邱新峰，何京川，翟翔

慢性鼻-鼻竇炎綜合治療的臨床分析

邱新峰1，何京川2，翟翔2

目的評估以中性粒細胞浸潤為主和以嗜酸性粒細胞浸潤為主的兩種病理學特征的慢性鼻-鼻竇炎綜合治療的臨床效果。方法選取經住院手術治療后癥狀未得到改善、術后3個月視覺模擬量表（VAS）主觀癥狀評分＞6分的慢性鼻竇炎患者256例。根據(jù)細胞浸潤類型給予不同的綜合治療方案，觀察治療后患者VAS主觀癥狀評分、Lund-Kennedy內鏡評分及鼻組織病理學檢查的改善情況。結果綜合治療后，以嗜酸性粒細胞浸潤為主的患者主觀癥狀及鼻內鏡檢查有明顯改善，鼻組織嗜酸性粒細胞的數(shù)目未見明顯減少；以中性粒細胞浸潤為主的患者主觀癥狀及鼻內鏡檢查均得到明顯改善，中性粒細胞數(shù)降低。結論根據(jù)不同的免疫病理學特征，慢性鼻竇炎的患者要給予不同的治療方案，以中性粒細胞浸潤為主的療效明顯。

鼻炎；鼻竇炎；慢性?。恢行园准毎?；嗜酸細胞；外科手術；綜合療法

慢性鼻-鼻竇炎（chronic sinusitises，CRS）泛指鼻腔、鼻竇黏膜持續(xù)時間在12周以上的非特異性感染性炎癥，其主要癥狀為鼻塞、頭痛、面痛、嗅覺減退等。雖然近年來有關CRS的研究有了很大的進展，但由于CRS存在高度異質性，導致一部分CRS患者在藥物和手術治療后效果不理想，呈現(xiàn)難治性的臨床特點，成為困擾醫(yī)生和患者的難題。CRS涵蓋了一組臨床表型和免疫病理特征各異的疾病實體。以往CRS的診療策略都根據(jù)是否伴有鼻息肉而制定，由此得出的治療建議覆蓋的范圍過于廣泛，最終的臨床效果也不夠理想。本研究根據(jù)CRS患者的免疫病理學特征之一——嗜酸性粒細胞浸潤為主或中性粒細胞浸潤為主，進行不同的綜合治療并進行臨床療效評估，以期為廣大醫(yī)務工作者取得更有效的臨床效果提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2008年1月—2013年12月在天津市第五中心醫(yī)院和天津市環(huán)湖醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科經住院手術治療、癥狀未得到改善的256例慢性鼻竇炎患者，術后3個月視覺模擬量表（VAS）主觀癥狀評分＞6分［1］，其中男142例，女114例，年齡21～67歲，平均（38.4±5.3）歲。CRS的診斷符合參考文獻［2］的診斷標準。當鼻息肉組織中嗜酸性粒細胞數(shù)大于40/400倍視野，即與浸潤的炎性細胞的比例超過10%時，即認為是嗜酸粒細胞浸潤為主［3］。當嗜酸性粒細胞數(shù)小于40/400倍視野且中性粒細胞占炎性細胞的比例超過50%，認為是中性粒細胞浸潤為主。排除以下患者：具有哮喘病史、對組胺受體拮抗劑及抗白三烯藥物過敏的患者、妊娠哺乳期婦女、肝腎功能不全者、器質性的心臟病患者及可能影響療效評估的其他疾病的患者。256例CRS患者根據(jù)手術病理檢查（不伴鼻息肉的患者取肥大或充血的篩竇黏膜，伴鼻息肉的患者取息肉組織）結果，分為以嗜酸性粒細胞浸潤為主的患者（嗜酸組）205例，以中性粒細胞浸潤為主的患者（中性組）51例。向所有患者說明情況征得其同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法嗜酸組患者給予鼻內糖皮質激素，療程不少于12周；口服抗組胺藥，口服白三烯拮抗劑，療程不少于4周；黏液溶解促排劑，療程不小于12周；鼻腔沖洗等相結合的綜合治療。中性組患者中如伴有急性感染，可以根據(jù)細菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗結果選擇敏感的抗菌藥物進行治療，常規(guī)劑量，療程不超過2周。若未處于急性感染期給予大環(huán)內酯類藥物，小劑量（常規(guī)劑量的1/2）長期口服，療程不少于12周；黏液溶解促排劑療程不小于12周；鼻腔沖洗等相結合的綜合治療。所有患者定期隨訪，于治療后3個月復查時留取篩區(qū)黏膜標本，行VAS主觀癥狀評分［1］及Lund-Kennedy法內鏡評分［4］，并與手術前和手術后3個月患者的主觀癥狀和客觀檢查進行比較。

1.3 病理學方法用HE染色石蠟涂片，2位對臨床數(shù)據(jù)完全不知情的病理醫(yī)師觀察，為防止觀察結果不同，采用多頭顯微鏡（多人可同時進行觀察），在放大400倍時隨機讀取10個高倍鏡視野，計算視野中細胞數(shù)目，最終取10個視野的平均值。

1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)±標準差）表示，多組間比較采用方差分析，組間多重比較采用SNK-q法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 VAS評分2組手術治療前、手術治療后3個月、綜合治療后3個月的VAS評分差異有統(tǒng)計學意義。綜合治療3個月后患者的VAS評分明顯降低，與手術治療前、術后3個月比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

Tab.1Comparison of visual analogue scale between two groups表1 VAS評分比較（分，）

Tab.1Comparison of visual analogue scale between two groups表1 VAS評分比較（分，）

*P＜0.05；a與手術治療前比較，b與手術治療后3個月比較，P＜0.05；表2、3同

組別嗜酸組中性組n F 2 0 5 5 1手術治療前8 . 4 7 ± 1 . 2 6 7 . 3 2 ± 1 . 2 3手術治療后3個月6 . 5 9 ± 0 . 9 7 6 . 1 2 ± 0 . 3 5綜合治療后3個月3 . 4 4 ± 0 . 7 7ab3 . 1 4 ± 1 . 2 7ab8 4 0 . 1 7*7 9 0 . 1 3*

2.2 Lund-Kennedy鼻內鏡評分2組手術治療前、手術治療后3個月、綜合治療后3個月的Lund-Kennedy鼻內鏡評分差異有統(tǒng)計學意義。綜合治療3個月后患者的Lund-Kennedy鼻內鏡評分比手術治療前、手術治療后3個月均明顯下降，手術治療后3個月也較術前降低（P＜0.05），見表2。

Tab.2Comparison of Lund-Kennedy scale between two groups表2 Lund-Kennedy鼻內鏡評分比較（分，）

Tab.2Comparison of Lund-Kennedy scale between two groups表2 Lund-Kennedy鼻內鏡評分比較（分，）

組別嗜酸組中性組n F 2 0 5 5 1手術治療前9 . 8 6 ± 2 . 2 6 9 . 3 2 ± 2 . 2 1手術治療后3個月6 . 5 9 ± 1 . 9 7a6 . 1 2 ± 2 . 3 5a綜合治療后3個月4 . 4 4 ± 2 . 7 7ab3 . 1 4 ± 2 . 2 7ab6 7 8 . 4 7*7 4 3 . 6 3*

2.3 組織細胞數(shù)目比較中性組手術治療后3個月、綜合治療后3個月的組織細胞數(shù)目均較手術治療前降低（P＜0.05），而嗜酸組各時點組織細胞數(shù)目差異無統(tǒng)計學意義，見表3、圖1、2。

Tab.3Number of cells in two groups表3 組織細胞數(shù)目（個，）

Tab.3Number of cells in two groups表3 組織細胞數(shù)目（個，）

組別嗜酸組中性組n F 2 0 5 5 1手術治療前5 0 . 7 6 ± 2 6 . 1 2 3 . 0 2 ± 1 . 3 7手術治療后3個月4 6 . 6 9 ± 2 3 . 9 7 2 . 8 2 ± 0 . 9 6a綜合治療后3個月4 2 . 2 3 ± 2 4 . 8 7 2 . 7 6 ± 1 . 0 8ab2 . 5 4 4 . 5 2*

Fig.1The figure showing eosinophil infiltration（HE，×400）圖1 嗜酸性粒細胞浸潤為主（HE，×400）

Fig.2The figure showing neutrophil infiltration（HE，×400）圖2 中性粒細胞浸潤為主（HE，×400）

3 討論

CRS是一種由遺傳和環(huán)境因素相互作用導致的高異質性的慢性炎性病變，在發(fā)病機制和臨床診療上仍有很大爭議。Cao等［5］報道了我國CRS患者的病理表型及表型特征。本文著重研究針對不同病理特征的臨床治療方案，以嗜酸性粒細胞浸潤為主的CRS患者給予鼻內糖皮質激素，口服抗組胺藥及白三烯拮抗劑、黏液溶解促排劑，鼻腔沖洗等相結合的綜合治療。以中性粒細胞浸潤為主的CRS患者中如伴有急性感染，可以根據(jù)細菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗結果選擇敏感的抗菌藥物進行治療；若未處于急性感染期給予口服大環(huán)內酯類藥物及黏液溶解促排劑，鼻腔沖洗等相結合的綜合治療。盡管CRS發(fā)病因素較多，病理機制復雜，但其實質表現(xiàn)為鼻腔、鼻竇黏膜的慢性炎癥［6］。在炎癥發(fā)生的過程中，黏膜上皮細胞激活，啟動天然免疫應答和獲得性免疫反應，包括樹突狀細胞在內的多種免疫活性細胞釋放多種細胞因子、趨化因子，激活中性粒細胞和嗜酸性粒細胞以及肥大細胞，進而導致炎性介質的釋放。近幾年國內學者完成的一系列研究表明中國與西方CRS患者之間存在不同的免疫病理學特征，除了西方CRS患者所具有的典型的嗜酸性粒細胞浸潤，中國CRS患者還存在顯著的中性粒細胞浸潤［6］。因此，應在參考西方學者發(fā)布的CRS診療指南的同時，根據(jù)我國CRS患者鼻組織細胞浸潤類型，制定符合我國CRS患者情況的治療方案，使CRS患者癥狀得到更有效地改善。

對于嗜酸性粒細胞CRS，組織中存在顯著的嗜酸性粒細胞浸潤，通常對于糖皮質激素治療比較敏感。如今已有足夠循證依據(jù)證實鼻用糖皮質激素對減小息肉體積、改善鼻腔通氣和控制鼻部癥狀有效。一般使用糖皮質激素2周后復查，癥狀如得到控制或部分控制，應繼續(xù)用藥2周，此后可規(guī)律性地減少次數(shù)（隔日用藥～隔2日用藥）至病情得到控制。如病情未改善，則需要重新評估病情并調整治療方案［7］。對嗜酸性粒細胞顯著增高的CRS患者，需同時應用抗過敏藥物，包括口服或鼻用抗組胺藥、口服白三烯受體拮抗劑，療程不少于4周［8］。本研究中以嗜酸性粒細胞浸潤為主的CRS患者經手術治療后VAS評分及嗜酸性粒細胞的數(shù)目未見明顯改善，而經過鼻用糖皮質激素，口服抗組胺藥及白三烯受體拮抗劑的綜合治療后，患者的VAS評分和Lund-Kennedy鼻內鏡評分明顯降低，表明結合鼻用及口服藥物的綜合治療后以嗜酸性粒細胞為主的CRS患者能取得更加顯著的療效。但是該組患者在綜合治療3個月后鼻組織嗜酸性粒細胞的數(shù)目并沒有明顯的減少，表明嗜酸性粒細胞浸潤可能是CRS呈現(xiàn)難治性，且易復發(fā)的一個很主要的原因。

對于伴發(fā)囊性纖維化同時合并肺部感染等全身病變的CRS，組織學改變以中性粒細胞浸潤為主，發(fā)病過程有獨特的特征。有研究表明，中性粒細胞浸潤增強可導致鼻息肉對糖皮質激素的敏感性降低，而大環(huán)內酯類藥物對中性化反應主導的CRS具有特別的治療價值，有望作為糖皮質激素治療中國CRS患者的輔助手段，提升臨床療效［6］。在CRS治療中使用抗菌藥物，其主要目標并不是用于治療感染，而是為了控制因前期細菌感染而帶來的持續(xù)性或遷延性慢性炎性反應狀態(tài)，為此對這類抗菌藥物又稱為抗炎藥物。目前同時具有抗菌、抗炎、抑制細菌生物膜，并同時具有免疫調節(jié)作用的抗菌藥物是大環(huán)內酯類藥物［9］。大環(huán)內酯類藥物對中性粒細胞有抑制聚集、促進凋亡的作用。關于大環(huán)內酯類藥物的應用，其適應證最初比較泛化的普遍應用于鼻竇炎的抗炎治療，目前則應用于常規(guī)抗菌藥物、激素等治療無效，嗜酸粒細胞及IgE不高的患者，且建議采用小劑量長療程不少于12周的治療。2012年昆明指南增加了大環(huán)內酯類藥物應用的適應證［10-11］，使得臨床醫(yī)生對新的治療方式或方法的認識更加理性。本研究中性組經口服大環(huán)內酯類藥物等綜合治療后，患者的癥狀及客觀檢查指標均得到明顯改善，初步表明組織學改變以中性粒細胞浸潤為主的患者常常能取得較理想的臨床療效。但是本研究中的病例數(shù)較

少，要想取得更準確的循證醫(yī)學證據(jù)，需要大樣本數(shù)據(jù)進一步證實。

總之，從臨床分析和治療的角度考慮，應重視對CRS整體病情的評估［12-13］，不單根據(jù)是否伴有鼻息肉，同時要結合在免疫病理學和臨床表型特殊性層面上對CRS患者進行分型，為患者制定最適合的、針對病因和主要癥狀的個體化治療方案，避免治療的盲目性，以提高CRS的總體治療水平。

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（2015-04-28收稿 2015-07-09修回）

（本文編輯 魏杰）

Analysis of efficacy of comprehensive treatment in patients with chronic sinusitises

QIU Xinfeng1，HE Jingchuan2，ZHAI Xiang2
1 Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery，Tianjin Fifth Central Hospital，Tianjin 300450，China；2 Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery，Tianjin Huanhu Hospital

ObjectiveTo assess clinical efficacy of comprehensive treatment on chronic sinusitises（CRS）with neutro?phils infiltration and eosinophilic infiltration as pathological features.MethodsA total of 256 CRS patients whose symp?toms were not been improved after surgery（visual analog scale＞6，3 months after surgery）were included in this study.Dif?ferent comprehensive treatments were given to the patients according to the different types of cell infiltration.The visual ana?log scale（VAS），Lund-Kennedy and nasal histopathological examination were observed after treatment in patients.Results After different comprehensive treatments，the VAS and Lund-Kennedy were improved in patients with eosinophils infiltra?tion，but the number of eosinophils was not reduced.The VAS，Lund-Kennedy and the number of neutrophils were signifi?cantly improved in patients with mainly neutrophils infiltration.ConclusionAccording to different immune pathological characteristics，patients of CRS should be given different comprehensive treatments.There is a obvious efficacy for patients with neutrophil infiltration.

rhinitis；sinusitis；chronic disease；neutrophil infiltration；eosinophils；surgical procedures，operative；com?bined modality therapy

R765.4+1

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.11.027

1天津市第五中心醫(yī)院耳鼻喉科（郵編300450）；2天津市環(huán)湖醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科

邱新峰（1977），男，學士，主要從事鼻部相關疾病的臨床診治及基礎研究