鄭 純

激光聯(lián)合貝伐單抗玻璃體腔注射治療糖尿病視網膜病變的臨床療效觀察

鄭 純①

目的：分析激光聯(lián)合貝伐單抗玻璃體腔注射治療糖尿病視網膜病變的臨床療效。方法：選擇106例接受治療的糖尿病視網膜病變患者，按照隨機數表法將其分為觀察組和對照組，每組53例。觀察組接受激光聯(lián)合貝伐單抗玻璃體腔注射治療，對照組接受單純貝伐單抗玻璃體腔注射治療，比較兩組患者的視力、視網膜厚度、血清VEGF及Ang-2水平以及血清氧化應激指標等差異。結果：①觀察組患者治療后視力水平明顯高于對照組、視網膜厚度明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=5.375，t=6.839；P＜0.05)；②觀察組患者治療后血清VEGF及Ang-2水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=8.842，t=9.742；P＜0.05)；③觀察組患者治療后脂聯(lián)素、超氧化物歧化酶水平高于對照組，丙二醛水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=7.382，t=8.276，t=6.093，P＜0.05)。結論：激光聯(lián)合貝伐單抗玻璃體腔注射治療可以有效提升糖尿病視網膜病變患者的視力、降低視網膜厚度，抑制血管新生程度，并可優(yōu)化全身氧化應激水平。

糖尿病視網膜病變；貝伐單抗；激光

DOI∶ 10.3969/J.ISSN.1672-8270.2015.08.031

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者最多見的微血管病變癥，若不及時治療可導致患者失明。DR與患者視網膜新生血管生存、微循環(huán)紊亂及血液瘀滯局部滲漏相關，而貝伐單抗玻璃體腔內注射是常規(guī)治療方式[1]。貝伐單抗是血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)競爭性拮抗劑，可以阻礙視網膜毛細血管的進一步生成、改善缺氧及高凝狀態(tài)，激光治療目前被認為是治療DR最為有效的措施，可以從多個機制發(fā)揮提高視網膜內層氧供、改善微循環(huán)狀態(tài)的作用[2]。本研究分析研究激光聯(lián)合貝伐單抗玻璃體腔注射治療糖尿病視網膜病變的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年6月至2014年6月期間在解放軍第105醫(yī)院接受治療的106例DR患者，并按照隨機數表法將其分為觀察組與對照組，每組53例。觀察組中男性28例、女性25例，年齡47～75歲、平均(65.51±6.27)歲；對照組中男性27例、女性26例，年齡46～73歲、平均(63.29±8.02)歲。兩組患者基線資料差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準：①所有患者均符合糖尿病視網膜病變相關臨床診斷標準；②患者在了解研究過程后均簽署知情同意書。

(2)排除標準：排除全身疾病手術禁忌癥者。

1.3 治療方法

(1)對照組患者接受貝伐單抗玻璃體腔注射治療。麻醉后進行常規(guī)消毒鋪巾，以0.25 g/L碘伏清洗結膜囊，前房穿刺放出房水0.05 ml，抽取貝伐單抗1.5 mg，用30號針頭于角膜緣后4 mm處緩慢注入到玻璃體腔內，涂妥布霉素眼膏。

(2)觀察組患者在貝伐單抗玻璃體腔內注射治療基礎上加入激光治療。貝伐單抗玻璃體腔注射后3周行激光治療，復方托吡卡散瞳，表面麻醉后置volk 120o激光角膜接觸鏡，直接光凝滲漏微血管，光斑大小為100 um，曝光時間為0.08 s，功率100～300 mW。

1.4 觀察指標

1.4.1 視力及視網膜厚度

兩組患者接受不同治療前及治療后6個月，采用國際通用對數視力表測定視力，采用日本Topcon三維光學相干斷層成像儀(TOPCON 3D-OCT)測量視網膜神經上皮層厚度。

1.4.2 血清VEGF及血管生成素-2水平

兩組患者接受不同治療前及治療后6個月，均抽取外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清VEGF及血管生成素-2(angiopoietin 2，Ang-2)水平。

1.4.3 血清氧化應激指標

兩組患者接受不同治療前及治療后6個月，均抽取外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清脂聯(lián)素、丙二醛及超氧化物歧化酶等氧化應激指標水平。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0軟件對上述數據進行統(tǒng)計學分析，計量資料以均數±標準差(x-±s)表示，兩組比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 視力及視網膜厚度

兩組患者治療前的視力及視網膜厚度相比，差異無統(tǒng)計學差異(t=0.183，t=0.205；P＞0.05)；治療后觀察組患者的視力水平明顯高于對照組、視網膜厚度明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=5.375，t=6.839；P＜0.05)，見表1。

2.2 血清VEGF及Ang-2水平

兩組患者治療前的血清VEGF及Ang-2水平相比，差異無統(tǒng)計學意義(t=0.183，t=0.217；P＞0.05)，治療后兩組患者的血清VEGF及Ang-2水平均低于治療前，但是觀察組患者的血清VEGF及Ang-2水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=8.842，t=9.742；P＜0.05)，見表2。

表1 兩組患者接受不同治療前后的視力及視網膜厚度比較(x-±s)

表2 兩組患者接受不同治療前后的血清VEGF及Ang-2水平比較(x-±s)(ng/L)

表3 兩組患者接受不同治療前后的血清氧化應激指標比較(x-±s)

2.3 血清氧化應激指標

兩組患者治療前的血清氧化應激指標水平相比無差異，治療后兩組患者的氧化應激水平優(yōu)于治療前，且觀察組患者的脂聯(lián)素、超氧化物歧化酶水平高于對照組，丙二醛水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=7.382，t=8.276，t=6.093，P＜0.05)，見表3。

3 討論

糖尿病為臨床多見內分泌代謝性疾病，可對全身臟器產生影響，其中微血管病變是其主要并發(fā)癥，也是視網膜病變導致失明的最重要原因。DR分為增生型及非增生型，其中增生型DR在臨床較常見，對患者的視力威脅更大。DR以玻璃體積血、纖維血管膜增生、牽拉性視網膜脫離為主要病變，其治療一直以來比較棘手，以往多采用玻璃體切除術治療，但是由于新生血管較多易造成術中出血，血管纖維膜剝離困難，甚至可出現(xiàn)術后并發(fā)癥而影響治療效果[3-4]。

貝伐單抗是一種重組人源化VEGF單克隆抗體片段，可以與VEGF所有異構體發(fā)生高親和力結合，阻斷VEGF及其受體的結合從而發(fā)揮作用[5]。目前貝伐單抗在臨床中的應用并不少，但是在眼科相關領域的應用研究仍處于積極開展階段。貝伐單抗在眼科中的應用最早為治療濕性年齡相關性黃斑變性，獲得良好的效果。Pakzad-Vaezi等[6]研究了貝伐單抗應用后糖尿病視網膜病變患者的視力變化情況，結果顯示，所有患者的視力變化情況均獲得不同程度的提升，且無一例發(fā)生注射后不適感受，表明貝伐單抗玻璃體注射的有效性及安全性。也有部分玻璃體腔內注射貝伐單抗的案例報告，稱其注射后會出現(xiàn)療效反復的情況，需要重復治療以鞏固療效。

近年來，通過對糖尿病視網膜病變的研究發(fā)現(xiàn)，此類患者多數存在血液高凝傾向，其病變基礎可能為血流不暢和血液淤滯[7]。激光治療是目前DR最為有效的治療方式之一，可以封閉視網膜血管或者微血管的滲漏，具體機制包括：①破壞視網膜毛細血管閉塞引起的缺氧；②光凝后形成的瘢痕可以使視網膜變薄增加氧的擴散；③光凝破壞外層視網膜富含線粒體的光感受器，降低其新陳代謝，使原來供應外層視網膜的氧轉而向內層擴散，緩解視網膜的缺氧狀態(tài)；④光凝可以提高內層視網膜的氧分壓，使異常視網膜血流動力學狀態(tài)得到糾正[8-9]。鑒于單獨使用貝伐單抗存在的療效波動可能性，以及激光治療的療效肯定性，許多學者提出將激光與貝伐單抗聯(lián)合使用以治療DR。

視力是評價視網膜病變治療效果的最直觀指標，而視網膜厚度又是影響視力的主要因素之一，故本研究首先比較了兩組患者的視力及視網膜厚度，結果顯示，治療前兩組相關指標值無差異，觀察組患者的視力水平明顯高于對照組、視網膜厚度明顯低于對照組?？梢娯惙慰孤?lián)合激光治療可以有效降低視網膜厚度以增加眼內氧的擴散，內層視網膜氧分壓的提高有可能直接糾正患者異常的血流動力學狀態(tài)，減少微血管滲漏，最終提高患者視力[10]。VEGF是多功能細胞因子，其參與DR的發(fā)生主要是通過特異性與血管內皮細胞受體結合，促進內皮細胞增殖并誘導新生血管生成，增加血管通透性，改變視網膜微血管滲透性，造成視網膜白細胞瘀滯，血-視網膜屏障破壞、新血管生成。Ang是一組分泌型的細胞因子，可以特異性作用于血管內皮細胞，也參與了新生血管的形成及調控[11-12]。上述研究結果顯示，治療前兩組患者的血清VEGF與Ang水平無差異，觀察組血清VEGF及Ang-2水平顯著低于對照組，可見激光聯(lián)合貝伐單抗的治療可以進一步增加對VEGF、Ang等血管新生促發(fā)因子的拮抗作用，最終減少視網膜血管新生及血液瘀滯[13]。

Lee等[14]研究顯示，脂聯(lián)素水平降低參與了DR的發(fā)病，脂聯(lián)素可以激活CAMP-PKA通路，降低血管細胞間的粘附與遷移，降低脈絡膜組織VEGF等血管生成因子的表達。Kwon等[15]認為，DR患者存在明顯的氧化應激，患者自身氧自由基產生增加、抗氧化能力降低，最終導致過氧化物在血中大量蓄積，損傷微血管內皮細胞結構及功能，激活凝血因子、促使血小板粘附聚集，使糖尿病患者視網膜微循環(huán)障礙、進而因缺血缺氧而發(fā)生視網膜病變。上述研究結果顯示，觀察組患者的脂聯(lián)素、超氧化物歧化酶水平高于對照組，丙二醛水平低于對照組，提示激光聯(lián)合貝伐單抗可以有效增強患者的抗氧化能力，通過減少過氧化物的蓄積緩解視網膜的病理改變，最終改善患者病情。

綜上所述，激光聯(lián)合貝伐單抗玻璃體腔注射治療，可以有效提升糖尿病視網膜病變患者的視力，降低視網膜厚度，抑制血管新生程度并優(yōu)化全身氧化應激水平。

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收稿日期：2015-01-27

Effect of laser combined with intravitreal administration of bevacizumab on patients with diabetic retinopathy

ZHENG Chun
China Medical Equipment,2015,12(8)∶98-101.

Objective∶ To analyze Effect of laser combined with intravitreal administration of bevacizumab on patients with diabetic retinopathy. Methods∶ Chose 106 cases of diabetic retinopathy patients between June 2012 to June 2014 in our hospital as research object, according to stochastic indicator method divided into observation group (53cases) received laser combined with intravitreal administration treatment, control group(53cases) treated with bevacizumab administration alone,compared two groups of patients with visual acuity and retinal thickness,serum level of VEGF and Ang-2,serum levels of oxidative stress indicators. Results∶ 1)Observation group patients’ visual acuity level was obviously higher than that of control group, retinal thickness was significantly lower than control group(t=5.375, t=6.839; P＜0.05); 2)Observation group patients serum VEGF and Ang-2 levels were significantly lower than control group(t=8.842, t=9.742; P＜0.05); 3)Observation group patients adiponectin,superoxide dismutase(sod) levels were higher than control group, malondialdehyde level was lower than control group(t=7.382, t=8.276, t=6.093; P＜0.05). Conclusion∶Laser combined with intravitreal administration therapy can improve patients' eyesight, decrease thickness of retina, inhibit angiogenesis and optimize systemic oxidatie stress levels.

Diabetic retinopathy; Bevacizumab; Laser

1672-8270(2015)08-0098-04

R774

A

鄭純,女,(1972- ),本科學歷，主治醫(yī)師。解放軍第105醫(yī)院眼科，從事青光眼及白內障的診治工作。

2015-04-17

①解放軍第105醫(yī)院眼科 安徽 合肥 230031

[First-author’s address] The 105thHospital of Chinese PLA, Hefei 230031, China.