葉天儀姚洪文吳令英張功逸張蓉

·臨床研究與應(yīng)用·

34例子宮內(nèi)膜癌合并結(jié)直腸癌雙原發(fā)癌的臨床特征及其與Lynch綜合征關(guān)系分析

葉天儀①②姚洪文①吳令英①張功逸①張蓉①

目的：探討子宮內(nèi)膜癌合并結(jié)直腸癌雙原發(fā)癌患者的臨床表現(xiàn)、治療方法及其預(yù)后，并分析與Lynch綜合征關(guān)系。方法：回顧性分析中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院34例子宮內(nèi)膜癌合并結(jié)直腸癌雙原發(fā)癌患者的臨床病理資料。結(jié)果：34例患者的中位發(fā)病年齡為51.5（39～76）歲，64.7%（22/34）有腫瘤家族史，子宮內(nèi)膜樣腺癌占79.4%（27/34）。34例中33例雙原發(fā)癌患者行手術(shù)治療，19例子宮內(nèi)膜癌、17例結(jié)直腸癌術(shù)后行放化療。2年生存率為84.3%，5年生存率為63.1%。結(jié)論：子宮內(nèi)膜癌合并結(jié)直腸癌雙原發(fā)癌患者多具有腫瘤家族史、發(fā)病年齡早、預(yù)后與散發(fā)型結(jié)直腸癌相近，部分患者符合Lynch綜合征。

子宮內(nèi)膜腫瘤 結(jié)直腸腫瘤 多原發(fā)腫瘤 治療 預(yù)后

子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）合并結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）雙原發(fā)癌是指同一患者同時或先后發(fā)生的子宮內(nèi)膜原發(fā)癌和結(jié)直腸原發(fā)癌。發(fā)病間隔時間＜6個月為同時性雙原發(fā)癌（synchro?nous carcinoma，SC），時間≥6個月為異時性雙原發(fā)癌（metachronous carcinoma，MC）。EC合并CRC雙原發(fā)癌在臨床上較少見，遺傳因素是其重要的發(fā)病因素之一，其中部分表現(xiàn)為Lynch綜合征（Lynch syn?drome，LS）。目前國內(nèi)外對EC合并CRC雙原發(fā)癌的報道較少，本研究回顧性分析EC合并CRC雙原發(fā)癌患者的臨床表現(xiàn)、病理特點、預(yù)后相關(guān)因素，為診治和研究提供參考。

1 材料與方法

1.1一般資料

1999年1月至2012年12月中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院收治1 315例EC中34例（2.59%）為EC合并CRC雙原發(fā)癌患者，占同時期CRC的0.34%（34/10 119）。入組的34例中17例EC和CRC均初治于本院，另17

例首癌于外院診治，第二原發(fā)癌就診于本院，所有外院診治患者的病理均經(jīng)本院病理科會診證實。34例患者中3例合并3種原發(fā)癌，第三原發(fā)癌分別是乳腺癌2例、膀胱癌1例。34例患者中取6例的結(jié)直腸腫物行錯配修復(fù)基因（mismatch repair genes，MMR）蛋白免疫組織化學(xué)分析。34例中除1例子宮內(nèi)膜癌術(shù)后3年發(fā)現(xiàn)直腸癌盆腹腔廣泛轉(zhuǎn)移行化療外，其余雙原發(fā)癌均行手術(shù)治療。34例患者EC的治療為2例行子宮切除，32例行子宮+雙附件切除，17例行盆腔淋巴結(jié)和（或）腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃，對于晚期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、低分化、病理類型特殊及深肌層浸潤的19例EC和17例CRC術(shù)后患者行化療和放療。

1.2隨訪

末次隨訪時間為2014年1月15日。發(fā)病年齡以第二原發(fā)癌發(fā)病年齡計算，生存期計算以患者第二原發(fā)癌的診斷時間至末次隨訪時間或死亡時間。34例中1例失訪，失訪率為2.94%。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。顯著性差異檢驗采用t檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier方法，預(yù)后影響因素的單因素分析采用Log rank檢驗。P＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1發(fā)病間隔時間及年齡

全組SC占20.6%（7/34），MC占79.4%（27/34），MC中發(fā)病間隔時間7～23個月占20.6%（7/34）、24～59個月占20.6%（7/34）、≥60個月占38.2%（13/34），中位發(fā)病間隔時間為50個月。全組中位發(fā)病年齡為51.5（39～76）歲，38.2%（13/34）發(fā)病年齡＜50歲。SC的中位發(fā)病年齡（42歲）小于MC（56歲），兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.462）。

2.2錯配修復(fù)基因

34例患者中6例行MMR蛋白免疫組織化學(xué)分析，結(jié)果顯示hMSH2和hMSH6蛋白缺失率均為100%，hMLH1和hPMS2缺失率均為50%。

2.3家族史

追蹤34例患者的腫瘤家族史發(fā)現(xiàn)，22例患者（64.7%）的一級親屬中至少有1位患惡性腫瘤，8例（23.5%）患者有2位或2位以上患惡性腫瘤。一級親屬中患CRC為12例（35.3%）、EC為5例（14.7%）、雙原發(fā)癌為2例（5.9%），其他惡性腫瘤為胃癌、卵巢癌、食管癌、腦腫瘤和口腔癌等（表1）。

表134 例EC合并CRC雙原發(fā)癌的臨床病理資料Table 1Clinicopathologic and follow-up data of 34 cases with double primary carcinoma of endometrial carcinoma and colorectal carcinoma

2.4病理類型及分期

34例雙原發(fā)癌中79.4%（27/34）EC為子宮內(nèi)膜樣腺癌，其他為透明細胞癌、漿液性乳頭狀腺癌等病理類型。EC中21例手術(shù)分期詳細患者根據(jù)2009年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）的EC分期標準，52.4%（11/21）為Ⅰ期、23.8%（5/21）為Ⅱ期、14.3%（3/21）為Ⅲ期、9.5%（2/21）為Ⅳb期，13例分期不詳。34例雙原發(fā)癌中55.9%（19/34）CRC為腺癌、44.1%（15/34）為印戒細胞癌。CRC中24例手術(shù)分期詳細患者按Dukes分期，A期為2例、B期為14例、C期為6例、D期為2例，A、B期共占66.7%（16/24），10例分期不詳。

2.5生存期及預(yù)后

34例患者中位隨訪時間為49（8～218）個月，11例死于腫瘤，22例生存（14例無瘤生存、8例帶瘤生存），1例失訪，2年生存率為84.3%，5年生存率為63.1%。SC的生存時間少于MC，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.927）；27例MC中比較18例首癌為EC的患者與9例首癌為CRC患者的生存時間，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.263）；本研究中雙原發(fā)癌發(fā)病間隔時間及發(fā)病年齡對預(yù)后的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

表2 影響EC合并CRC雙原發(fā)癌患者預(yù)后的單因素分析Table 2Univariate analysis of prognosis for patients with double primary carcinoma of endometrial carcinoma and colorectal carcinoma

3 討論

3.1診斷標準

同一宿主單個器官或不同器官同時或先后發(fā)生2個及2個以上不相關(guān)聯(lián)的惡性腫瘤，稱為多發(fā)性惡性腫瘤（multiple primary malignant neoplasm，MPMN），雙原發(fā)癌是常見的多發(fā)性惡性腫瘤。目前臨床廣泛采用1932年Warren等［1］提出的診斷標準：1）每一種腫瘤必須是惡性；2）每個腫瘤有獨特的病理形態(tài)；3）必須排除其為轉(zhuǎn)移性；4）腫瘤發(fā)生于不同器官或不同部位（包括同一器官的不同部位），兩者不相連。EC和CRC均屬于盆腹腔惡性腫瘤，在診斷第二原發(fā)癌時易與首癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)相混淆，確診需依靠病理診斷，ER、PR及Bcl-2的免疫組織化學(xué)染色有助于鑒別雙原發(fā)癌與轉(zhuǎn)移性癌。本研究34例患者均由病理證實。

3.2發(fā)病原因

雙原發(fā)癌的發(fā)病原因不清，可能與多種因素相關(guān)。糖尿病或糖耐量異常、肥胖婦女易發(fā)生EC、CRC［2-3］。Kleinerman等［4］研究發(fā)現(xiàn)，1 852例視網(wǎng)膜母細胞瘤患者中有視網(wǎng)膜母細胞瘤家族史的患者50年內(nèi)發(fā)生第二原發(fā)癌的累計風(fēng)險率為47%，高于無腫瘤家族史者（38%）。本研究34例患者，55.9%（19/34）的一級親屬患CRC和（或）EC，提示EC合并CRC雙原發(fā)癌可能是一種遺傳性疾病。雌激素有助于預(yù)防CRC發(fā)生，絕經(jīng)后婦女失去雌激素的保護可增加CRC的風(fēng)險。EC患者術(shù)后雌激素缺失可能誘發(fā)CRC，本研究52.9%（18/34）患者EC術(shù)后再發(fā)生CRC。放射線也可誘發(fā)癌變，放射治療引起的第二原發(fā)癌應(yīng)在照射野內(nèi)，且有較長的潛伏期，一般為5年以上。本研究6例患者首癌術(shù)后接受盆腔放射治療，但均于5年內(nèi)發(fā)生第二原發(fā)癌。

3.3發(fā)病年齡及病理資料

散發(fā)型EC的發(fā)病高峰年齡為58～61歲，CRC平均發(fā)病年齡為60歲。本研究顯示EC中位發(fā)病年齡為50歲，CRC為49.5歲，均小于散發(fā)型EC和CRC。散發(fā)型EC中子宮內(nèi)膜樣腺癌占75%～80%，本研究EC中子宮內(nèi)膜樣腺癌占79.4%（（27/34），與散發(fā)型EC無明顯差異。

3.4治療及預(yù)后因素

本研究的治療原則與散發(fā)型相似，即以手術(shù)治療為主，對于晚期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、低分化、病理類型特殊及深肌層浸潤等高危因素的患者輔以化療和放療。Rose等［5］研究顯示，多原發(fā)癌患者的預(yù)后通常由相對預(yù)后差的腫瘤決定，散發(fā)型EC的5年生存率約為80%，CRC的5年生存率約為60%。本研究結(jié)果顯示2年生存率為84.3%，5年生存率為63.1%，比散發(fā)型EC預(yù)后差，與散發(fā)型CRC預(yù)后相近，本研究結(jié)果與上述報道相似。Watanabe等［6］對96例結(jié)直腸癌合并胃癌雙原發(fā)癌的研究發(fā)現(xiàn)，MC的5年生存率為84.3%，高于SC（47.1%），雙原發(fā)癌的間隔時間越長，預(yù)后越好。本研究中SC的5年生存率為53.3%，較MC的5年生存率（66.6%）低，MC間隔時間≥5年的患者生存期為146個月，較時間＜5年的患者生存期（102個月）長，但兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3.5EC合并CRC雙原發(fā)癌與LS關(guān)系

LS屬于染色體顯性遺傳病，其臨床特點是除腸道腫瘤外還表現(xiàn)多種腸外腫瘤，EC最常見。2007年婦科腫瘤協(xié)會（SGO）［7］認為年齡＜50歲，同時或異時性合并EC和CRC的患者中20%～25%為LS，有研究發(fā)現(xiàn)20%LS患者在EC診斷后10年內(nèi)發(fā)現(xiàn)CRC，48%在20年內(nèi)發(fā)現(xiàn)；12%患者在CRC診斷后10年內(nèi)發(fā)現(xiàn)EC，24%在20年內(nèi)發(fā)現(xiàn)［8-9］。目前臨床上診斷LS多按照阿姆斯特丹II（Amsterdam II）診斷標準。該標準規(guī)定LS的診斷需滿足親屬中有3例以上患有經(jīng)病理證實的LS相關(guān)性腫瘤且需滿足以下條件：1）其中1例為另2例的一級親屬；2）LS相關(guān)性腫瘤累及連續(xù)2代或2代以上家族成員；3）其中至少1例發(fā)病年齡＜50歲；4）結(jié)直腸癌患者要排除家族性腺瘤樣息肉；5）LS相關(guān)性腫瘤經(jīng)病理證實。本研究中32.4%（11/34）符合LS的診斷。

MMR突變是LS發(fā)生的分子機制，LS相關(guān)性EC常見于MSH6突變，LS相關(guān)CRC多見于hMLH1或hMSH2突變。MMR突變同樣常見于雙原發(fā)癌患者中，Millar等［10］在40例EC合并CRC患者中發(fā)現(xiàn)MMR突變率為18%（7/40）。本研究6例患者行MMR蛋白

免疫組織化學(xué)分析，均顯示蛋白缺失。Schmeler等［11］對證實MMR基因突變的女性隨訪發(fā)現(xiàn)，61例行預(yù)防性子宮/雙附件切除的患者中婦科惡性腫瘤發(fā)病率為0，而保留子宮及雙附件的210例女性患者中69例（33%）確診EC。2014年美國腫瘤臨床協(xié)會（ASCO）［12］指出，為預(yù)防EC或CRC的發(fā)生，對有MMR基因突變的患者，應(yīng)從30～35歲開始每年行子宮內(nèi)膜活檢或婦科超聲檢查，如無生育要求可考慮行預(yù)防性子宮/雙附件切除；從20～25歲起，每1～2年行腸鏡檢查。2015年NCCN指南［13］指出對同時或異時性患有EC和CRC的患者，無論其有無腫瘤家族史，建議行LS基因測試。婦科腫瘤協(xié)會［7］建議對有至少1位一級或二級親屬合并EC和其他LS相關(guān)性腫瘤，或者已知一級或二級親屬中有MMR基因突變的人群，推薦行基因檢查，可能有助于家族成員早期診斷相關(guān)腫瘤。

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（2015-02-03收稿）

（2015-04-15修回）

Double primary carcinoma of endometrial carcinoma and colorectal carcinoma：retrospective analysis of 34 cases and discussion of its relationship with Lynch syndrome

Tianyi YE1，2，Hongwen YAO1，Lingying WU1，Gongyi ZHANG1，Rong ZHANG1

Rong ZHANG；E-mail：super0078888@sina.com

Objective：To approach the clinicopathologic characteristics，treatment modalities，and prognosis of the patients with double primary carcinoma of endometrial carcinoma and colorectal carcinoma and analyze the relationship between this disease and Lynch syndrome.Methods：The clinicopathologic and follow-up data of 34 cases with double primary carcinoma of endometrial carcinoma and colorectal carcinoma treated in Cancer Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences were reviewed.Results：The median age of the 34 patients was 51.5 years old（ranging from 39 to 76）.Twenty-two of the total cases（22/34，64.7%）had tumor family history.The pathologic results indicated that 79.4%（27/34）was endometrioid adenocarcinoma.In the 34 cases，33 were treated by surgical procedure.Of the 33 cases undergoing surgery，17 patients with endometrial carcinoma and 19 with colorectal carcinoma received further adjuvant treatment of chemotherapy and/or radiotherapy.The 2-and 5-year survival rates were 84.3%and 63.1%in the 34 cases，respectively.Conclusion：The age of onset is earlier in the patients with double primary carcinoma than in those with sporadic colorectal carcinoma.Some cases have cancer family history，and their survival rates are similar to those of the patients with sporadic colorectum carcinoma.Diagnosis of some patients with double primary carcinoma may be in line with Lynch syndrome.

endometrial neoplasms，colorectal neoplasms，multiple primary cancers，therapy，prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.20150168

①中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院婦瘤科（北京市100021）；②北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院

張蓉super0078888@sina.com

1Department of Gynecologic Oncology，Cancer Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100021，China；2Peking Union Medical College，Beijing 100021，China

葉天儀專業(yè)方向為婦科腫瘤的診療及宮頸癌放化療敏感性預(yù)測因子的研究。

E-mail：yty1119@sina.com