曲　媛，申漢威，金　艷(綜述)，王華民(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 a.麻醉科,b.神經(jīng)外科，c.神經(jīng)內(nèi)科,哈爾濱 150001)

頸交感神經(jīng)阻滯對蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦損傷的影響

曲媛a△，申漢威b，金艷c(綜述)，王華民a※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 a.麻醉科,b.神經(jīng)外科，c.神經(jīng)內(nèi)科,哈爾濱 150001)

摘要：蛛網(wǎng)膜下腔出血是一種高致殘率與致死率的嚴(yán)重性疾病。出血后的早期腦損傷和腦血管痙攣被認(rèn)為是其致殘、致死的主要原因，但其發(fā)病機制和有效的治療措施尚未明確。頸交感神經(jīng)阻滯可顯著擴張腦血管，增加腦血流，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，其作為一種安全、有效的新的治療方法，無論對蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷的預(yù)防還是對腦血管痙攣的緩解均有積極作用。因此，認(rèn)識其病理和生理機制及有效的治療的探索已成為目前研究工作熱門話題。

關(guān)鍵詞：蛛網(wǎng)膜下腔出血；早期腦損傷；腦血管痙攣；頸交感神經(jīng)阻滯

早期研究一直認(rèn)為腦血管痙攣是蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)后的主要并發(fā)癥[1]。防治遲發(fā)性腦血管痙攣對患者預(yù)后非常重要。最近發(fā)現(xiàn)，治療早期腦損傷可能對SAH患者預(yù)后有著更為重要的意義[2]。出血后早期腦損傷和腦血管痙攣的發(fā)生機制尚未明確[3]，涉及到顱內(nèi)壓、腦血流量、血管內(nèi)皮因素、炎性介質(zhì)、神經(jīng)元細(xì)胞凋亡等[4]。目前對SAH的治療主要手段包括藥物治療、介入治療、早期手術(shù)等。認(rèn)識其病理生理機制及探索有效的治療方法顯得非常重要?，F(xiàn)就SAH后的病理生理機制及頸交感神經(jīng)阻滯對其影響的研究進(jìn)展予以綜述。

1SAH后早期腦損傷

新近研究指出，SAH后的早期腦損傷可能對SAH患者的預(yù)后有著比腦血管痙攣更為重要的影響[4]。其主要病理生理機制如下。

1.1SAH后腦血流量、顱內(nèi)壓、腦灌注壓的改變SAH后腦血流量、顱內(nèi)壓、腦灌注壓迅速發(fā)生改變以及腦血流自動調(diào)節(jié)功能受到損害[5-6]，SAH后腦血流量下降，在動脈瘤性SAH患者中，意識狀態(tài)良好的患者腦血流量略有減少，而無意識的患者表現(xiàn)為嚴(yán)重的全腦低灌注。腦血流量下降的因素包括SAH引起的低血容量導(dǎo)致腦鹽過度消耗，以及自身調(diào)節(jié)能力受到干擾。若早期SAH后的腦血流量降低伴隨著腦的氧代謝率降低常常提示預(yù)后不良[7]。SAH后腦血流自動調(diào)節(jié)機制常常受損。這種功能損害在SAH后的72 h內(nèi)期間最為明顯，SAH的嚴(yán)重程度和影響與腦血流自動調(diào)節(jié)功能呈正相關(guān)。在很多情況下自動調(diào)節(jié)功能障礙先于腦血管痙攣，并在腦血管痙攣時進(jìn)一步加劇受損。

動物和臨床研究表明，顱內(nèi)壓的增加與出血量、腦脊液流出受阻、局部或彌漫性血管痙攣以及遠(yuǎn)端腦內(nèi)小動脈血管擴張相關(guān)[8]。在大多數(shù)情況下，顱內(nèi)壓升高的嚴(yán)重程度影響患者的預(yù)后。在某些情況下，顱內(nèi)壓持續(xù)升高與顱內(nèi)血腫的擴大或急性腦積水的發(fā)展有關(guān)，并且與腦代謝的改變、炎癥、腦血流量下降以及早期和遲發(fā)型腦缺血的發(fā)展有關(guān)[9]。對高分級的SAH患者可應(yīng)用腦脊液引流或者去骨瓣減壓術(shù)來控制顱內(nèi)壓的增高。SAH后腦灌注壓迅速下降，引起早期缺血性腦損傷，但并不是唯一因素[9]。SAH后的腦灌注壓下降不足以引起灌注驟停，也未必一定導(dǎo)致神經(jīng)功能損害。

1.2SAH后病理變化血管內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為是SAH 后早期血管收縮和遲發(fā)性痙攣的關(guān)鍵因素之一[10]。在正常生理情況下，內(nèi)皮組織通過釋放各種收縮因子(如內(nèi)皮素1)和舒張因子[如一氧化氮(nitric oxide，NO)，前列腺素]來控制血管張力和血流量。與大血管相比，實質(zhì)血管會發(fā)生更早且嚴(yán)重的形態(tài)學(xué)改變。腦實質(zhì)血管基膜退化的病理結(jié)果導(dǎo)致了微循環(huán)不穩(wěn)定、血管通透性增加和水腫[11]。

1.2.1NO/NO合酶(NO synthase，NOS)途徑NO/NOS途徑的病理改變發(fā)生在SAH早期，并導(dǎo)致早期缺血性腦損傷和遲發(fā)性腦血管痙攣[12]。最初的NO降低主要因為血紅蛋白、自由基和還原性亞硝酸鹽的清除而不是NO合成受損。因為 NOS的整體活性在SAH后的第90分鐘仍保持不變?；钴S的NO/NOS 途徑對調(diào)節(jié)腦血流量和血壓至關(guān)重要。另外，NO在平滑肌細(xì)胞增殖、抑制血小板聚集和白細(xì)胞黏附于受損血管的內(nèi)皮細(xì)胞反應(yīng)中也起重要作用[12]。

1.2.2內(nèi)皮素1動物研究表明，腦脊液內(nèi)皮素1水平在SAH后10 min內(nèi)增加[13]。內(nèi)皮素1是由血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的。它通過3種受體起作用：分別為內(nèi)皮素A，內(nèi)皮素B1和內(nèi)皮素B2受體。研究表明，在SAH后的24～48 h，內(nèi)皮素1 受體的表達(dá)增加[14]。

在血壓正常的動物中，將內(nèi)皮素1通過腦池內(nèi)給藥會引起廣泛而持久的腦血管收縮和腦缺血。

1.2.3炎癥眾多不同的炎癥通路在SAH早期被激活[15-16]。早期炎癥反應(yīng)引起患者發(fā)熱、全身乏力、白細(xì)胞增多、血腦屏障通透性增高、腦水腫、微血管血栓形成、腦血管痙攣，并引發(fā)一系列神經(jīng)系統(tǒng)遲發(fā)性缺血癥狀[17]。

促炎性細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素1β，白細(xì)胞介素6，白細(xì)胞介素1受體和腫瘤壞死因子α)發(fā)生炎癥級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致各種損傷。細(xì)胞因子通過誘導(dǎo)合成血管收縮劑(如內(nèi)皮素1)來調(diào)節(jié)血管張力，并通過破壞血管通透性和血腦屏障功能，來協(xié)調(diào)白細(xì)胞聚集黏附分子的表達(dá)。此外，白細(xì)胞介素6可引起顱內(nèi)高壓，腫瘤壞死因子α溶血引發(fā)血管收縮反應(yīng)[18]。中性粒細(xì)胞，先天性免疫反應(yīng)細(xì)胞，在SAH后10 min內(nèi)積聚在動物腦血管并持續(xù)至少24 h[19]。同樣，SAH后的24 h內(nèi)組織的炎癥標(biāo)志物增加并從發(fā)病起持續(xù)到第3日。

白細(xì)胞遷移，作為炎癥反應(yīng)的重要一步，在SAH后早期便開始并可以導(dǎo)致較差的預(yù)后結(jié)果。白細(xì)胞遷移需要內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)：血管細(xì)胞黏附分子1，細(xì)胞間黏附分子1，和 E-選擇素以協(xié)助它們在的內(nèi)皮細(xì)胞的黏附和隨后運輸?shù)侥X實質(zhì)。因此，白細(xì)胞遷移及其所引起的腦損傷被認(rèn)為是SAH后24 h內(nèi)黏附分子和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)[20]。C反應(yīng)蛋白是另一種全身性炎癥反應(yīng)的早期的敏感標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，SAH后2～3 d血清和腦脊液中的C反應(yīng)蛋白水平升高[21]。

2SAH后的腦血管痙攣

SAH后的早期腦損傷常發(fā)生在SAH后72 h之內(nèi)，而與SAH后的早期腦損傷不同，腦血管痙攣常發(fā)生在SAH后3～14 d。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為腦血管痙攣是SAH后的重要并發(fā)癥。重要動脈的血管痙攣也是腦梗死發(fā)展的一個主要因素。腦血管痙攣常發(fā)生在主干動脈、蛛網(wǎng)膜下腔積血較厚的區(qū)域，可表現(xiàn)為局限性、節(jié)段性或彌漫性痙攣。SAH是這一改變的始動因素，腦動脈周圍的血凝塊及分解代謝產(chǎn)物促使腦血管痙攣的發(fā)生，腦動脈壁繼發(fā)的以炎癥反應(yīng)為主的病理過程使痙攣程度進(jìn)一步加重[22]。

3交感神經(jīng)阻滯對SAH的重要作用

3.1緩解早期腦損傷以及腦血管痙攣的作用Treggiari等[23]發(fā)現(xiàn)頸交感神經(jīng)阻滯可以逆轉(zhuǎn)SAH后的遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能障礙，42例動脈瘤破裂導(dǎo)致的SAH患者，其中有9例發(fā)生遲發(fā)型神經(jīng)功能障礙。這9例患者行頸部交感神經(jīng)阻滯，有6例神經(jīng)功能障礙在阻滯后立即完全恢復(fù)，3例昏迷患者的Glasgow昏迷評分皆至少提高了1分。認(rèn)為短暫的同側(cè)頸交感神經(jīng)阻滯對缺血引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)輕中度癥狀具有安全、有效的改善作用。

腦血管，尤其是軟腦膜血管，是由去甲腎上腺素能交感神經(jīng)纖維密集供應(yīng)，主要起源于頸上神經(jīng)節(jié)，伴隨頸動脈，并突出到同側(cè)半球。顱外動脈的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)纖維支配的感覺神經(jīng)纖維，主要由三叉神經(jīng)節(jié)支配，并有證據(jù)顯示，這種支配可能會導(dǎo)致遲發(fā)性缺血[24]。頸交感神經(jīng)阻滯可抑制血管收縮反應(yīng)，從而緩解腦血管痙攣引發(fā)的遲發(fā)型腦損害和神經(jīng)功能障礙。

隨后學(xué)者們對其進(jìn)行了進(jìn)一步研究，并證明頸交感神經(jīng)阻滯對SAH的治療具有獨特意義[13]。研究發(fā)現(xiàn)，交感神經(jīng)阻滯不僅對SAH后腦血管痙攣有明顯改善，而且對早期腦損傷有明顯的逆轉(zhuǎn)作用[25]。

3.2神經(jīng)阻滯對腦血流量及其自動調(diào)節(jié)功能影響周志忠等[26]通過Meta分析顯示以通過阻滯星狀神經(jīng)節(jié)來阻斷交感神經(jīng)干后可以有效地緩解腦血管痙攣，擴張顱內(nèi)血管，從而降低血管阻力，使大腦的血液循環(huán)得以改善，同時對腦血流量的調(diào)節(jié)具有重要作用。

3.3頸交感神經(jīng)阻滯對內(nèi)皮素和NO/NOS的影響NO在止血調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的作用。一項新的研究中，在SAH后行頸交感神經(jīng)阻滯，血清和腦脊液中的NO水平和NOS活性較出血前降低，但明顯高于未行頸交感神經(jīng)阻滯的SAH后的對照組[27]。興奮副交感神經(jīng)可使NOS抑制劑的作用降低。NO在交感神經(jīng)活性相對較高的情況下的生成減少[22]。

3.4頸交感神經(jīng)阻滯對SAH后血清炎性細(xì)胞因子的影響對SAH后的家兔行頸交感神經(jīng)阻滯發(fā)現(xiàn)，與對照組相比行交感神經(jīng)阻滯組腦組織糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)顯著升高，同時腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素1的水平的增加較對照組明顯減少。結(jié)果顯示，頸交感神經(jīng)阻滯可以對SAH后腦損傷引起的炎性細(xì)胞因子的釋放有顯著抑制作用，該作用可以被頸交感神經(jīng)阻滯抑制，從而改善因炎性因子所致的免疫功能穩(wěn)態(tài)失調(diào)引發(fā)的腦損傷[28]。

4展望

SAH作為較嚴(yán)重的腦血管疾病，迫切需要得到有效的新的研究與治療方法的支撐。頸交感神經(jīng)阻滯可顯著擴張腦血管，降低缺血/再灌注損傷的神經(jīng)細(xì)胞熱激蛋白的過度表達(dá)，調(diào)節(jié)血清中NO水平和NOS活性，調(diào)節(jié)內(nèi)皮素和降鈣素基因相關(guān)蛋白的失衡，改善腦梗死患者紅細(xì)胞的免疫功能，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。且其具有易于操作、效果明確、不良反應(yīng)少等優(yōu)點，應(yīng)加強對其研究，有望成為防治SAH后腦損傷的有效方法。

參考文獻(xiàn)

[1]Kassell NF,Sasaki T,Colohan AR,etal.Cerebral vasospasm following aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Stroke,1985,16(4):562-572.

[2]Pluta RM,Hansen-Schwartz J,Dreier J,etal.Cerebral vasospasm following subarachnoid hemorrhage: time for a new world of thought[J].Neurol Res,2009,31(2):151-158.

[3]Nishizawa S.The roles of early brain injury in cerebral vasospasm following subarachnoid hemorrhage: from clinical and scientific aspects[J].Acta Neurochir Suppl,2013,115:207-211.

[4]Sehba FA,Hou J,Pluta RM,etal.The importance of early brain injury after subarachnoid hemorrhage[J].Prog Neurobiol,2012,97(1):14-37.

[5]Chovanes GI,Richards RM.The predominance of metabolic regulation of cerebral blood flow and the lack of "Classic" autoregulation curves in the viable brain[J].Surg Neurol Int，2012,3:12.

[6]Sabri M,Lass E,Macdonald RL,etal.Early brain injury:a common mechanism in subarachnoid hemorrhage and global cerebral ischemia[J].Stroke Res Treat,2013,2013:394036.

[7]Miranda P,Lagares A,Alen J,etal.Early transcranial Doppler after subarachnoid hemorrhage:clinical and radiological correla-tions[J].Surg Neurol,2006,65(3):247-252.

[8]Graetz D,Nagel A,Schlenk F,etal.High ICP as trigger of proinflammatory IL-6 cytokine activation in aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Neurol Res,2010,32(7):728-735.

[9]Kolias AG,Sen J,Belli Aetal.Pathogenesis of cerebral vasospasm following aneurysmal subarachnoid hemorrhage:putative mechanisms and novel approaches[J].J Neurosci Res,2009,87(1):1-11.

[10]Sehba FA,Flores R,Muller A,etal.Adenosine A(2A) receptors in early ischemic vascular injury after subarachnoid hemorrhage.Laboratory investigation[J].J Neurosurg,2010,113(4):826-834.

[11]Friedrich V,Flores R,Muller A,etal.Escape of intraluminal platelets into brain parenchyma after subarachnoid hemorrhage[J].Neuroscience,2010,165(3):968-975.

[12]Sehba FA,Chereshnev I,Maayani S,etal.Nitric oxide synthase in acute alteration of nitric oxide levels after subarachnoid hemorr-hage[J].Neurosurgery,2004,55(3):671-677.

[13]Gruber A,Roessler K,Georgopoulos A,etal.Evaluation of big endothelin-1 concentrations in serum and ventricular cerebrospinal fluid after early surgical compared with nonsurgical management of ruptured intracranial aneurysms[J].Neurosurg Focus,2000,8(5):e6.

[14]Vikman P,Beg S,Khurana TS,etal.Gene expression and molecular changes in cerebral arteries following subarachnoid hemorrhage in the rat[J].Neurosurg,2006,105(6):438-444.

[15]Kaynar MY,Tanriverdi T,Kafadar AM,etal.Detection of soluble intercellular adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule-1 in both cerebrospinal fluid and serum of patients after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].J Neurosurg,2004,101(6):1030-1036.

[16]Tanriverdi T,Sanus GZ,Ulu MO,etal.Serum and cerebrospinal fluid concentrations of E-selectin in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Braz J Med Biol Res,2005,38(11):1703-1710.

[17]Chaichana KL,Pradilla G,Huang J,etal.Role of inflammation(leukocyte-endothelial cell interactions) in vasospasm after subarachnoid hemorrhage[J].Surg Neurol,2010,73(1):22-41.

[18]Vecchione C,Frati A,Di Pardo A,etal.Tumor necrosis factor-alpha mediateshemolysis-inducedvasoconstriction and the cerebral vasospasm evoked by subarachnoid hemorrhage[J].Hypertension,2009,54(1):150-156.

[19]Friedrich V,Flores R,Muller A,etal.Reduction of neutrophil activity decreases early microvascular injury after subarachnoid haemorrhage[J].J Neuroinflammation,2011, 8:103.

[20]Lin CL,Dumont AS,Calisaneller T,etal.Monoclonal antibody against E selectin attenuates subarachnoid hemorrhage-induced cerebral vasospasm[J].Surg Neurol,2005,64(3):201-205.

[21]Fountas KN,Tasiou A,Kapsalaki EZ,etal.Serum and cerebrospinal fluid C-reactive protein levels as predictors of vasospasm in aneurysmal subarachnoid hemorrhage.Clinical article[J].Neurosurg Focus,2009,26(5):E22.

[22]Chun-jing H,Shan O,Guo-dong L,etal.Effect of cervical sympathetic block on cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage in rabbits[J].Acta Cir Bras,2013,28(2):89-93.

[23]Treggiari MM,Romand JA,Martin JB,etal.Cervical sympathetic block to reverse delayed ischemic neurological deficits after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Stroke,2003,34(4):961-

967.

[24]Tuor UI.Local distribution of the effects of sympathetic stimulation on cerebral blood flow in the rat[J].Brain Res,1990,529(1/2):224-231.

[25]Nitahara K,Dan K.Blood flow velocity changes in carotid and vertebral arteries with stellate ganglion block: measurement by magnetic resonance imaging using a direct bolus tracking method[J].Reg Anesth Pain Med,1998,23(6):600-604.

[26]周志忠,譚杰文,劉河軍.星狀神經(jīng)節(jié)阻滯對腦血流影響的meta 分析[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2012(7):648-650.

[27]林劍清,陳國忠,劉韌,等.上胸段硬膜外阻滯對兔基底動脈痙攣后內(nèi)皮素-1和內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因表達(dá)的影響[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2009(25):705-707.

[28]許秀藝,陳國忠,吳曉智,等.上胸段硬膜外阻滯對腦血管痙攣兔腦組織GR表達(dá)及血清炎性細(xì)胞因子含量的影響[J].中國臨床神經(jīng)外科雜志,2012(3):161-164.

The Effect of Cervical Sympathetic Block on Brain Injury after Subarachnoid HemorrhageQUYuana,SHENHan-weib,JINYanc,WANGHua-mina. (a.DepartmentofAnesthesiology,b.DepartmentofNeurosurgery,c.DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Subarachnoid hemorrhage(SAH) is a disease with high rates of disability and death.The early brain injury after SAH and cerebral vasospasm(CVS) is considered to be the major causes of death and disability.However,its pathogenesis and effective treatments are not clear.Cervical sympathetic blockade can significantly expand the brain blood vessels,increase cerebral blood flow,and promote recovery of neurological function,as a safe,effective new treatment for SAH is playing an important role in both the mitigation of CVS and the prevention of early brain injury after SAH.Therefore,understanding the pathological and physical mechanism and exploration of effective therapy have become a hot topic in the current research.

Key words:Subarachnoid hemorrhage； Early brain injury; Cerebral vasospasm； Cervical sympathetic nerve block

收稿日期：2014-10-13修回日期：2015-04-14編輯：相丹峰

基金項目：黑龍江省科技計劃(GC07C35202)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.029

中圖分類號：R741.05

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)22-4109-03