楊敏 張闊 袁勛 王文堯 張璇 呂納強 張茵 陳玨 唐熠達

急性支架內(nèi)血栓形成是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的嚴重并發(fā)癥之一，雖然發(fā)生率并不高，但是具有發(fā)病急，預后不良等特點。本文將報道1 例典型的急性支架內(nèi)血栓病例，并對其形成原因及治療策略進行解析。

1 臨床資料

患者 女，56 歲。胸痛病史3 年，加重1 個月，于當?shù)蒯t(yī)院診斷為“冠心病”，予以阿司匹林100 mg/次、每日1 次，硫酸氫氯吡格雷(波立維)75 mg/次、每日1 次等藥物，已連續(xù)服用1 周，仍間斷出現(xiàn)胸痛。2015 年7 月21 日就診于阜外醫(yī)院。查體:血壓120/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率56 次/min，余無陽性體征。心電圖示:竇性心動過緩，V1～V3導聯(lián)T波倒置(圖1)。心臟超聲示:左心室舒張末期內(nèi)徑44 mm，左心室射血分數(shù)64.2%，左心室舒張功能降低。實驗室檢查:肌鈣蛋白I(－)。血常規(guī):白細胞13.14 ×109/L，血紅蛋白131 g/L，血小板347×109/L;血生化:三酰甘油2.63 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.52 mmol/L;肝、腎功能，C 反應蛋白，糖化血紅蛋白均在正常范圍。

2015 年7 月23 日行冠狀動脈造影示:左前降支(LAD)近段90%狹窄伴鈣化，第一對角支(D1)80%狹窄;左回旋支(LCX)近段90%狹窄，右冠狀動脈(RCA)遠端90%狹窄，左心室后側支(PLA)100%狹窄(圖2)。心外科會診建議行冠狀動脈旁路移植術?；颊呔芙^冠狀動脈旁路移植術。遂于RCA 置入2.5 mm×33 mm Firebird 2 支架一枚(圖3)。2015年7 月30 日于LAD 置入2.5 mm ×18 mm Partner 支架及2.5 mm×28 mm Excel 支架各一枚，并以2.75 mm ×12 mm Quantum Maverick 球囊后擴張，最大擴張壓力22 atm(1 atm= 101.325 kPa)，造影示:支架貼壁良好(圖4)。術后10 min 患者再次胸痛、大汗。心電圖示:Ⅰ、aVL 及V2～V6導聯(lián)ST 段抬高0.1 ～0.2 mV(圖5)。即刻再次行冠狀動脈造影示:LAD 急性支架內(nèi)血栓形成(圖6)。立即以2.75 mm×12 mm Quantum Maverick 球囊于支架內(nèi)擴張，血流恢復TIMI Ⅲ級(圖7)。予以糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑(艾卡特)6 ml/h(1 ml =0.25 mg)靜脈泵入。15 min 后冠狀動脈造影示:LAD 支架內(nèi)少量血栓(圖8)，再次以3.0 mm ×10 mm Hiryu 球囊于支架內(nèi)擴張，最大擴張壓力16 atm，并繼續(xù)艾卡特靜脈泵入，觀察1h未形成血栓(圖9)。術后復查心電圖示:Ⅰ、aVL 及V2～V6導聯(lián)ST 段回落至基線(圖10)。

圖1 入院時心電圖

圖2 左前降支支架置入術前;圖3 右冠狀動脈支架置入術后;圖4 左前降支支架置入術后

圖5 第1 次術后胸痛發(fā)作心電圖

圖6 再次行冠狀動脈造影，急性支架內(nèi)血栓;圖7 立即行球囊擴張;圖8 觀察15 min 后冠狀動脈造影;圖9 再次行球囊擴張

圖10 第2 次術后復查心電圖

患者入院時已連續(xù)服用阿司匹林100 mg/次、每日1 次和波立維75 mg/次、每日1 次，大于5 d。光比濁法血小板聚集率(light transmittance aggregometry，LTA，是較公認的血小板功能學檢測方法)。在波立維治療期間，腺苷三磷酸(ADP)誘導的血小板聚集率57.3%，花生四烯酸(AA)誘導的血小板聚集率為6.8%。血栓彈力圖(thrombelastography，TEG)則顯示ADP 抑制率為0，MA(ADP)66.4 mm。兩種檢測方式均提示氯吡格雷低反應。CYP2C19 氯吡格雷基因型檢測為中代謝型(* 1/* 2)?？紤]患者存在氯吡格雷低反應，且發(fā)生急性支架內(nèi)血栓，將氯吡格雷改為口服替格瑞洛90 mg/次、每日2 次。連續(xù)服用4 d 后，復查TEG 及LTA 參數(shù)均明顯好轉，TEG 示ADP 抑制率上升至78.8%，MA(ADP)下降至29.1 mm;LTA 示ADP 誘導的血小板聚集率下降至32.3% (表1)?；颊叱鲈汉髨猿挚诜⑺酒チ?00 mg/次、每日1 次和替格瑞洛90 mg/次、每日2 次等藥物。術后30 d 及90 d 隨訪時未發(fā)生缺血及出血事件，未訴呼吸困難等不適狀況。

表1 不同抗血小板治療方案下血小板功能檢測對比

2 討論

關于急性支架內(nèi)血栓的發(fā)生率各種報道不一，近期一篇Meta 分析包含30 個臨床研究共納入221 066 例患者，顯示確定的、很可能的、可能的急性支架內(nèi)血栓的發(fā)生率分別為0.4%、0.2%、0.6%［1］。目前認為急性支架內(nèi)血栓可能的危險因素有如下情況。(1)患者臨床因素:如急性冠狀動脈綜合征、糖尿病、吸煙等;(2)冠狀動脈病變因素:再狹窄病變、橋血管病變、開口、分叉和慢性閉塞病變以及小血管彌漫病變;(3)術中技術因素:支架直徑不合適，支架未完全擴張及貼壁不良，多支架重疊或支架過長，未完全覆蓋夾層、血栓及壁內(nèi)血腫，介入術中致機械性血管損傷;(4)藥物因素:阿司匹林或氯吡格雷低反應，過早停用抗血小板藥物等［2］。

本例患者于PCI 術后極早期發(fā)生比較確定的支架內(nèi)血栓?；颊呓邮馨⑺酒チ?00 mg/次、每日1 次和波立維75 mg/次、每日1 次的雙聯(lián)抗血小板藥物治療5 d 后，TEG顯示ADP 抑制率為0，MA(ADP)為66.4 mm;LTA 顯示ADP誘導的血小板聚集率為57.3%。CYP2C19 氯吡格雷基因型檢測提示中代謝型。盡管基因型檢測僅提示中代謝型，但血小板功能學檢測明確提示氯吡格雷低反應。在換用替格瑞洛90 mg/次、每日2 次與阿司匹林100 mg/次、每日1 次的雙聯(lián)抗血小板藥物治療4 d 后，復查TEG 顯示ADP 抑制率明顯改善(由0 上升至78.8%)，MA(ADP)明顯下降(由66.4 mm下降至29.1 mm);復查LTA 也提示ADP 誘導的血小板聚集率明顯下降(由57.3%下降至32.3%)。術后隨訪3 個月，無支架內(nèi)血栓形成。因此考慮氯吡格雷低反應是本例急性支架內(nèi)血栓形成的可能原因之一。

然而，并不能確定氯吡格雷低反應就是本例支架內(nèi)血栓形成的唯一原因。因為患者LAD 病變彌漫伴鈣化，容易發(fā)生局部支架貼壁不良。雖然冠狀動脈造影顯示支架貼壁良好，但因為缺乏血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound，IVUS)和光學相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)的檢查結果，所以不能排除局部支架貼壁不良的可能;且患者在LAD 置入2.5 mm 直徑支架后以3.0 mm 直徑非順應性球囊后擴張，術后隨訪3 個月未再發(fā)生支架內(nèi)血栓，同樣不能排除球囊后擴張促使支架貼壁良好的可能性。因此，本例急性支架內(nèi)血栓同時不能排除支架貼壁不良的可能因素。

患者RCA 置入支架一周未發(fā)生血栓形成，而LAD 置入支架后發(fā)生急性支架內(nèi)血栓。一方面，與RCA 病變相比，LAD 病變更加彌漫，且支架數(shù)目更多，長度更長，且LAD 伴鈣化，易發(fā)生局部支架貼壁不良，更易發(fā)生支架內(nèi)血栓;另一方面，即使患者存在氯吡格雷低反應，但其是否形成血栓及血栓形成的時機仍不能一概而論。而新支架(LAD 支架)的置入恰是急性支架內(nèi)血栓形成的誘因之一。

氯吡格雷低反應是指氯吡格雷未能達到預期的藥效學作用。目前認為可能的機制有基因多態(tài)性、血小板激活途徑的變異以及藥物的相互作用等。其在臨床上發(fā)生的概率并不低，導致患者發(fā)生血栓事件的風險增加。TEG 能夠動態(tài)監(jiān)測凝血因子、血小板聚集、纖溶等過程，從而快速、準確地評估血小板活性和抗血小板藥物治療的效果［3］，可用于篩查阿司匹林或氯吡格雷低反應?；蚨鄳B(tài)性被認為是發(fā)生氯吡格雷低反應最主要的原因之一，因此將血小板功能學檢測和CYP2C19 基因型檢測結合起來，為臨床上識別缺血或出血高?；颊卟⒅笇€體化治療提供更有力的依據(jù)。

當實驗室檢測或臨床上考慮氯吡格雷低反應時，可考慮使用替格瑞洛這些新型抗血小板藥物［4］。替格瑞洛是一種可逆的、直接作用的二磷酸腺苷受體P2Y12拮抗劑，在PLATO 研究中顯示對于急性ST 段抬高心肌梗死患者，替格瑞洛相對于氯吡格雷可降低心肌梗死、支架內(nèi)血栓發(fā)生率及全因死亡率［5］。本例患者在更換替格瑞洛后血小板功能學檢測亦證實對血小板的抑制更強，這與PLATO 的亞組分析一致［6］。

針對臨床上血栓高?；颊?，可考慮結合患者血小板功能學檢測及CYP2C19 基因型檢測綜合評估，采取個體化的抗血小板藥物治療，減少出血及缺血事件的發(fā)生。介入操作也應更加謹慎，確保選擇的支架大小適合、膨脹充分、貼壁良好，必要時行IVUS 或OCT 檢查以進一步確認。對已發(fā)生急性支架內(nèi)血栓的患者，及時有效的處理，尤其是盡早血運重建恢復冠狀動脈內(nèi)血流，對改善預后至關重要。

［1］D'Ascenzo F，Bollati M，Clementi F，et al. Incidence and predictors of coronary stent thrombosis: evidence from an international collaborative meta-analysis including 30 studies，221，066 patients，and 4276 thromboses. Int J Cardiol，2013，167:575-584.

［2］張燕，任藝虹，周超飛，等.經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術后急性、亞急性支架內(nèi)血栓形成的危險因素分析. 中國循環(huán)雜志，2013，28:17-20.

［3］Hobson AR，Qureshi Z，Banks P. Gender and responses to aspirin and clopidogrel:insights using short thrombelastography.Cardiovasc Therapy，2009，27:246-252.

［4］劉然，師樹田，索旻，等. 對氯吡格雷低反應患者換用替格瑞洛后的有效性與安全性評價.中國介入心臟病學雜志，2014，22:12-17.

［5］Steg PG，James S，Harrington RA，et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with ST-elevation acute coronary syndromes intended for reperfusion with primary percutaneous coronary intervention:A Platelet Inhibition and Patient Outcomes(PLATO)trial subgroup analysis. Circulation，2010，12:2131-2141.

［6］Storey RF，Angiolillo DJ，Patil SB，et al. Inhibitory effects of ticagrelor compared with clopidogrel on platelet function in patients with acute coronary syndromes:the PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes)PLATELET substudy. J Am Coll Cardiol，2010，56:1456-1462.