甘莉娟，張?jiān)?，林莉，宋婕?/p>

(1荊門(mén)市第一人民醫(yī)院，湖北荊門(mén)448000;2武漢大學(xué)中南醫(yī)院;3湖北省婦幼保健院)

產(chǎn)前血清學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)21-三體、18-三體及神經(jīng)管畸形(NTDs)，常采用的是產(chǎn)前二聯(lián)［甲胎蛋白(AFP)+游離人絨毛膜促性腺激素(fHCG)］或三聯(lián)［AFP+fHCG+游離雌三醇(uE3)］血清學(xué)檢查［1］。產(chǎn)前系統(tǒng)的超聲檢查除可評(píng)價(jià)胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育狀況、檢查胎兒有無(wú)先天性異常，還可作為篩查胎兒染色體異常高危人群的重要手段。我們采用血清學(xué)及超聲檢查對(duì)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前篩查，觀察孕中期血清學(xué)、超聲檢查在胎兒染色體異常篩查中的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2008年11月～2012年6月在武漢大學(xué)中南醫(yī)院及湖北省婦幼保健院進(jìn)行產(chǎn)前血清學(xué)檢查的單胎孕婦38 165例，年齡(31.7±5.1)歲，孕15～20周。

1.2 檢查方法 血清學(xué)檢查:抽取孕婦空腹靜脈血2 mL，經(jīng)UniCelTMDxI 800全自動(dòng)免疫分析儀(美國(guó)Beckman Coulter)采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清中的AFP、fHCG和(或)uE3濃度，3項(xiàng)指標(biāo)的測(cè)定結(jié)果均以中位數(shù)倍數(shù)(MOM)表示，根據(jù)隨機(jī)配載的篩查軟件計(jì)算出孕婦育21三體綜合征、NTDs和18-三體綜合征胎兒的風(fēng)險(xiǎn)值(21-三體高風(fēng)險(xiǎn)切割值為1∶380;18-三體為 1∶334;NTDs為≥1∶1 000)。系統(tǒng)超聲檢查:孕15～28周時(shí)對(duì)胎兒多個(gè)系統(tǒng)逐個(gè)掃查(VolusonR 730 PRO，德國(guó)Medical Systems Kretztechnik GmbH﹠Co OHG制造)，結(jié)構(gòu)異常者(主要包括脈絡(luò)叢囊腫、先天性心臟結(jié)構(gòu)異常、手足畸形、臍膨出、頸部透明層NT增厚、下頜短小、十二指腸閉鎖、先心、小指畸形等)為高危兒。21-三體及18-三體篩查高風(fēng)險(xiǎn)者在知情同意情況下，于16～24周在B超引導(dǎo)下行羊膜腔穿刺，羊水細(xì)胞培養(yǎng)核型分析;NTDs高風(fēng)險(xiǎn)者于18～24周行脊柱掃查或三維彩超重建和出生后體檢得以最終診斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

采用三聯(lián)血清學(xué)檢查檢測(cè)2 888例孕婦，篩查出高風(fēng)險(xiǎn)胎兒155例(5.4%)，其中僅50例21-三體或18-三體篩查高風(fēng)險(xiǎn)者愿意接受羊膜腔穿刺羊水細(xì)胞培養(yǎng)核型分析，確診染色體核型異常2例，2例均為標(biāo)準(zhǔn)型21-三體患兒，陽(yáng)性率為4.0%。采用二聯(lián)血清學(xué)檢查檢測(cè)35 277例孕婦，篩查出高風(fēng)險(xiǎn)胎兒2 081例(5.9%)，呈三體高風(fēng)險(xiǎn)并接受羊膜腔穿刺者1 658例，染色體核型異常者67例，陽(yáng)性率為4.0%。染色核型異常者中非整倍體36例(21-三體23例、18-三體8例)，染色體結(jié)構(gòu)畸變例如易位、倒位、缺失等共31例。二聯(lián)或三聯(lián)血清學(xué)檢查陽(yáng)性率(χ2=1.37，P ＞0.05)及異常核型檢出率(χ2=0.000 20，P＞0.05)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。血清學(xué)檢查異常核型檢出率為4.0%(69/1 708)。

超聲檢查對(duì)各種先天結(jié)構(gòu)異常胎兒檢出率為2.2%(236/10 727)。超聲異常并接受羊膜腔穿刺羊水細(xì)胞培養(yǎng)核型分析者共170例，異常核型檢出率為28.8%(49/170)。異常核型中以三體型為主，共26例(21-三體10例、18-三體14例、性染色體三體1例、13-三體1例)，占異常核型的53.1%。14例18-三體綜合征胎兒中，12例表現(xiàn)為至少兩個(gè)部位結(jié)構(gòu)異常，最常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)異常為脈絡(luò)叢囊腫(共7例)，其次為先天性心臟結(jié)構(gòu)異常(共6例)，手足畸形5例，臍膨出3例。21-三體超聲表現(xiàn)為頸部透明層NT增厚、下頜短小、十二指腸閉鎖、先心、小指畸形等。170例超聲異常中，多發(fā)結(jié)構(gòu)異常99例，確診胎兒染色體異常38例;單發(fā)微小結(jié)構(gòu)異常71例，確診核型異常11例，其結(jié)構(gòu)異常為以下類型之一:脈絡(luò)叢囊腫、NT增厚、單臍動(dòng)脈、腎臟集合系統(tǒng)分離、腹裂、先天性心臟病、腦積水、無(wú)腦兒、腦膨出、膈疝。大的結(jié)構(gòu)畸形如腹裂、先天性心臟病、腦積水、無(wú)腦兒、腦膨出、膈疝等均于孕中期引產(chǎn)，余單發(fā)微小結(jié)構(gòu)異常核型分析及臨床妊娠結(jié)局見(jiàn)表1。超聲檢查發(fā)現(xiàn)單臍動(dòng)脈中，1例孕婦38歲，孕22周，核型46，XY/47，XY，+18;1例孕婦24歲，孕20周，超聲檢查還發(fā)現(xiàn)胎兒全前腦、鷹爪手、下頜短小、眼距寬，核型47，XY，+18;1例孕婦30歲，孕23周，超聲檢查還發(fā)現(xiàn)胎兒唇腭裂、心臟畸形、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限，核型69，XXX;1例孕婦28歲，孕22周，超聲檢查還發(fā)現(xiàn)胎兒臍膨出，核型 46，XX［13］/47，XXY，+mar［2］。

表1 超聲檢查常見(jiàn)單發(fā)結(jié)構(gòu)異常胎兒核型及臨床妊娠結(jié)局

超聲檢查胎兒異常核型檢出率高于血清學(xué)檢查提示高風(fēng)險(xiǎn)者(P＜0.01)，多發(fā)畸形胎兒中異常核型檢出率高于單發(fā)畸形(χ2=10.6，P＜0.01)。將血清學(xué)與超聲檢查相結(jié)合，兩者之一異常接受羊水細(xì)胞培養(yǎng)核型分析者共1 819例，異常核型檢出率為5.7%(103/1 819);較單一血清學(xué)檢查的檢出率有所提高，但比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩者均異常者59例，確診胎兒核型異常15例，異常核型檢出率為25.4%，高于單一血清學(xué)檢查(P＜0.01)，但與單一超聲檢查比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討論

血清學(xué)檢查為無(wú)創(chuàng)性產(chǎn)前篩查方法，較有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷容易被孕婦及家屬接受。國(guó)內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院采用的是產(chǎn)前二聯(lián)或三聯(lián)血清篩查［1］。本研究結(jié)果顯示二聯(lián)與三聯(lián)血清學(xué)篩查的效能比較并無(wú)差異，與Extermann等［2］報(bào)道相一致。本研究中高風(fēng)險(xiǎn)孕婦行產(chǎn)前診斷陰性者共1 639例，假陽(yáng)性率達(dá)96.0%。多種因素會(huì)導(dǎo)致血清學(xué)檢查的假陽(yáng)性率高，包括標(biāo)本采集及風(fēng)險(xiǎn)率評(píng)估兩個(gè)方面。標(biāo)本采集每個(gè)環(huán)節(jié)都應(yīng)嚴(yán)格遵守操作規(guī)范，將人為因素導(dǎo)致的假陽(yáng)性率降至最低。風(fēng)險(xiǎn)率評(píng)估時(shí)，孕婦的年齡、體質(zhì)量、孕周、種族、糖尿病史和是否吸煙等均為被評(píng)估的因素，其中孕周是最重要的因素，血清標(biāo)志物水平隨孕周的變化很大［3］，故應(yīng)仔細(xì)核對(duì)孕周。制定合適的人群MOM對(duì)唐氏綜合征風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估也起著很大的作用［4，5］。目前國(guó)內(nèi)采用的人群中位數(shù)值來(lái)自國(guó)外人群數(shù)值，中位數(shù)值范圍不同可能也是導(dǎo)致假陽(yáng)性率高的原因。因此，需要更大規(guī)模、多中心、區(qū)域性的研究，建立國(guó)人自己的數(shù)據(jù)資料。

產(chǎn)前超聲檢查以其無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)、結(jié)果直觀等優(yōu)勢(shì)已成為胎兒產(chǎn)前篩查最常用的手段。孕18～24周是行胎兒畸形篩查的最佳時(shí)期，絕大部分畸形胎兒可以在此期被檢出［6］。本研究檢出的胎兒畸形有無(wú)腦兒、腦膨出、前腦無(wú)裂畸形、先天性心臟病、脊柱裂、脊柱側(cè)彎、腹裂等。經(jīng)系統(tǒng)超聲檢查提示胎兒結(jié)構(gòu)異常后，進(jìn)一步確診，胎兒異常核型的陽(yáng)性率達(dá)到28.8%(49/170)，經(jīng)核型分析確診的異常核型中三體型占異常核型的53.1%，說(shuō)明三體型是胎兒最常見(jiàn)的異常核型。本研究發(fā)現(xiàn)超聲提示多發(fā)畸形胎兒中異常核型檢出率高于單發(fā)畸形，當(dāng)超聲提示胎兒結(jié)構(gòu)異常時(shí)，胎兒染色體異常檢出率明顯增高，提示我們對(duì)于多發(fā)的胎兒結(jié)構(gòu)畸形，應(yīng)當(dāng)警惕染色體異常可能，多發(fā)胎兒畸形是進(jìn)行核型分析的一個(gè)重要診斷指征。研究還發(fā)現(xiàn)，超聲檢查發(fā)現(xiàn)的一些結(jié)構(gòu)異常可以提示胎兒染色體異常，中孕期超聲檢查對(duì)于18-三體有較高的提示作用。18-三體主要臨床表現(xiàn)為多發(fā)畸形，超過(guò)90%的18三體胎兒有影像學(xué)改變［7］。本研究中經(jīng)核型分析確診的14例(包括1例嵌合型)18-三體胎兒均存在至少1種畸形，12例表現(xiàn)為至少兩個(gè)部位結(jié)構(gòu)異常。結(jié)構(gòu)異常最多見(jiàn)的是脈絡(luò)叢囊腫，其次分別為心臟結(jié)構(gòu)畸形、手足姿勢(shì)異常、臍膨出、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限等，與許爭(zhēng)峰等［7］的研究略有差別。而21-三體胎兒出現(xiàn)明顯畸形較18-三體少，應(yīng)將21-三體的各種超聲異常標(biāo)記聯(lián)合考慮。本研究中32例單純脈絡(luò)叢囊腫胎兒29例在孕晚期囊腫自行消失，生產(chǎn)正常胎兒。2例9號(hào)染色體倒置和1例大Y染色體經(jīng)隨訪正常生產(chǎn)，余均生產(chǎn)正常胎兒。目前臨床上關(guān)于脈絡(luò)叢囊腫的診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，一方面是各位學(xué)者主張不同［8］，另一方面則是由于該項(xiàng)指標(biāo)的檢查受超聲檢查者技術(shù)水平及經(jīng)驗(yàn)影響較大。胎兒脈絡(luò)叢囊腫報(bào)道的發(fā)生率為1% ～3%［9］，可為單側(cè)或雙側(cè)，多數(shù)為良性囊腫，約有5%的脈絡(luò)叢囊腫胎兒合并18-三體綜合征，1%合并其他染色體異常，還有1% ～2%的脈絡(luò)叢囊腫于孕24～28周之前消失。另有學(xué)者報(bào)道［10］，胎兒脈絡(luò)叢囊腫伴發(fā)染色體異常主要與高危和低危因素有關(guān)，高危因素包括孕婦高齡、合并超聲結(jié)構(gòu)異常(特別是胎兒心臟畸形)、雙側(cè)或單側(cè)脈絡(luò)叢囊腫直徑＞1.0 cm等。我們建議對(duì)產(chǎn)前篩查存在脈絡(luò)叢囊腫伴發(fā)高危因素者應(yīng)行侵入性產(chǎn)前診斷。單臍動(dòng)脈的發(fā)生與細(xì)胞生成異常有關(guān)，本研究檢出的7例單純單臍動(dòng)脈，1例核型為46，XX，del(1p)，1例孕晚期死胎，余正常生產(chǎn)。有文獻(xiàn)［11］報(bào)道，在孕中晚期單臍動(dòng)脈胎兒合并染色體異常發(fā)生率高達(dá)10.0%，最常見(jiàn)為18-三體。有研究［12］報(bào)道單臍動(dòng)脈與18-三體有關(guān)，尤其合并其他部位畸形的單臍動(dòng)脈胎兒，染色體異常發(fā)生率高。本研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)單臍動(dòng)脈合并其他畸形如雙側(cè)脈絡(luò)叢囊腫、心臟畸形、臍膨出等時(shí)，異常核型檢出率明顯增高?？傊瑢?duì)于單發(fā)的胎兒小畸形，應(yīng)仔細(xì)行超聲檢查，如伴發(fā)其他部位畸形，則建議行侵入性產(chǎn)前診斷。超聲檢查胎兒異常部位越多，胎兒染色體異常檢出率越高。

綜上可見(jiàn)，超聲檢查胎兒染色體異常檢出率高于單一血清學(xué)檢查，聯(lián)合檢查效能高于單一血清學(xué)檢查，以血清學(xué)檢查為基礎(chǔ)，聯(lián)合超聲檢查，可以提高產(chǎn)前胎兒染色體異常篩查準(zhǔn)確率。

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