趙欣榮 Weimin Bi Cheung Sau W

·綜述·

染色體22q11區(qū)域的基因組病

趙欣榮1Weimin Bi2Cheung Sau W2

基因組病是指由于人類基因組DNA的異常重排而引起臨床表型的一類疾病[1]。人類的22號染色體是一個端著絲粒染色體，多個基因組病發(fā)生于22q11染色體區(qū)域。該區(qū)域富含具有高度同源性，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定的低拷貝重復(fù)序列(low-copy repeats, LCRs)，又稱為片段重復(fù)(segmental duplications)。其中的8個LCRs是學(xué)者們關(guān)注的熱點,也是研究較為詳細的序列。由此，形成了2套命名體系，LCR22-A至LCR22-H或LCR22-2至LCR22-8等片段序列(圖1)[2,3]。在基因組不同位置出現(xiàn)的LCRs配對并發(fā)生序列的交換，即非等位同源重組(nonallelic homologous recombination, NAHR)，導(dǎo)致位于LCRs之間的序列重排，包括缺失、重復(fù)和倒位[4,5]。LCRs導(dǎo)致22q11區(qū)域不穩(wěn)定，容易發(fā)生重排。大量22q11區(qū)域的不同大小的再發(fā)性重組已被報道，包括常見的3 Mb 22q11.2缺失、重復(fù)及芯片檢測到的微小重排。位于22q11區(qū)域的致病基因由于重排導(dǎo)致劑量不平衡，引起臨床表型，即基因組病。不斷更新的文獻報道詳細地闡述了多個22q11區(qū)域基因組病的分子機制和臨床表型。

本文主要總結(jié)近年來關(guān)于22q11區(qū)域基因組病遺傳基礎(chǔ)的研究報道，并著重闡述引起這些疾病的遺傳來源，為臨床能夠發(fā)現(xiàn)和診斷該系列綜合征提供信息。

圖1 22q11區(qū)域常見LCRs序列位點、缺失類型及關(guān)鍵基因位點(hg19)

1 22q11.2缺失綜合征

22q11.2缺失綜合征是最常見的微缺失綜合征之一，新生兒的發(fā)生率約為1/4 000[6]。許多研究表明只有6%～25%的缺失是遺傳的，大多數(shù)的缺失是新發(fā)的，提示22q11區(qū)域的突變率(～0.025%)極高[7～10]。22q11.2近端區(qū)域富含LCRs， LCR介導(dǎo)的NAHR導(dǎo)致了大多數(shù)22號染色體基因組異常[11]。這一系列綜合征包括： 腭-心-面綜合征(VCFS，OMIM 192430)、DiGeorge綜合征(DGS，OMIM 188400)，Cayler心面綜合征(OMIM 125520)、圓錐動脈干異常臉綜合征或Takao綜合征(OMIM 217095)，現(xiàn)統(tǒng)稱為22q11.2缺失綜合征[6]。其臨床表型多樣，包括心血管系統(tǒng)、腭部、泌尿系統(tǒng)和顱面部異常，發(fā)育、學(xué)習(xí)、智力、心理和行為障礙，免疫缺陷和先天性低血鈣等[7,12,13]。

最常見的是3 Mb片段(LCR22-A至LCR22-D)缺失引起的綜合征(圖2)約占90%[14]；其次是由LCR22-A和LCR22-B重組引起的1.5 Mb大小的22q11.2近端缺失，約占7%[14]，由此產(chǎn)生的臨床表型與3 Mb缺失引起的表型相近[15,16](圖1)；其他一些特異缺失或易位引起的缺失約占3%[14]。此外，位于10號染色體短臂10p13或附近的缺失也會引起類似DGS或VCFS的表型,稱為DGS Ⅱ型[17]，以區(qū)別于22q11.2缺失引起的DGS Ⅰ型。 DGS Ⅱ型的發(fā)生率極低，僅為DGS Ⅰ型的1/50[18]。

TBX1基因(OMIM 602504)單拷貝缺失是引起3 Mb和1.5 Mb這2種缺失表型的重要因素[12,13]。TBX1屬于進化過程中保守的轉(zhuǎn)錄因子T-box家族成員之一，胚胎發(fā)生過程中其表達受到精確的調(diào)節(jié)。TBX1在器官發(fā)生時調(diào)節(jié)許多祖先細胞的分化和增生[19]。在基因敲除鼠模型中，TBX1缺乏導(dǎo)致心血管異常，咽弓動脈發(fā)育和成形的異常，心臟外流出道發(fā)育和分離異常，室間隔缺損和圓錐動脈干不分離[20]。TBX1調(diào)節(jié)口腔上皮細胞的黏附和腭部的發(fā)育[21]，TBX1基因型的改變與DGS人群的腭裂表型相關(guān)[22]。TBX1重復(fù)或缺失的突變都與DGS相關(guān)[23]。

圖2 常見22q11.2區(qū)域的LCRs介導(dǎo)的非等位同源重組模式圖

Voss等[24]研究提示染色質(zhì)修飾物-單核細胞白血病鋅脂蛋白(MOZ/MYST3/KAT6A)是體內(nèi)TBX1基因表達的重要調(diào)節(jié)者。MOZ是組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶MYST家族的成員之一，在腭部、面部結(jié)構(gòu)、胸腺和心血管系統(tǒng)發(fā)育中起重要作用。MOZ通過MOZ復(fù)合蛋白ING5與TBX1位點結(jié)合，影響其H3K9乙?；?，從而調(diào)節(jié)其表達。MOZ對于TBX1 mRNA正常轉(zhuǎn)錄是必需的，MOZ基因缺失導(dǎo)致復(fù)制叉轉(zhuǎn)錄因子無法維持正常水平，從而影響TBX1 mRNA正常轉(zhuǎn)錄。MOZ純合突變或雜合突變同時合并TBX1單倍缺失都會導(dǎo)致類似DGS的癥狀，包括B型主動脈弓離斷、胸腺發(fā)育異常、腭裂和室間隔缺損等。

22q11.2缺失綜合征的成人中精神分裂癥的發(fā)生率約為25%，而普通人群中1%的精神分裂癥患者存在22q11.2缺失[25,26]。Van Beveren等[27]發(fā)現(xiàn)GNB1L、COMT、UFD1L和MED15等基因在22q11.2缺失綜合征的患者中表達下降。COMT(OMIM 116790)編碼兒茶酚氧位甲基移位酶，該酶在多巴胺代謝中起重要作用。COMT是精神分裂癥易感性的強候選基因(OMIM 181500)[27,28]。GNB1L(OMIM 610778)編碼G蛋白β亞單位樣多肽，有報道證明GNB1L與精神分裂癥相關(guān)[27,29]。GNB1L也與孤獨癥譜系障礙[30]和雙向情感障礙有關(guān)[29]。UFD1L(OMIM 601754)編碼泛素降解1樣蛋白，泛素降解1樣蛋白作用于泛素融合蛋白的降解。UFD1L的多態(tài)性也與精神分裂癥相關(guān)[27]。此外，MED15多態(tài)性也與精神分裂癥相關(guān)[27]。其他與22q11.2 DGS相關(guān)的精神分裂癥的可能候選基因包括ZDHHC8(OMIM 608784)、PRODH(OMIM 606810)、RTN4R(OMIM 605566)、DGCR6(OMIM 601279)、DGCR6L(OMIM 609459)和ARVCF(OMIM 602269)等[31]。

2 22q11.2中部缺失綜合征

LCR22-B與LCR22-D(距離1.5 Mb近端缺失相對較遠，距離遠端缺失相對較近)之間缺失的相關(guān)文獻報道較少，通常稱之為遠端或非典型缺失[32～34]。為了避免與22q11.2遠端缺失混淆，有學(xué)者建議稱之為22q11.2中部缺失[6](圖1)。鼠實驗提示位于22q11.2中部的CRKL基因(OMIM 602007)缺失可引起相應(yīng)22q11.2中部缺失綜合征表型[35,36]。

Rump等[6]總結(jié)了52例22q11.2中部缺失綜合征，其中有來自15個家族的27個病例為作者收集，另外25例為既往的文獻報道。22q11.2中部缺失綜合征心臟異常的發(fā)生率較低。腭裂和腭咽部缺陷、低血鈣、低甲狀旁腺激素等不是中部22q11.2缺失綜合征患者的常見表型；小頭畸形和生長受限發(fā)生率較高。智力障礙、行為問題、面部畸形和泌尿道異常等表型，在22q11.2中部缺失綜合征和22q11.2缺失綜合征中發(fā)生頻率相近，提示22q11.2中部缺失綜合征臨床表型差異較大，很多癥狀與3 Mb缺失綜合征共享，導(dǎo)致臨床診斷困難。

大多數(shù)22q11.2中部缺失來源于LCR22-B與LCR22-C或LCR22-B與LCR22-D之間的重組。既往報道有3個家族的缺失超過了LCR22-D區(qū)域，與22q11.2遠端缺失有重疊[33,34,37]。這些遠端缺失的斷裂點與已知的LCR片段不相關(guān)，提示其他的高度同源的片段作為替代底物參與重組[34]。這些病例的表型區(qū)別于其他病例，與22q11.2遠端缺失綜合征有更多相同的臨床表型，也會出現(xiàn)早熟、產(chǎn)前或產(chǎn)后生長受限和小頭畸形等表型[38,39]。

Rump等[12]還發(fā)現(xiàn)22q11.2中部缺失綜合征的遺傳率為57%，與之相比，22q11.2常見3 Mb片段缺失綜合征的新發(fā)突變?yōu)?0%～94%。同樣，既往報道提示家族性遺傳病例中1.5 Mb近端缺失出現(xiàn)頻率也較高[40,41]。推測小的22q11.2近端缺失病例可能較大的3 Mb缺失病例有更好的生育力，小片段缺失較大片段缺失更有耐受力。由于兩者之間在很多臨床表型上有交叉，可采取統(tǒng)一的臨床處理措施[42]。基于22q11.2中部缺失綜合征遺傳率較高，建議先證者的父母行缺失檢測和遺傳咨詢。

3 22q11.2遠端微缺失綜合征

22q11.2遠端微缺失綜合征主要發(fā)生在3 Mb常見缺失區(qū)域遠端的LCR22-D至LCR22-H之間，是由于斷裂點位置不同而形成各種類型的可重復(fù)、獨特的缺失綜合征[38,39,43](圖2)。主要臨床表型為早熟、產(chǎn)前或產(chǎn)后生長受限、學(xué)習(xí)障礙、發(fā)育遲緩、特殊面容、中度骨骼異常和動脈干發(fā)育異常率增加等。與常見22q11.2缺失綜合征相比較，22q11.2遠端微缺失綜合征病例的心臟缺陷發(fā)生率也較高，最常見的為室間隔缺損、各種瓣膜異位和動脈干發(fā)育異常。常見的外觀異常包括扁平人中、耳結(jié)構(gòu)異常、腭裂或雙叉懸雍垂、小(縮)頜、瞼裂斜上向外、薄上唇及耳前小贅肉等[39]。

位于LCR22-D與LCR22-E間的MAPK1/ERK2(OMIM 176948)基因與22q11.2遠端微缺失綜合征表型的相關(guān)性較大[39]。MAPK1/3(ERK1/2)是信號傳導(dǎo)分子，通過細胞外刺激物，推動細胞膜至細胞漿和細胞核的運輸[44]。MAPK1和MAPK3高度同源，共同受絲裂原活化蛋白激酶激活。MAPKs參與一系列生物事件，包括增生、分化、代謝、運動、生存和凋亡[45]。很多22q11遠端缺失的病例缺失基因中包含MAPK1基因。MAPK1基因敲除小鼠會出現(xiàn)胎盤發(fā)育異常，從而導(dǎo)致宮內(nèi)生長受限和宮內(nèi)死亡[46]。

4 22q11.2重復(fù)綜合征

LCRs錯誤配對后形成的不等交換，其結(jié)果是導(dǎo)致一條染色體的缺失和另一條染色體相應(yīng)部位的重復(fù)(圖2)。理論上重復(fù)和缺失的發(fā)生率應(yīng)一致。盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了22q11重復(fù)的病例，但與22q11缺失的發(fā)生率相比，明顯少于預(yù)期。22q11重復(fù)的發(fā)生率僅為22q11缺失的50%[47]。大多數(shù)22q11.2微重復(fù)的病例攜帶約3 Mb與DGS/VCFS缺失區(qū)域相對應(yīng)的重復(fù)，其他重復(fù)如1.5 Mb與DGS/VCFS近端缺失區(qū)域相對應(yīng)的重復(fù)、部分4 Mb和6 Mb大的重復(fù)也見報道[48～50]。發(fā)育或語言障礙、行為問題、多發(fā)先天異常、輕度面容異常、聽力缺失和生長遲緩等為22q11.2重復(fù)綜合征的主要臨床表型。這些個體的表型通常表現(xiàn)為輕中度異常且具高度異質(zhì)性，有些病例表型基本正?；蚪咏?，有些病例會表現(xiàn)多個缺陷[47]。即便在同一家系中，表型差異亦很大，子代可表現(xiàn)為嚴重的心血管發(fā)育異常，而同樣存在22q11.2重復(fù)的父親僅有輕度的認知障礙[51]。需要發(fā)現(xiàn)更多的病例來豐富與重復(fù)相關(guān)的表型譜[47]。輕或中度表型患者常常未能及時就診或確診，這也可能是22q11.2重復(fù)綜合征發(fā)生率偏低的一個原因[49]。

有些22q11.2重復(fù)綜合征病例的臨床表型與DGS/VCFS類似，包括心臟缺陷、泌尿系統(tǒng)異常、咽腭部缺陷伴或不伴腭裂等。動物實驗中TBX1的高表達和低表達均會引起DGS/VCFS 表型。而且，TBX1突變導(dǎo)致的表達增加與TBX1重復(fù)的效果一致，在非缺失卻在DGS/VCFS表型的病例中出現(xiàn)[52,53]，或許可以解釋為何22q11.2微缺失和微重復(fù)的病例有許多相似的表型[49]。

由于外顯率及表達性的差異，22q11.2微重復(fù)病例表型的高度不一致性[49]。重復(fù)片段的大小與表型的嚴重程度是否相關(guān)尚不明確。動物實驗研究提示，22q11.2區(qū)域基因的上下游調(diào)節(jié)元件之間的相互作用、基因組其他位置的基因通過基因調(diào)節(jié)途徑等都會影響TBX1的表達[54]。除了基因表達水平的改變，其他機制如基因-環(huán)境相互作用、基因組印記等因素都可能在22q11.2微重復(fù)病例的表型中起重要作用。

5 貓眼綜合征(CES)

CES于1965年由Schachenmann等學(xué)者命名[55]， 發(fā)生率為1/50 000～1/150 000[56]。CES臨床表型多樣化，最常見的臨床表型是耳前小贅物(81%～87%)，肛門直腸異常(閉鎖，前置，73%～81%)，泌尿系統(tǒng)異常(如單側(cè)腎臟缺失，71%)，眼部缺損 (55%～61%)和先天性心臟異常(如肺靜脈反流，法洛四聯(lián)征，持續(xù)性左上腔靜脈，瓣膜異常等，50%～63%)[57]，智力發(fā)育通常正?；蚪咏?。41%的病例會出現(xiàn)3個主要的異常(眼部缺損、肛門異常和耳前發(fā)育異常)[58,59]。

由于小的額外標記染色體(small supernumerary marker chromosome，sSMC) 導(dǎo)致22號染色體長臂近端部分三體或四體是形成CES的主要原因[60]，少數(shù)成因為CES關(guān)鍵區(qū)域(CESCR)的復(fù)制[61]。從著絲粒到 D22S57的CESCR區(qū)域大小約為2 Mb，其中位于17 659 680～17 702 744 Mb(hg19)之間的CESCR1和以17 956 630～18 033 845 Mb(hg19)為側(cè)翼的CESCR2，分別為心/面、神經(jīng)/眼部癥狀的主要候選基因[62](圖1)。根據(jù)低拷貝復(fù)制(LCR22s)機制，可將CES分為Ⅲ型：Ⅰ型CES不涉及DGS關(guān)鍵區(qū)域，其缺失或重復(fù)的斷裂點均位于22q11近端區(qū)域；Ⅱ型CES可涉及斷裂點遠端區(qū)域1個(非對稱型，Ⅱa)或2個(對稱型，Ⅱb)，涵蓋1個或2個拷貝的DGS關(guān)鍵區(qū)域[63]；Ⅲ型CES的斷裂點位于LCR22s外側(cè)的遠端，為雙隨體的sSMC[64]。

6 總結(jié)

綜上所述，22號染色體q11區(qū)域的基因組病復(fù)雜多變，其表型譜極其廣泛。其中最常見的VCFS，由于其臨床表現(xiàn)典型，如精神分裂癥、學(xué)習(xí)障礙等而受到學(xué)者們的關(guān)注。盡管在研究22q11基因組病表型及其發(fā)生機制方面已取得了很大的進步，但將研究結(jié)果轉(zhuǎn)化至臨床的應(yīng)用還很少。

目前用于缺失或重復(fù)綜合征診斷的技術(shù)主要有細胞核型分析、多重連接探針擴增技術(shù)、熒光原位雜交)、微陣列比較基因組雜交及新一代測序等。大多數(shù)實驗室以aCGH為主要檢測方法，其他方法可用于驗證。CES(OMIM 115470)主效基因為CESCR1，CESCR2等，aCGH確切檢出率未知，可通過aCGH檢出多出的標志染色體；DiGeorge/VCFS/22q11.21缺失綜合征(OMIM 188400)主效基因為TBX1等，aCGH檢出率>95%；22q11.21重復(fù)綜合征(OMIM 608363)主效基因為TBX1等，aCGH檢出率約99%；22q11.2遠端微缺失綜合征(OMIM 611867)主效基因為MAPK1(ERK2)，SMARCB1(INI1)等，aCGH檢出率約99%[65]。相信隨著科學(xué)的進步，檢測方法和治療方法的改善,能夠幫助臨床盡早發(fā)現(xiàn)病例，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療。

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(本文編輯：張萍)

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.05.013

1 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院 上海，200030；2 美國貝勒醫(yī)學(xué)院分子和人類遺傳學(xué)系 休斯頓，77030

Cheung Sau W，E-mail：scheung@bcm.edu

2015-01-15

2015-07-09)