王月峰 李峻嶺

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100021

腫瘤患者化療引起相關(guān)便秘的臨床診治

王月峰*李峻嶺#

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100021

便秘是化療常見的并發(fā)癥?；颊叱３１憩F(xiàn)為排便困難、排便不盡感和糞便硬結(jié)。便秘會對腫瘤患者造成嚴(yán)重的不良影響，極大地降低了患者的生活質(zhì)量。本文概述了化療相關(guān)便秘的病理生理機(jī)制，并總結(jié)了針對化療相關(guān)便秘的預(yù)防措施及治療方案，以便為臨床醫(yī)師規(guī)范化治療該癥提供幫助。

腫瘤；化療；并發(fā)癥；便秘；預(yù)防

便秘（constipation）是腫瘤化療常見的并發(fā)癥之一，表現(xiàn)為排便次數(shù)減少、糞便干硬和/或排便困難。排便次數(shù)減少指每周排便少于3次。排便困難包括排便費(fèi)力、排出困難、排便不盡感、排便費(fèi)時等。便秘嚴(yán)重影響腫瘤患者的生活質(zhì)量，但經(jīng)常被臨床醫(yī)師忽視，得不到及時的治療。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)掌握腫瘤患者便秘的預(yù)防及規(guī)范治療，以提高各期患者的生活質(zhì)量。本文將從化療引起相關(guān)便秘的病理生理機(jī)制和治療兩方面進(jìn)行綜述。

1 化療相關(guān)便秘的病理生理機(jī)制

1.1 細(xì)胞毒藥物

長春堿類（長春新堿、長春堿、長春地辛），尤其是長春新堿，是導(dǎo)致便秘最常見的細(xì)胞毒藥物。這類藥物對支配腸道蠕動的自主神經(jīng)具有明顯毒性，可引起胃排空和腸道蠕動障礙[1-2]。在接受長春新堿化療的患者中，約50%的患者會出現(xiàn)不同程度的便秘，重者甚至?xí)霈F(xiàn)麻痹性腸梗阻[3]。而其他引起便秘的化療藥物還包括奧沙利鉑[4]、氟尿嘧啶類藥物[5]等。

1.2 止吐/止痛/抗精神病藥物

導(dǎo)致便秘的止吐藥物主要有5-HT3受體拮抗劑和NK-1受體拮抗劑。5-HT3受體和NK-1受體廣泛存在于胃腸道肌間神經(jīng)叢，與胃腸蠕動、腺體分泌相關(guān)。這兩種拮抗劑在阻斷受體緩解嘔吐的同時，也抑制了胃腸蠕動，引起便秘[6-9]。

阿片類鎮(zhèn)痛藥物與腸道阿片受體結(jié)合，使腸道蠕動減慢，腺體分泌減少；降低胃腸道肌間神經(jīng)叢中的興奮性和抑制性神經(jīng)元活性，降低患者對排便反射刺激的敏感性；增加腸壁平滑肌張力并抑制蠕動，使非蠕動性收縮增加[10-12]?？挂钟魟⒖贵@厥藥、苯二氮類等可以阻斷胃腸道肌間神經(jīng)叢的5-羥色胺和膽堿能受體等，抑制胃腸蠕動，引起便秘[13]。

1.3 飲食因素

由于化療藥物導(dǎo)致胃腸道功能障礙，患者進(jìn)食、進(jìn)水減少，同時多選擇易消化、低纖維食物，導(dǎo)致腸蠕動減弱，引起便秘[13]。

1.4 精神心理因素

化療患者常出現(xiàn)焦慮、緊張情緒而引起精神性便秘。精神焦慮可增加盆底肌群的緊張度，從而引起排便時肛門直腸矛盾運(yùn)動，導(dǎo)致便秘[14]。

1.5 其他因素

化療引起的相關(guān)惡心嘔吐，導(dǎo)致患者脫水、電解質(zhì)紊亂（低鉀血癥、高鈣血癥），可以引起腸道蠕動功能障礙；化療導(dǎo)致的高血糖、甲狀腺功能低下等也可以引發(fā)便秘[15]。此外，接受化療的患者自身體力下降，長期臥床，活動減少，亦可引起便秘。

2 預(yù)防與治療

包括識別發(fā)生便秘的高?；颊?，進(jìn)行充分評估，根據(jù)患者的病情和化療方案制定個體化的預(yù)防和治療措施。治療目的是緩解癥狀，提高患者的生活質(zhì)量?？偟脑瓌t是個體化的綜合治療，包括：推薦合理的膳食結(jié)構(gòu)，建立正確的排便習(xí)慣，調(diào)整患者的精神心理狀態(tài)，合理規(guī)范化使用通便藥物。

2.1 便秘的預(yù)防

便秘的預(yù)防工作主要包括以下方面：①詳細(xì)詢問患者病史，進(jìn)行詳盡的體格檢查和輔助檢查，尋找引起便秘的潛在病因（腫瘤引起的腸梗阻，電解質(zhì)紊亂，高血糖，甲狀腺功能減退等）；②評估并告知患者化療引起相關(guān)便秘的風(fēng)險；③指導(dǎo)患者進(jìn)行腸道功能的自我管理，包括合理搭配飲食，增加飲食中膳食纖維的含量，如水果、谷物、菜葉及粗糧等；在患者可以耐受，無心、腎疾患的前提下，鼓勵患者增加液體的攝入（溫開水效果可能更好）、適量活動；④鼓勵長期臥床患者在床上可進(jìn)行腹部鍛煉和盆底肌肉的鍛煉，不要抑制便意，養(yǎng)成定時排便的習(xí)慣；⑤為臥床患者提供舒適安靜、隱秘的排便環(huán)境，以及合適的便盆和輔助器具[16]；⑥對于焦慮抑郁患者，提供及時的心理指導(dǎo)和治療，減輕患者心理壓力和精神負(fù)擔(dān)[14]。

對于預(yù)防使用阿片類鎮(zhèn)痛藥物引發(fā)的便秘，現(xiàn)有臨床研究證實(shí)和指南推薦，可以預(yù)防性的應(yīng)用刺激性瀉藥，以期增加胃腸道蠕動。此外，不同阿片類鎮(zhèn)痛藥物的轉(zhuǎn)換使用，可以避免阿片類藥物的耐藥，同時減輕其不良反應(yīng)[17]。便秘既與阿片類中樞作用相關(guān)，也取決于其在胃腸道的濃度，一系列臨床研究發(fā)現(xiàn)芬太尼透皮貼劑代替口服緩釋嗎啡后，可以明顯降低便秘的發(fā)生率，減少通便藥的使用[18-20]。

2.2 便秘的治療

合理規(guī)范化的治療，是在對患者病情做出具體分析，尋找患者便秘病因的基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，考慮藥物的安全性和價效比，選擇合適的通便藥物。

2.2.1潤滑性瀉藥 常用的有蜂蜜、聚氧乙丙烯、甘油、礦物油等。該類制劑能使糞便軟化，減少糞便的表面張力，改善便秘癥狀。但礦物油可影響脂溶性維生素的吸收，且被組織吸收可導(dǎo)致肉芽腫，應(yīng)避免長期應(yīng)用[21-22]。

2.2.2容積性瀉藥 包括葡苷聚糖、甲基纖維素、聚卡波非鈣、歐車前子類等，主要用于輕度便秘患者。此類藥物為植物性或半合成纖維素，在腸內(nèi)僅有部分被消化，具有親水性；作用溫和，服用該藥后需大量飲水，可以增加糞便的容積、軟化糞便，刺激腸壁反射性從而增加腸蠕動，但是不適用于吞咽困難的患者，因?yàn)檫M(jìn)水受限，服用反而會加重便秘；12～24 h起效，2～3 d可見明顯效果。另外，大量服用可導(dǎo)致胃腸脹氣，甚至繼發(fā)消化道的機(jī)械性梗阻[21-23]，因此要注意用藥的劑量控制。

2.2.3滲透性瀉藥 包括甘露醇、山梨醇、聚乙二醇，不被吸收的糖類（如乳果糖）和鹽類瀉藥（如硫酸鎂）等，可用于輕、中度便秘患者。鹽類瀉藥口服后腸內(nèi)滲透壓增高，抑制腸道重吸收水分，增加腸內(nèi)容物的容積，從而刺激腸壁蠕動，改善便秘；此外鎂離子還可以刺激釋放縮膽囊素以促進(jìn)小腸和大腸運(yùn)動，縮短通過時間；乳果糖為不吸收雙糖，適用于慢性便秘，單藥長期服用可產(chǎn)生耐藥性；鹽類瀉藥起效快，適用于急性便秘，但由于較少鎂離子可吸收，因此對于心腎功能不全或體質(zhì)較弱的便秘者應(yīng)慎用，以免引起鎂中毒[21-22]。

2.2.4刺激性瀉藥 包括比沙可啶、酚酞、蒽醌類藥物和蓖麻油等，建議短期、間斷使用。此類瀉藥可直接刺激結(jié)腸神經(jīng)叢起到通便作用，起效快，適用于急性便秘；長期大劑量使用可損傷腸壁神經(jīng)叢細(xì)胞，反而加重便秘[21-22]。

2.2.5微生物制劑 主要用于糾正腸道菌群失調(diào)，改善體內(nèi)微生態(tài)，促進(jìn)腸蠕動從而改善便秘癥狀，常用的有雙歧桿菌活菌制劑和雙歧三聯(lián)活菌制劑等。

2.2.6灌腸藥和栓劑 適用于糞便干結(jié)、糞便嵌塞患者的臨時使用[23]。

2.2.7促胃動力藥 包括多巴胺受體拮抗劑和5-HT4受體激動劑，如甲氧氯普胺，多潘立酮等。

2.2.8中醫(yī)治療 根據(jù)患者的具體情況，四診合參，辨證施治。包括：復(fù)方制劑-補(bǔ)中益氣湯、蓯蓉通便口服液、麻仁潤腸丸、大承氣湯等藥物治療，以及中醫(yī)針灸推拿，可以有效緩解慢性便秘的癥狀，但療效及安全性評估尚需更多循證醫(yī)學(xué)證實(shí)。NCCN（2014，第1版）建議，對于持續(xù)的便秘患者可用聚乙醇治療，每次10～15mg，每天2～3次；若發(fā)現(xiàn)有大便阻塞，可應(yīng)用開塞露或用手去除阻塞；若便秘持續(xù)存在，可加用其他通便劑，如聚乙二醇，每天2次，或口服多聚乙烯乙醇、乳果糖、氫氧化鎂、檸檬酸鎂；若懷疑腸麻痹，建議使用促胃動力藥，如甲氧氯普胺。近期研究表明，甲基嗎啡酮、阿片類受體外周拮抗劑能夠幫助緩解阿片類誘導(dǎo)的便秘，同時能控制疼痛[24-25]。據(jù)此，NCCN姑息治療專家組建議使用甲基嗎啡酮0.15 mg/kg，隔日1次（不超過1mg，每日1次），治療那些對上述方法無效的便秘患者。

隨著腫瘤發(fā)病率的逐年升高，臨床醫(yī)師必須強(qiáng)化對腫瘤化療引起相關(guān)便秘的認(rèn)識，在臨床工作中能夠防患于未然，同時掌握便秘的預(yù)防措施，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤化療患者出現(xiàn)便秘，能夠及時、合理、規(guī)范化的采取治療，從而減少便秘給患者帶來的身心痛苦，提高患者的生活質(zhì)量。

［1］Peixoto JA,Teles BC,Castro EF,et al.Vincristine delays gastric emptying and gastrointestinal transit of liquid in awake rats[J].Braz JMed BiolRes,2009,42(6):567-573.

［2］Sharma RK.Vincristine and gastrointestinal transit[J]. Gastroenterology,1988,95(5):1435-1436.

［3］Legha SS.Vincristine neurotoxicity.Pathophysiology and management[J].Med Toxicol,1986,1(6):421-427.

［4］Cassidy J,M isset JL.Oxaliplatin-related side effects:characteristics and management[J].Sem in Oncol,2002,29(5 Suppl15):11-20.

［5］Twelves C.Xeloda in AdjuvantColon Cancer Therapy(XACT)trial:overview of efficacy,safety,and cost-effectiveness[J].Clin ColorectalCancer,2006,6(4):278-287.

［6］Bosnjak SM,Neskovic-Konstantinovic ZB,Radulovic SS,et al.High efficacy of a single oral dose of ondansetron 8 mg versus a metoclopramide regimen in the prevention of acute emesis induced by fluorouracil,doxorubicin and cyclophospham ide(FAC)chemotherapy for breast cancer[J].JChemother,2000,12(5):446-453.

［7］Sanger GJ,Wardle KA.Constipation evoked by 5-HT3-receptor antagonism:evidence for heterogeneous efficacy among different antagonists in guinea-pigs[J].J Pharm Pharmacol,1994,46(8):666-670.

［8］Ng TL,Clemons M,Hutton B,et al.Aprepitant versus dexamethasone to prevent delayed emesis after chemotherapy[J].JClin Oncol,2014,32(20):2184-2185.

［9］A lbany C,Brames MJ,Fausel C,et al.Random ized,double-blind,placebo-controlled,phase III cross-over study evaluating the oral neurokinin-1 antagonist aprepitant in combination w ith a 5HT3 receptor antagonist and dexamethasone in patientsw ith germ cell tumors receiving 5-day cisplatin combination chemotherapy regimens:a hoosier oncology group study[J].JClin Oncol,2012,30 (32):3998-4003.

［10］Ahmedzai SH,Boland J.Constipation in people prescribed opioids[J].Clin Evid(Online),2010,2010.

［11］Schwarzer A,Nauck F,K laschik E.[Strong opioids and constipation][J].Schmerz,2005,19(3):214-219.

［12］Tamayo AC,Diaz-Zuluaga PA.Management of opioidinduced bowel dysfunction in cancer patients[J].Support Care Cancer,2004,12(9):613-618.

［13］Mueller-Lissner SA,Wald A.Constipation in adults[J]. Clin Evid(Online),2010,2010.

［14］West AF,Steinhardt K.Containing anxiety in the management of constipation[J].Arch Dis Child,2003,88 (12):1038-1039.

［15］Woolery M,Bisanz A,Lyons HF,et al.Putting evidence into practice:evidence-based interventions for the prevention andmanagement of constipation in patientsw ith cancer[J].Clin JOncolNurs,2008,12(2):317-337.

［16］Folden SL.Practice guidelines for the management of constipation in adults[J].Rehabil Nurs,2002,27(5):169-175.

［17］[17]M cnicol E,Horow icz-Mehler N,Fisk RA,et al. Management of opioid side effects in cancer-related and chronic noncancer pain:a systematic review[J].J Pain,2003,4(5):231-256.

［18］Allan L,Hays H,Jensen NH,et al.Randomised crossover trial of transdermal fentanyl and sustained release oral morphine for treating chronic non-cancer pain[J]. BMJ,2001,322(7295):1154-1158.

［19］Ahmedzai S,Brooks D.Transdermal fentanyl versus sustained-release oral morphine in cancer pain:preference,efficacy,and quality of life.The TTS-Fentanyl Comparative Trial Group[J].J Pain Symptom Manage, 1997,13(5):254-261.

［20］Radbruch L,Sabatowski R,Loick G,et al.Constipation and the use of laxatives:a comparison between transdermal fentanyl and oral morphine[J].Palliat Med, 2000,14(2):111-119.

［21］Brandt LJ,Prather CM,Quigley EM,et al.Systematic review on the management of chronic constipation in North America[J].Am J Gastroenterol,2005,100(1): S5-S21.

［22］Frizelle F,Barclay M.Constipation in adults[J].Clin Evid,2005(14):557-566.

［23］Ramkumar D,Rao SS.Efficacy and safety of traditional medical therapies for chronic constipation:systematic review[J].Am JGastroenterol,2005,100(4):936-971.

［24］Portenoy RK,Thomas J,Moehl BM,et al.Subcutaneous methylnaltrexone for the treatment of opioid-induced constipation in patients w ith advanced illness:a double-blind,randomized,parallel group,dose-ranging study[J].JPain Symptom Manage,2008,35(5):458-468.

［25］Thomas J,Karver S,Cooney GA,et al.Methylnaltrexone for opioid-induced constipation in advanced illness [J].N Engl JMed,2008,358(22):2332-2343.

R730.53

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.06.02

*作者現(xiàn)工作單位為南陽市腫瘤醫(yī)院

#通信作者（corresponding author），e-mail：drlijunling@vip.163.com

2015-06-01）