韓治偉 張麗芳 鄭金剛

隨著慢性腎病(chronic kidenydidease，CKD)發(fā)病率的逐漸升高，CKD 患者的生存時(shí)間延長，進(jìn)入到透析階段的終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)患者也有逐漸增加趨勢。ESRD 患者合并冠心病是很常見的臨床情況，隨著藥物治療和血運(yùn)重建方式的發(fā)展，普通人群中冠心病的預(yù)后有所改善，但合并ESRD 的冠心病患者的診治仍然是臨床醫(yī)生經(jīng)常遇到的棘手問題。本文對合并ESRD 的冠心病特點(diǎn)和治療現(xiàn)狀做一綜述。

1 合并終末期腎病的冠心病特點(diǎn)

1.1 終末期腎病患者的冠心病患病率高

ESRD 是指不可逆的嚴(yán)重腎功能不全，腎小球?yàn)V過率小于15 ml/(min·1.73 m2)，一般需要腎替代治療。ESRD 患者的死亡率是普通人群的8 倍，其中超過40%患者死于心血管疾病。在HEMO 研究［1］中，1846 例透析患者中40%有缺血性心臟病，在平均2.8 年的隨訪過程中，心絞痛和急性心肌梗死占全部心臟原因住院事件的43%。ESRD 患者冠心病的患病率是同年齡段人群的7 倍，這一方面與ESRD 本身伴有的傳統(tǒng)冠心病危險(xiǎn)因素有關(guān)［2］。高血壓病、糖尿病、脂代謝紊亂等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素在ESRD 患者中很常見，但不能完全解釋ESRD 患者冠心病的高發(fā)病率，傳統(tǒng)的Framingham風(fēng)險(xiǎn)評分會(huì)把CKD 患者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)低估約50%［3］。ESRD 患者經(jīng)常合并有冠狀動(dòng)脈鈣化，冠狀動(dòng)脈鈣化也是ESRD 合并冠心病患者高患病率的原因之一［4］。

1.2 合并終末期腎病的冠心病患者的診斷具有挑戰(zhàn)性

伴有ESRD 的冠心病患者經(jīng)常是無癥狀的，這可能與伴隨的糖尿病、尿毒癥神經(jīng)病及患者的活動(dòng)能力下降有關(guān)［5］。即使無癥狀的透析患者，有創(chuàng)性冠狀動(dòng)脈造影檢查證實(shí)冠狀動(dòng)脈狹窄(狹窄＞50%)發(fā)生率在50%以上，其中超過25%為多支血管病變［6］。但因冠狀動(dòng)脈造影的有創(chuàng)性和風(fēng)險(xiǎn)性，不宜作為ESRD 患者冠心病的篩查方式。

大部分ESRD 患者存在心臟原因以外的活動(dòng)受限，使得運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的應(yīng)用受限，因此，冠心病的篩查多采用藥物負(fù)荷試驗(yàn)。這些檢查在ESRD 患者中的準(zhǔn)確性也有所下降，如在無癥狀ESRD 患者中，由于內(nèi)皮功能異常，即使不存在明顯冠狀動(dòng)脈狹窄，也會(huì)出現(xiàn)血流儲備分?jǐn)?shù)下降，從而降低擴(kuò)血管藥物負(fù)荷試驗(yàn)的敏感性［7］。ESRD 患者常常合并左心室肥厚，使得心肌核素灌注顯像容易漏掉小缺血，左心室向心性重構(gòu)也會(huì)影響多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖檢出輕微室壁運(yùn)動(dòng)異常的敏感性［8］。

試圖尋找一些有助于評估ESRD 患者冠心病風(fēng)險(xiǎn)的血清標(biāo)志物，包括心肌損傷標(biāo)志物、系統(tǒng)性炎癥、內(nèi)皮功能不全、交感神經(jīng)過度興奮、氧化應(yīng)激等相關(guān)指標(biāo)，這些指標(biāo)的升高在ESRD 患者中更常見，且與冠心病有更好的相關(guān)性［9］。其中，心肌肌鈣蛋白T(troponin T，cTnT)最有應(yīng)用前景之一，是一種非常敏感的心肌損傷標(biāo)志物。一項(xiàng)針對28 項(xiàng)前瞻性研究的薈萃分析顯示，cTnT 陽性(＞0.1 ng/ml)是無癥狀ESRD 患者全因死亡(OR 2.64)和心臟死亡(OR 2.55)的主要預(yù)測指標(biāo)［10］。一項(xiàng)小規(guī)模研究也顯示，cTnT 陽性有助于預(yù)測無癥狀ESRD 患者的冠狀動(dòng)脈狹窄(敏感性92%，特異性64%，曲線下面積0.77)。相反，心肌肌鈣蛋白I(cTnI)的相關(guān)性則比較差，這可能與檢測方法不同以及界值不同有關(guān)［11］。

對于擬接受腎移植的ESRD 患者，考慮到手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及最有效地利用有限的腎供體，應(yīng)當(dāng)更積極地篩查冠心病。針對這類患者冠心病的篩查，存在一些專家共識或指南意見，主要原則是不進(jìn)行常規(guī)冠狀動(dòng)脈造影，有3 個(gè)或3 個(gè)以上危險(xiǎn)因素(糖尿病、既往冠心病史、透析超過1 年、年齡＞60 歲、吸煙、高血壓病或脂代謝紊亂)的無癥狀患者，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行無創(chuàng)負(fù)荷試驗(yàn)，無創(chuàng)負(fù)荷試驗(yàn)的選擇取決于當(dāng)?shù)氐募夹g(shù)和經(jīng)驗(yàn)［12］。進(jìn)行有創(chuàng)性冠狀動(dòng)脈造影及再血管化治療的適應(yīng)證與普通患者相似。對于不計(jì)劃行腎移植的ESRD 患者，沒有正式的指南來指導(dǎo)冠心病的篩查和風(fēng)險(xiǎn)分層。各種不同的篩查工具及隨機(jī)對照試驗(yàn)資料的缺乏使得臨床決策更加困難［12］。

DIAD 研究［13］的經(jīng)驗(yàn)顯示，即使對于高?；颊撸苯有泄跔顒?dòng)脈造影篩查冠心病也不一定是合理的，尚需要隨機(jī)對照研究的嚴(yán)格評估。因此，對于不打算行腎移植的ESRD 患者，還應(yīng)當(dāng)結(jié)合臨床表現(xiàn)及無創(chuàng)性檢查方法來篩查、診斷冠心病。由于ESRD 患者經(jīng)常存在嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈鈣化，擔(dān)心CT 檢查不能準(zhǔn)確地評估ESRD 患者的冠狀動(dòng)脈病變情況。而Jug 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，無論是ESRD 患者還是非ESRD 患者，與冠狀動(dòng)脈造影相比，64 排螺旋CT 診斷缺血性冠心病(冠狀動(dòng)脈狹窄＞50%)具有很好的準(zhǔn)確性，其中，CT 檢查診斷ESRD 患者冠狀動(dòng)脈狹窄＞50%的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為100%、78%、92%和100%。

1.3 終末期腎病與炎癥

ESRD 會(huì)產(chǎn)生一種慢性炎癥的內(nèi)環(huán)境，尿毒素的堆積(透析只能清除部分尿毒素)、血液和透析器生物不相容、透析液中存在內(nèi)毒素、透析管相關(guān)的感染及腹透液的高糖濃度等因素，都會(huì)促進(jìn)ESRD 患者的炎癥過程［15］。研究表明，炎癥指標(biāo)C 反應(yīng)蛋白(CRP)的升高與腎功能不全的程度有相關(guān)性，CRP 在ESRD 患者中升高，并且是ESRD 患者良好的預(yù)測因子［16］。Parekh 等［17］前瞻性研究了1000 例ESRD 患者并隨訪了2.5 年(中位時(shí)間)，發(fā)現(xiàn)CRP 最高的1/4 區(qū)間患者發(fā)生心原性猝死的風(fēng)險(xiǎn)是CRP 最低的1/4 區(qū)間患者的2 倍。

冠狀動(dòng)脈疾病的進(jìn)展是非線性、難以預(yù)測的，炎癥是決定斑塊纖維帽易損性及發(fā)生血栓事件的主要因素［18］。抗炎治療能改善CKD 患者的預(yù)后，在JUPITER 研究［19］中，3267例中度CKD 患者的CRP≥2 mg/L，而低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≤130 mg/dL，接受瑞舒伐他汀治療后CRP 水平降低了37%，并且顯著降低心血管事件發(fā)生率和全因死亡率。

1.4 終末期腎病與冠狀動(dòng)脈鈣化

冠狀動(dòng)脈鈣化是發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的敏感指標(biāo)，與粥樣硬化斑塊負(fù)荷、心肌梗死及心臟事件風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)，評估冠狀動(dòng)脈鈣化能夠在冠狀動(dòng)脈血流受影響之前發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊［20］。冠狀動(dòng)脈鈣化積分可以用于可疑冠心病患者的危險(xiǎn)分層，并有助于識別低危或中危無癥狀冠心病患者［21］。

ESRD 患者血管外鈣化是一個(gè)普遍現(xiàn)象，包括軟組織鈣化、實(shí)質(zhì)臟器鈣化，其中血管和心臟瓣膜的鈣化最常見且有臨床意義。與同年齡段的腎功能正常冠心病患者相比，合并ESRD 的患者存在冠狀動(dòng)脈鈣化的風(fēng)險(xiǎn)增加2 ～5 倍［22］。冠狀動(dòng)脈鈣化是透析患者中很常見的情況，在不同年齡段人群中的發(fā)生率高達(dá)54% ～100%(平均83%)，鈣化積分顯著高于一般人群［23］。Jug 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，ESRD 患者不僅鈣化斑塊發(fā)生率高，而且鈣化斑塊的鈣含量也高，但無論患者是否合并ESRD，鈣化積分都與總的斑塊負(fù)荷有很好的相關(guān)性。

與腎功能正?；颊叩墓跔顒?dòng)脈鈣化不同，ESRD 患者的粥樣硬化斑塊不僅有內(nèi)膜鈣化，還有明顯的中膜鈣化。一項(xiàng)針對合并ESRD 冠心病患者的對照性尸檢研究顯示，合并ESRD 患者冠狀動(dòng)脈中膜厚度和斑塊鈣化程度顯著增加［24］。在粥樣硬化斑塊處，鈣化主要發(fā)生在內(nèi)膜層，疾病早期，鈣磷結(jié)晶表現(xiàn)為散在的插入，隨著斑塊進(jìn)展，鈣磷結(jié)晶聚集、沉積形成大的結(jié)晶并伴有斑塊壞死區(qū)的形成［25］。中膜鈣化，表現(xiàn)為肌性動(dòng)脈中膜的非炎癥性鈣化，在動(dòng)脈壁中膜部分能看到基質(zhì)小泡，成骨過程與膜內(nèi)成骨相似。中膜鈣化常常是無癥狀的，可以導(dǎo)致血管彈性下降和高血壓［26］。

透析患者冠狀動(dòng)脈鈣化與高磷血癥及補(bǔ)充鈣劑有關(guān)，McCullagh 等［27］的薈萃分析顯示，CKD 和ESRD 患者血管鈣化的發(fā)生與年齡、透析時(shí)間、脂代謝紊亂(低高密度脂蛋白膽固醇、高三酰甘油、高LDL-C)、高鈣負(fù)荷有關(guān)。

1.5 合并終末期腎病的冠心病患者預(yù)后差

由于ESRD 患者具有上述特點(diǎn)，不難理解合并ESRD 的冠心病患者預(yù)后不佳。冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)，合并CKD 的患者出現(xiàn)三支病變和左主干病變的概率更高，冠狀動(dòng)脈的病變也更多的是長病變、迂曲和成角病變、慢性閉塞病變等C 型病變［28］。Gurm 等［29］研究顯示，ESRD 患者院內(nèi)或長期死亡及心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)是非透析患者的3 倍。合并ESRD 的急性心肌梗死患者預(yù)后極差。一項(xiàng)納入34 000 例透析患者的研究顯示，發(fā)生急性心肌梗死后1 年、2 年、5 年的生存率分別為41%、27%、11%［30］。腎功能不全也是公認(rèn)的冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素，這類患者CABG圍術(shù)期和遠(yuǎn)期死亡率大大升高［31］。

2 合并終末期腎病冠心病患者的治療現(xiàn)狀

盡管很多患者同時(shí)患有ESRD 和冠心病，并且ESRD 患者有很高的心血管死亡率，但由于大部分臨床研究將這類患者排除在外，CABG 和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療等血運(yùn)重建方法對于這類患者療效方面的資料不夠充分［32］，且血運(yùn)重建圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)高，有的患者更傾向于藥物治療。但有研究證實(shí)，與藥物治療相比，血運(yùn)重建治療仍然能改善ESRD 患者的生存率，盡管這種獲益要小于普通人群［33］。另外，Eisenstein 等［34］研究也發(fā)現(xiàn)，合并CKD 的左主干病變、雙支病變和部分三支病變，CABG 治療比藥物治療更具有經(jīng)濟(jì)效益。因此，盡管手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，預(yù)后相對較差，但對于符合適應(yīng)證的患者，仍然推薦進(jìn)行血運(yùn)重建。

在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)時(shí)代，對美國腎數(shù)據(jù)系統(tǒng)透析患者的分析顯示，CABG 組院內(nèi)死亡率高(12.5%比5.4%)，但CABG 組兩年內(nèi)的全因死亡率(RR 0.91，95%CI 0.86 ～0.97)、心原性死亡率(RR 0.85，95%CI 0.78 ～0.92)和心肌梗死發(fā)生率(RR 0.37，95%CI 0.32 ～0.43)均較低［35］。一項(xiàng)薈萃分析研究了1977 年至2002 年冠心病合并ESRD 的患者，結(jié)果顯示與PCI 相比，CABG 組患者的死亡率(RR 0.93，95%CI 0.88 ～0.98)、心臟事件風(fēng)險(xiǎn)(RR 0.50，95%CI 0.37 ～0.68)、心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)(RR 0.62，95%CI 0.51 ～0.75)和靶血管再次血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)(RR 0.21，95%CI 0.13 ～0.35)均較低［36］。

在普通人群中，藥物洗脫支架(DES)的應(yīng)用大大降低了介入治療的再狹窄率和靶血管再次血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)。但DES在透析人群中應(yīng)用的資料尚不充分，特別是與外科手術(shù)的比較，僅僅出現(xiàn)在一些回顧性的小型研究中。一項(xiàng)針對透析患者的回顧性研究顯示，29 例患者接受CABG 治療，75 例患者接受DES 治療，CABG 組患者的2 年總體生存率(84% 比67.6%，P=0.0271)和未發(fā)生心臟原因死亡的比例(100%比84.1%，P=0.0122)均優(yōu)于PCI 組［37］。同樣對來自美國腎數(shù)據(jù)系統(tǒng)資料的分析顯示，置入DES 的PCI 組患者12 個(gè)月生存率優(yōu)于CABG 組(93.8%比88.0%)，但18 ～48 個(gè)月的遠(yuǎn)期生存率不如CABG 組(30.6%比48.0%)［38］。一項(xiàng)薈萃分析顯示，PCI 組患者早期死亡率低于CABG 組，晚期死亡率高于CABG 組，PCI 組再發(fā)心肌梗死和靶血管再次血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)高于CABG 組，卒中發(fā)生率低于CABG 組［39］。

CABG 和PCI 之間的比較見表1［40］?？傮w而言，與DES相比，CABG 治療的遠(yuǎn)期生存率或許更高，但由于相關(guān)研究都是回顧性的并且存在選擇偏倚，難以得出確定的結(jié)論。盡管如此，可以比較肯定地認(rèn)為，CABG 治療靶血管再次血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)較低。根據(jù)2014 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)的血運(yùn)重建指南，對有缺血癥狀的多支血管病變，如果預(yù)期壽命超過1 年且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)可接受，推薦CABG 優(yōu)于PCI(Ⅱa/B);對于有缺血癥狀的多支血管病變，如果手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，或者預(yù)期壽命不足1 年，推薦PCI 優(yōu)于CABG(Ⅱa/B)［41］。

表1 ESRD 患者CABG 和PCI 治療的優(yōu)劣分析［40］

尚缺乏在透析患者中比較裸金屬支架(BMS)和DES 的前瞻性對照研究。DES 理論上能降低支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)，但因證實(shí)DES 優(yōu)于BMS 的臨床研究都把透析患者排除在外，因此尚不完全清楚這種優(yōu)勢在透析患者中是否存在還是更加明顯，部分回顧性研究在這一問題上得到的結(jié)論并不一致。一項(xiàng)研究比較了88 例接受西羅莫司DES 的患者和78例接受BMS 的患者，結(jié)果顯示兩組患者的再狹窄率均很高(DES:BMS 為22.2%比24.4%)［42］。也有研究顯示，DES在支架內(nèi)再狹窄、主要不良心臟事件方面優(yōu)于BMS［43］。另外一項(xiàng)薈萃分析比較了389 例接受DES 和480 例接受BMS的透析患者，結(jié)果顯示DES 組靶血管再次血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)(OR 0.55，95%CI 0.39 ～0.79)和主要不良心臟事件風(fēng)險(xiǎn)(OR 0.54，95%CI 0.40 ～0.73)均優(yōu)于BMS 組，但是兩組患者全因死亡率和心肌梗死發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［44］。在2014年ESC 的血運(yùn)重建指南中，對于重度腎功能不全患者推薦新一代DES 優(yōu)于BMS(Ⅰ/B)［41］。

ESRD 患者中有很大比例合并嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈鈣化，鈣化病變的介入治療是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)，經(jīng)常需要冠狀動(dòng)脈內(nèi)旋磨術(shù)。由于冠狀動(dòng)脈內(nèi)旋磨術(shù)操作比較復(fù)雜，即使在歐洲國家，旋磨技術(shù)的使用率只占全部PCI 患者的0.8% ～3.1%［45］。鈣化病變經(jīng)常難以充分?jǐn)U張，導(dǎo)致支架膨脹不全并產(chǎn)生再狹窄等一系列問題，冠狀動(dòng)脈內(nèi)旋磨術(shù)是處理鈣化病變的有效方式，使用與血管直徑比為0.6 ～0.7 的磨頭對冠狀動(dòng)脈斑塊改良，并采用比較低的轉(zhuǎn)速(15 ×105～16 ×105r/m)能有效減少對血小板的激活，把風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的水平［46］。冠狀動(dòng)脈旋磨術(shù)能夠提高介入治療的成功率，des 等［47］報(bào)道了218 例行旋磨術(shù)患者的信息，其中52.8%患者是初始手術(shù)失敗后借助旋磨技術(shù)取得手術(shù)成功，100%患者在旋磨術(shù)后成功置入支架取得造影上的成功。

在PTCA 時(shí)代，冠狀動(dòng)脈內(nèi)旋磨術(shù)主要用于減輕斑塊負(fù)荷，但結(jié)果證實(shí)再狹窄率很高。在BMS 時(shí)代旋磨未能降低再狹窄率，反而增加了血管壁的損傷［48］。在當(dāng)前的DES 時(shí)代，冠狀動(dòng)脈內(nèi)旋磨術(shù)的主要目的是斑塊改良。在大部分情況下，一個(gè)磨頭通過病變就能達(dá)到使管腔平滑或打斷鈣化環(huán)的目的，從而有利于球囊充分?jǐn)U張和支架順利通過與釋放［49］。血管內(nèi)超聲證實(shí)旋磨術(shù)能增大冠狀動(dòng)脈管腔、減小斑塊面積、縮小鈣化弧度、降低夾層的發(fā)生率［50］。

當(dāng)決定透析患者的冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建策略時(shí)，需要考慮雙聯(lián)抗血小板治療的出血風(fēng)險(xiǎn)。眾所周知，CKD 特別是ESRD 患者由于血小板功能和內(nèi)皮功能異常，存在更高的出血風(fēng)險(xiǎn);且因缺乏相關(guān)隨機(jī)對照研究，支架置入術(shù)后需要的雙聯(lián)抗血小板時(shí)間不明確。一項(xiàng)薈萃分析顯示，透析患者接受雙聯(lián)抗血小板治療的出血風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通人群，且出血風(fēng)險(xiǎn)與抗血小板藥物劑量有關(guān)［51］。在一項(xiàng)隨機(jī)對照研究中，透析患者每天給予325 mg 阿司匹林和75 mg 氯吡格雷或是2 種安慰劑，旨在研究雙聯(lián)抗血小板預(yù)防透析入路血栓的效果和風(fēng)險(xiǎn)，研究在早期即因雙聯(lián)抗血小板組出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加而中止(HR 1.98，95%CI 1.19 ～3.28)，雙聯(lián)抗血小板組出現(xiàn)30 例(45.0%)小出血，29 例(43.0%)中度出血，8例(12.0%)大出血，大出血中包括6 例胃腸道出血，1 例硬膜下出血，1 例需要輸血的鼻出血，沒有患者因出血而死亡［52］。

3 總結(jié)

一半以上的ESRD 患者都存在冠心病，心血管疾病是ESRD 患者的首要死因。除了傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素，ESRD 患者的冠狀動(dòng)脈鈣化和炎癥也是冠心病高發(fā)的重要原因。合并ESRD 的冠心病患者預(yù)后差，臨床表現(xiàn)不典型，且運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)等功能學(xué)檢查在ESRD 患者中應(yīng)用受限。ESRD 患者冠心病的診斷有賴于藥物負(fù)荷實(shí)驗(yàn)、冠狀動(dòng)脈CT 及對高?；颊哌M(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影檢查。盡管血運(yùn)重建治療對合并ESRD 的冠心病患者的效果不如一般的冠心病患者好，且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)更高，但對于符合適應(yīng)證的患者，血運(yùn)重建仍然能改善這類患者的預(yù)后。血運(yùn)重建方式的選擇，取決于患者冠狀動(dòng)脈病變情況、預(yù)期壽命和外科手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。選擇介入治療時(shí)，與BMS 相比，DES 能降低支架再狹窄和靶血管再次血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)。由于ESRD 患者常常合并存在冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重鈣化，冠狀動(dòng)脈內(nèi)旋磨術(shù)能夠提高嚴(yán)重鈣化病變的手術(shù)成功率。合并ESRD 的冠心病患者具有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)，這在治療中需要給予更多的關(guān)注。

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