王小琴 陳耀龍 渠清源 姚 亮1,,3 韋 當(dāng)1,,3 王 琪1,,3陳 根楊克虎1,,3

·循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)·

病例系列研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具解讀

王小琴1,2,3,4,5陳耀龍1,2,3,5渠清源2姚 亮1,2,3韋 當(dāng)1,2,3王 琪1,2,3陳 根1,4楊克虎1,2,3

病例系列是無(wú)對(duì)照的觀察性研究，涉及對(duì)多個(gè)患者同一種干預(yù)、疾病或結(jié)局的描述[1]，主要用于以下3方面：①報(bào)告藥物治療的潛在危害和不良反應(yīng)；②描述一種新出現(xiàn)的疾病或罕見病的臨床表現(xiàn)、診治措施，新的手術(shù)方法、護(hù)理方法或其他保健措施；③觀察某藥物或療法的效果。相比于其他研究類型，病例系列由于未隨機(jī)分組和設(shè)置對(duì)照，可能受到多種潛在偏倚的影響。按照牛津證據(jù)分級(jí)系統(tǒng)或GRADE分級(jí)系統(tǒng)等，病例系列在證據(jù)等級(jí)中處于低級(jí)別[2]。但在某些情況下(如涉及倫理學(xué)問題)，對(duì)照試驗(yàn)(RCT、病例對(duì)照或隊(duì)列研究)可能不適用或尚未開展，病例系列可能是唯一可得的研究證據(jù)[2,3]。例如目前尚無(wú)關(guān)注高壓氧對(duì)減壓病患者重要結(jié)局影響的RCT，但有大量病例系列顯示高壓氧治療減壓病的效應(yīng)量大，故在指南制定過(guò)程中，GRADE專家將其證據(jù)級(jí)別從低升為高[4]。根據(jù)英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)報(bào)告，截至2002年12月，其發(fā)表的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估中有30%納入了病例系列[4]。

盡管病例系列的意義和作用逐漸受到重視，但其方法學(xué)質(zhì)量仍有待改進(jìn)。如2006年Moga等[5]對(duì)胃部電刺激治療胃輕癱的病例系列行方法學(xué)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示75%病例系列納入的患者來(lái)自單中心，均未說(shuō)明是否連續(xù)招募患者，37%的病例系列納入的患者基線不一致，25%病例系列未清楚描述干預(yù)措施，62%病例系列未提供概率估計(jì)值，37%的病例系列未清晰描述主要結(jié)果且研究結(jié)果無(wú)法推導(dǎo)結(jié)論。

1 病例系列質(zhì)量評(píng)價(jià)的發(fā)展歷程

近10余年國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)病例系列的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)開展了相關(guān)研究。1999年Young等[6]針對(duì)肺減容術(shù)治療嚴(yán)重肺氣腫的慢性阻塞性肺疾病患者的病例系列，提出了選擇性偏倚、失訪偏倚和測(cè)量偏倚3方面的評(píng)價(jià)條目；2006年Moga等[5]基于多個(gè)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具，提練出30個(gè)條目以評(píng)價(jià)病例系列質(zhì)量；2009年Yang等[7]發(fā)表了一份包含13個(gè)條目的針對(duì)中草藥領(lǐng)域的病例系列質(zhì)量評(píng)價(jià)清單；2012年Helm等[8]采用NOS量表評(píng)價(jià)病例系列的方法學(xué)質(zhì)量。然而當(dāng)前仍無(wú)公認(rèn)的病例系列質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。2012年加拿大衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)研究所(IHE)制定了病例系列較為系統(tǒng)全面的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具[9]。該工具的制定共分為4步。第一步對(duì)現(xiàn)有病例系列質(zhì)量評(píng)價(jià)工具進(jìn)行文獻(xiàn)綜述，搜集條目并按研究問題、研究人群、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)測(cè)量、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和結(jié)果6個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行分析。第二步確定初始條目及遴選參與確定條目的專家。第三步應(yīng)用德爾菲法形成最終條目清單。終版清單完成后，由2名評(píng)價(jià)員在一項(xiàng)關(guān)于1型糖尿病患者胰島移植的安全性和效果的病例系列進(jìn)行預(yù)評(píng)價(jià)，專家組根據(jù)預(yù)評(píng)價(jià)結(jié)果完善解釋說(shuō)明文件。

IHE病例系列方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具的清單見表1[9]，考慮到對(duì)條目的符合情況進(jìn)行打分可能具有一定的誤導(dǎo)性[10]，IHE病例系列方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)清單不建議使用打分法，而是將每個(gè)條目都給出相應(yīng)選項(xiàng)。雖然專家組尚沒有制定相應(yīng)的質(zhì)量水平評(píng)價(jià)系統(tǒng)，但基于終版清單評(píng)價(jià)了13個(gè)病例系列，提出滿足14條(70%)以上即算可接受的質(zhì)量的建議。但具體判定病例系列的總體方法學(xué)質(zhì)量的等級(jí)的界值，即滿足多少條目算作高質(zhì)量，仍有待更多這方面的研究結(jié)果。

2 IHE病例系列方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)條目的實(shí)例解讀

本文以《中國(guó)循證兒科雜志》2014年第1期發(fā)表的《內(nèi)鏡下組織粘合劑注射和套扎術(shù)治療兒童食管胃靜脈曲張出血24例臨床觀察》[11]的病例系列為例，對(duì)該評(píng)價(jià)工具的條目進(jìn)行解讀。

2.1 領(lǐng)域1：研究目的

條目1 是否清晰地說(shuō)明了研究的假設(shè)、目的、目標(biāo)？

解讀：假設(shè)或目的、目標(biāo)，旨在幫助讀者快速理解研究主題。

實(shí)例：該例在其摘要和背景部分均明確了研究目的，即：“評(píng)價(jià)內(nèi)鏡下組織粘合劑注射和套扎術(shù)(EVL)治療兒童食管胃靜脈曲張(GOV)的臨床療效”，判定為“是”。

2.2 領(lǐng)域2：研究人群

條目2 是否描述了患者特點(diǎn)？

表1 IHE病例系列方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具及其說(shuō)明

續(xù)表1

注 1)評(píng)價(jià)員在應(yīng)用前應(yīng)確定哪些方面是重要的，如有必要?jiǎng)t咨詢專家；2)預(yù)評(píng)價(jià)后新提出的條目

解讀：患者特點(diǎn)主要指人口學(xué)特征(年齡、性別和種族等)和與病因相關(guān)的基線特征。

實(shí)例：該例在其結(jié)果中清晰明確地闡述了患兒特點(diǎn)，即：“24例GOV患兒進(jìn)入分析，男15例，女9例，年齡2.4～14.1歲，平均年齡(8.0±3.2)歲。判定為“是”。

條目3 是否在多個(gè)中心收集病例？

解讀：多中心研究納入人群更具代表性[12]，更好的實(shí)現(xiàn)該研究后期的實(shí)用性。

實(shí)例：該例中的患兒來(lái)源于單中心，判定為“否”。

條目4 研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)是否明確且合理？

解讀：詳盡的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，有助于清楚地理解研究結(jié)果適用的對(duì)象和具備可重復(fù)性。

實(shí)例：該例只在方法學(xué)中描述了納入標(biāo)準(zhǔn)，即：“因消化道出血住院或住院期間出現(xiàn)消化道出血癥狀、年齡<18歲、經(jīng)行內(nèi)鏡檢查證實(shí)有GOV并行內(nèi)鏡下治療的患兒進(jìn)入本文分析”，本文雖然沒有明確的排除標(biāo)準(zhǔn)，但此標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)較為完善，具備可重復(fù)性，判定為“是”。

條目5 患者的招募是否連續(xù)？

解讀：以合理、明確的方法連續(xù)納入符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者，避免選擇偏倚[13]。

實(shí)例：雖然該例在方法學(xué)中描述納入2009年10月至2013年11月在復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院就診的患兒，但未明確是否連續(xù)病例或該時(shí)間段內(nèi)符合標(biāo)準(zhǔn)的患兒全部納入，故判定為“不清楚”。

條目6 患者的病情是否一致？

解讀：患者疾病的相似程度對(duì)于準(zhǔn)確判斷干預(yù)的效果具有重要影響。研究應(yīng)明確描述患者在臨床狀態(tài)、疾病史(暴露時(shí)間)、伴隨疾病、嚴(yán)重程度和并發(fā)癥方面的一致性。

實(shí)例：該例納入的24例患兒雖然疾病嚴(yán)重程度不同，但按GOV 1型、2型分析，且對(duì)治療后3個(gè)月內(nèi)出血、3個(gè)月以上出血和未出血的病例進(jìn)行分析，故判定為“是”。

2.3 領(lǐng)域3：干預(yù)與聯(lián)合干預(yù)

條目7 是否清楚描述了主要的干預(yù)措施？

解讀：清楚描述主要的干預(yù)措施，包括劑量、實(shí)施頻率、療程、持續(xù)或臨時(shí)干預(yù)、技術(shù)參數(shù)或設(shè)備特點(diǎn)等，有助于指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

實(shí)例：該例全面描述了治療方法及其細(xì)節(jié)，具有可重復(fù)性，即：“所有患兒均在生命體征平穩(wěn)時(shí)行內(nèi)鏡下治療，伴有胃靜脈曲張者先行組織粘合劑注射治療，再在食管曲張靜脈處行EVL治療，對(duì)只表現(xiàn)為食管靜脈曲張者僅接受EVL治療”，故判定為“是”。

條目8 是否明確描述了其他或聯(lián)合干預(yù)措施？

解讀：應(yīng)詳盡地描述每一種干預(yù)措施，便于臨床醫(yī)生或研究者明確所有干預(yù)措施的方法，有助于理解真實(shí)療效。

實(shí)例：該例描述了聯(lián)合干預(yù)，即：“術(shù)后觀察曲張靜脈處有無(wú)出血情況，術(shù)后禁食、禁飲，給予質(zhì)子泵抑制劑抑酸治療2周以上”， 故判定為“是”。

2.4 領(lǐng)域4：結(jié)局測(cè)量

條目9 是否事先確定研究要測(cè)量的結(jié)局指標(biāo)？

解讀：沒有在方法學(xué)中給出需要測(cè)定的結(jié)局指標(biāo)，將降低研究的透明度和嚴(yán)謹(jǐn)性，讀者也無(wú)法明確研究描述的結(jié)果與干預(yù)措施間的關(guān)系。

實(shí)例：GOV出血的常用結(jié)局指標(biāo)有即時(shí)止血率、再出血率、術(shù)后并發(fā)癥等[14,15]。該例在方法學(xué)中明確了要測(cè)量的結(jié)局，并定義了療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，即：“組織粘合劑注射和EVL治療的即時(shí)止血成功標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后72 h內(nèi)無(wú)活動(dòng)性出血，無(wú)嘔血及黑便，生命體征平穩(wěn)；3個(gè)月內(nèi)和3個(gè)月以上的預(yù)后：內(nèi)鏡下隨訪觀察是否有GOV再出血”，故判定為“是”。

條目10 是否應(yīng)用合理的客觀和(或)主觀的方法測(cè)量了相關(guān)結(jié)局指標(biāo)？

解讀：研究確定的結(jié)局指標(biāo)，不論是客觀(如實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等)，還是主觀(如自我管理的問卷、標(biāo)準(zhǔn)化表格或患者癥狀訪談表)，都應(yīng)在方法學(xué)中明確描述。

實(shí)例：該例在方法學(xué)部分描述了結(jié)局指標(biāo)，也在結(jié)果部分體現(xiàn)了測(cè)量相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的方法，即內(nèi)鏡下止血率，故判定為“是”。

條目11 干預(yù)前后是否均測(cè)量了結(jié)局指標(biāo)？

解讀：在干預(yù)實(shí)施前后均測(cè)量結(jié)局指標(biāo)，可確定干預(yù)措施對(duì)患者結(jié)局產(chǎn)生的影響。

實(shí)例：盡管該例未描述明確的相關(guān)信息，但通過(guò)詳細(xì)記錄的療效數(shù)據(jù)，可以判斷研究人員在干預(yù)措施前后均測(cè)量了結(jié)局指標(biāo)。該例在方法學(xué)中給出了療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，在結(jié)果部分描述了手術(shù)前的食管靜脈曲張分級(jí)情況，即：“食管靜脈曲張分級(jí)：3例為中度，21例為重度，其中20例可見紅色征”；接受治療后，給出了靜脈曲張緩解情況和即時(shí)止血率、再出血率等結(jié)局指標(biāo)的結(jié)果，即：“行內(nèi)鏡下治療后，曲張靜脈均有不同程度的消退，即時(shí)止血率為100%，3個(gè)月內(nèi)再出血率16.7%”，故判定為“是”。

2.5 領(lǐng)域5：統(tǒng)計(jì)分析

條目12 是否應(yīng)用了合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)評(píng)價(jià)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)？

解讀：通常情況下，研究需要通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)評(píng)價(jià)研究結(jié)果是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)而討論其臨床意義，如果統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)使用不合理，則可能得到錯(cuò)誤的結(jié)果，甚至導(dǎo)致錯(cuò)誤的結(jié)論[16]。

實(shí)例：該例中沒有描述采用相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)方法，也沒有說(shuō)明為何不使用，故判定為“否”。

2.6 領(lǐng)域6：結(jié)果與結(jié)論

條目13 是否報(bào)告了隨訪時(shí)間？

條目14 是否報(bào)告了失訪情況？

解讀：通常情況下研究會(huì)將隨訪和失訪的結(jié)果一起描述，所以此處將這2條合并解讀。研究結(jié)果是基于實(shí)施干預(yù)后測(cè)量結(jié)局指標(biāo)得到的數(shù)據(jù)及相應(yīng)的分析結(jié)果。多數(shù)結(jié)局指標(biāo)會(huì)隨時(shí)間變化，合理的隨訪是測(cè)量結(jié)局指標(biāo)的關(guān)鍵。失訪情況也應(yīng)詳細(xì)描述，通常失訪被認(rèn)為是最差結(jié)局。

實(shí)例：該例描述了隨訪時(shí)間和結(jié)果，即：“24例患兒平均隨訪10.5(1～32)個(gè)月，8例(33.3%)出現(xiàn)再出血率16.7%(4/24)，3個(gè)月以上再出血率為16.7%(4/24)。本文16例未再出血組中A級(jí)占81.2%，3個(gè)月內(nèi)和3個(gè)月以上再出血組A級(jí)各占50%。3個(gè)月內(nèi)和3個(gè)月以上再出血率均為16.7%。2例患兒于治療后3個(gè)月內(nèi)死亡”。通過(guò)以上信息可判斷該研究沒有失訪，故條目13和14均為“是”。

條目15 是否在相關(guān)結(jié)局的數(shù)據(jù)分析中提供了隨機(jī)變量的估計(jì)？

解讀：研究應(yīng)提供所有相關(guān)重要或次要結(jié)局指標(biāo)的隨機(jī)變量的估計(jì)，如標(biāo)準(zhǔn)誤、標(biāo)準(zhǔn)差、可信區(qū)間。

實(shí)例：該例未描述對(duì)任何結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行隨機(jī)變量估計(jì)，故判定為“否”。

條目16 是否報(bào)告了干預(yù)相關(guān)的不良事件？

解讀：在結(jié)果和結(jié)論部分應(yīng)描述研究期間或預(yù)先設(shè)定的時(shí)間段內(nèi)實(shí)施干預(yù)后出現(xiàn)的不良事件，或者說(shuō)明無(wú)任何不良事件發(fā)生，可幫助醫(yī)生更加合理地應(yīng)用這些干預(yù)。

實(shí)例：該例在討論部分給出了相關(guān)信息，明確無(wú)明顯的不良事件發(fā)生，即：“雖然組織粘合劑注射治療GOV療效安全，但也存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，主要包括出血、敗血癥和異位栓塞等。本組病例中未發(fā)生明顯并發(fā)癥”，故判定為“是”。

條目17 研究的結(jié)果是否支持其結(jié)論？

解讀：研究得出的結(jié)論應(yīng)基于研究的結(jié)果。

實(shí)例：本例結(jié)果為：“研究報(bào)道內(nèi)鏡下組織粘合劑注射治療GOV急診止血率為93%～100%，再出血率為8.2%～42%。本組患兒中75%為GOV 2型靜脈曲張，19例經(jīng)組織粘合劑注射治療，即時(shí)止血率達(dá)100%，與文獻(xiàn)報(bào)道的較為一致”，其結(jié)論為：“內(nèi)鏡下組織粘合劑注射和EVL是治療兒童GOV的有效措施，可迅速止血且并發(fā)癥少，對(duì)于長(zhǎng)期出血的患兒應(yīng)密切隨訪，控制原發(fā)疾病以期達(dá)到根治目的。另外現(xiàn)階段針對(duì)兒童的診斷和治療大多依賴成人標(biāo)準(zhǔn)，還需給予兒童GOV更多的關(guān)注”。本例的研究結(jié)論緊密圍繞結(jié)果得出，同時(shí)也表明對(duì)兒童GOV的診斷與治療標(biāo)準(zhǔn)需要更多的關(guān)注，較為客觀，故判定為“是”。

2.7 領(lǐng)域7：利益沖突和資金來(lái)源

條目18 是否說(shuō)明了研究的利益沖突和支持來(lái)源？

解讀：利益沖突是一系列可能影響專家成員決策或其客觀性或公平性的個(gè)人、職業(yè)或經(jīng)濟(jì)因素。研究的資助可能會(huì)影響到研究設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析和試驗(yàn)結(jié)果的報(bào)告[17]。病例系列應(yīng)該說(shuō)明是否有資金來(lái)源和利益沖突，如果有，還應(yīng)該分析這些支持和利益沖突是否會(huì)對(duì)研究產(chǎn)生任何影響。

實(shí)例：該例未提供任何利益沖突和資金來(lái)源的相關(guān)信息，故判定為“否”。

2.8 新增條目

條目19 該研究是否為前瞻性研究？

解讀：研究按照觀察起點(diǎn)可分為回顧性和前瞻性，前瞻性研究是從現(xiàn)在追蹤到未來(lái)，暴露因素可能已經(jīng)發(fā)生或還未發(fā)生，而結(jié)局還未發(fā)生?；仡櫺匝芯?，資料來(lái)源是現(xiàn)存的記錄，暴露因素和結(jié)局均已發(fā)生[18]。

實(shí)例：該例是直接分析的臨床病例資料，不屬于前瞻性研究，故判定為“否”。

條目20 是否對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)人員施盲？

解讀：盲法是一種避免實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚的措施，對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)人員施盲，可避免因其人為或主觀認(rèn)知而影響測(cè)量結(jié)果，特別是對(duì)主觀性測(cè)量指標(biāo)，對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)人員施盲比對(duì)臨床醫(yī)生施盲能更有效地避免實(shí)施偏倚[19,20]。

實(shí)例：該例診斷并行相關(guān)治療人員、結(jié)局評(píng)價(jià)和測(cè)量人員為同一科室醫(yī)生，故判定為“否”。

3 小結(jié)

IHE病例系列質(zhì)量評(píng)價(jià)工具為客觀評(píng)價(jià)和恰當(dāng)使用病例系列的研究結(jié)果提供了重要依據(jù)。但該條目還存在以下局限：①德爾菲法專家組成員僅有5人，且全部來(lái)自高收入國(guó)家。一般質(zhì)量評(píng)價(jià)工具的專家組由10～20人組成，應(yīng)來(lái)自高收入和中低收入國(guó)家，并合理考慮地域分布。②該工具針對(duì)病例系列的方法學(xué)質(zhì)量，也可用于病例報(bào)告的質(zhì)量評(píng)價(jià)，然而開發(fā)人員并未說(shuō)明是否或應(yīng)該如何用這些條目來(lái)評(píng)價(jià)病例報(bào)告。③該工具雖然從原始的30個(gè)條目最終確定為20個(gè)條目，但對(duì)于病例系列而言，條目數(shù)仍然過(guò)多，針對(duì)RCT的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具僅6個(gè)條目[21]，而且部分條目(條目3、5、12、15、18和新增條目1)并不完全適合病例系列或?qū)Σ±盗醒芯坎⒉皇呛苤匾?，例如：原文提到一些條目需要評(píng)價(jià)員考慮(或咨詢專家確定)其是否重要，進(jìn)而更合理的給出評(píng)價(jià)結(jié)果；又如大多數(shù)病例系列是對(duì)曾經(jīng)暴露于某種相同干預(yù)(預(yù)防)措施的一批患者進(jìn)行臨床結(jié)果描述和評(píng)價(jià)，這樣對(duì)于前瞻性的要求并不恰當(dāng)。④雖然每個(gè)條目都有對(duì)應(yīng)的判斷選項(xiàng)，但是對(duì)于總體質(zhì)量還缺乏一個(gè)可參考的標(biāo)準(zhǔn)。

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(本文編輯：張萍)

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.05.012

1 甘肅省循證醫(yī)學(xué)與臨床轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；2 蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院；3 中國(guó)GRADE中心，蘭州大學(xué)；4 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)教研室，蘭州大學(xué) 蘭州，730000；5 共同第一作者

陳 根，E-mail：chengen@lzu.edu.cn；楊克虎，E-mail：yangkh@lzu.edu.cn

2015-01-30

2015-07-16)