由于咽部寄居正常菌群，直接通過鼻咽部吸痰或咽拭子標(biāo)本進(jìn)行病原學(xué)檢測，無法區(qū)分病原菌和定植寄生菌，對CAP病原學(xué)的準(zhǔn)確判斷有一定的影響，在臨床工作中還需結(jié)合患兒具體情況進(jìn)行分析[15]。

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(本文編輯：張崇凡)

The etiology of community-acquired pneumonia in hospitalized children of single center in Beijing

MAHui-xuan1，SUNLin1，WUXi-rong2，LIYing-jia1，GUOYan2，LIQin-jing1，WANGHao2，JIAOWei-wei1，CHENLan-qin2，YINQing-qin1，XUBao-ping2，SHENA-dong1

(1KeyLaboratoryofMajorDiseasesinChildrenandNationalKeyDisciplineofPediatricsofCapitalMedicalUniversity,MinistryofEducation,NationalClinicalResearchCenterforRespiratoryDiseases,BeijingKeyLaboratoryofPediatricRespiratoryInfectionDiseases,BeijingPediatricResearchInstitute,BeijingChildren'sHospital,CapitalMedicalUniversity，Beijing100045；2RespiratoryDepartmentofBeijingChildren'sHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100045，China)

SHEN A-dong,，E-mail:shenad16@hotmail.com; XU Bao-ping，E-mail:13370115002@163.com

ObjectiveTo analyze the etiology of community-acquired pneumonia in hospitalized children.MethodsA retrospective descriptive study was undertaken among pediatric patients with community-acquired pneumonia admitted to Beijing Children's Hospital from December 2012 to November 2013.Clinical data including gender, age, hospitalization time, etiology and other data were collected. The etiology characteristics of these patients in different ages and seasons were analyzed.Results ①1 853 hospitalized children aged from 28 days to 18 years with community-acquired pneumonia were included,and 1 447(78.1%)patients were positive for at least one pathogen. The bacteria positive rate was 27.0%, and the most frequent detected bacteria wasstreptococcuspneumonia, followed byhaemophilusinfluenzaandklebsiellapneumonia. The virus positive rate was 22.5%, the most common detected virus was respiratory syncytial virus,followed by adenovirus.Mycoplasmapneumoniapositive rate was 48.7%. Mixed infection rate was 23.0%. ②With the growth of the age, the proportion of cases with single bacterial or viral infection decreased sharply, the proportion of cases withmycoplasmapneumoniaeinfection increased significantly, and the proportion of cases with multiple pathogens increased.Streptococcuspneumoniaeinfection often occurred in cases under 3 years of age (75.9%).Haemophilusinfluenzaeinfection (75.0%) andklebsiellapneumoniainfection (68.4%) were found commonly in cases under 1 year of age. Respiratory syncytial virus infection was much more common in infants under 1 year of age (76.2%), adenovirus infection was more common in children under 3 years of age (82.3%). ③Single bacterial infection occurred the most commonly in spring while single virus infection occurred predominantly in winter, and singlemycoplasmapneumoniaeinfection occurred the most commonly in autumn. Mixed pathogen infection occurred the most commonly in winter and spring; non-confirmed pathogens infection occurred the most commonly in spring.Streptococcuspneumoniaeinfection was more common in winter and spring, andhaemophilusinfluenzainfection was more common in spring.Klebsiellapneumoiaeinfection often occured in winter and spring. Respiratory syncytial virus infection was much more common in winter, and adenovirus infection was more common in winter and spring.ConclusionMycoplasmapneumoniaemost commonly infects children older than 5 years. Instead, bacterial and virus often infect children under 1 year old. Bacterial and viral infections occurs commonly in winter，whilemycoplasmapneumoniaeinfections often occurs in summer and autumn.

Community acquired pneumonia; Etiology; Children; Age; Season

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.05.008

國家科技支撐計(jì)劃： 2013BAI09B11;首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng):2014-1-2094

1 兒科學(xué)國家重點(diǎn)學(xué)科，省部共建兒科重大疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，兒童呼吸道感染性疾病研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京市兒科研究所，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 北京，100045；2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院呼吸科 北京，100045

申阿東，E-mail:shenad16@hotmail.com; 徐保平，E-mail:13370115002@163.com

2015-04-15

2015-09-28)