·醫(yī)院藥學(xué)·

河北省滄州市中心醫(yī)院肺炎克雷伯菌耐藥率與抗菌藥物用藥頻度相關(guān)性分析

趙靜1，張仲1，杜杰2，方潔3，馬艷麗1

(1.河北省滄州市中心醫(yī)院藥學(xué)部，滄州 061001；2.河北省邢臺(tái)市人民醫(yī)院藥劑科，邢臺(tái) 054001；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海 200025)

[關(guān)鍵詞]肺炎克雷伯菌；藥物耐受，細(xì)菌；抗菌藥物；用藥頻度；藥物利用評(píng)審

[中圖分類號(hào)]R978.1[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B

DOI：10.5428/pcar20150523

基金項(xiàng)目河北省滄州市科技計(jì)劃支撐項(xiàng)目(131302041)

作者簡(jiǎn)介趙靜(女)，碩士，主管藥師.

[收稿日期]2014-09-24

E-mail：zhaojing19821105@163.com

肺炎克雷伯菌是引起醫(yī)院感染最常見(jiàn)的G-桿菌之一，是兼性厭氧的條件致病菌。該菌具有較強(qiáng)的交叉耐藥性和多重耐藥性，在河北省滄州市中心醫(yī)院近年來(lái)的細(xì)菌耐藥率監(jiān)測(cè)中均位居前3名，給臨床治療帶來(lái)極大困難。為了解本院肺炎克雷伯菌耐藥率變化趨勢(shì)，分析其與抗菌藥物用藥頻度(DDDs)之間的相關(guān)性，作者對(duì)本院2012年1月至2015年6月的肺炎克雷伯菌耐藥率及抗菌藥物使用情況做回顧性分析，以期為合理治療該菌所致感染提供參考依據(jù)。

1資料和方法

1.1細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)由本院微生物室提供2012年1月至2015年6月住院病人送檢標(biāo)本中分離的肺炎克雷伯菌的耐藥率，標(biāo)本來(lái)源于關(guān)節(jié)腔、痰液、血液、尿液、胸腹水、腦脊液等。藥敏試驗(yàn)按美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所(CLSI)2012年標(biāo)準(zhǔn)，采用紙片擴(kuò)散法(即KB法)，質(zhì)控菌株為肺炎克雷伯菌ATCC 700603，購(gòu)自衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心。藥敏試驗(yàn)藥品包括哌拉西林鈉、哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、氨芐西林鈉、氨芐西林鈉/舒巴坦鈉、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢呋辛鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、頭孢唑林鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢噻吩、頭孢曲松鈉、頭孢西丁鈉、氨曲南、美羅培南、亞胺培南/西司他汀鈉、妥布霉素、慶大霉素、阿米卡星、四環(huán)素、米諾環(huán)素、左氧氟沙星、洛美沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、呋喃妥因和復(fù)方磺胺甲唑。

1.2抗菌藥物DDDs統(tǒng)計(jì)從醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)提取2012年1月至2015年6月的抗菌藥物使用相關(guān)數(shù)據(jù)，包括藥品名稱、規(guī)格、劑型和用量，采用WHO推薦的限定日劑量(DDD)法，計(jì)算每種抗菌藥物的DDDs[1]。DDD依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典 臨床用藥須知》、《新編藥物學(xué)》和藥品說(shuō)明書規(guī)定的成人治療日劑量而定。DDDs=藥品消耗總量/DDD。

1.3細(xì)菌耐藥率與抗菌藥物DDDs相關(guān)性分析將本院現(xiàn)有的抗菌藥物品種與藥敏試驗(yàn)監(jiān)測(cè)品種進(jìn)行對(duì)比，選取共有品種作為研究對(duì)象。采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，對(duì)肺炎克雷伯菌耐藥率與抗菌藥物DDDs的相關(guān)性進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析。

2結(jié)果

2.1肺炎克雷伯菌的耐藥情況本院肺炎克雷伯菌2012年第1季度至2015年第2季度的耐藥率見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)，肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢唑林鈉、氨曲南、頭孢他啶和頭孢吡肟的耐藥率較高，其中對(duì)頭孢唑林鈉和頭孢他啶在2012年第4季度的耐藥率分別高達(dá)96.6%和87.8%。亞胺培南/西司他汀鈉和美羅培南在2013年第3季度以前的耐藥率一直為0，之后出現(xiàn)了耐藥菌，且耐藥率逐漸升高，在2015年第2季度分別達(dá)到20.0%和25.2%。肺炎克雷伯菌對(duì)哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和頭孢西丁鈉較為敏感，除了左氧氟沙星在2014年第1季度出現(xiàn)47.1%的歷史最高耐藥率以外，其余抗菌藥物的耐藥率變化不大。

2.2抗菌藥物的DDDs本院2012年第1季度至2015年第2季度的抗菌藥物DDDs統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表2。見(jiàn)表2可見(jiàn)，頭孢唑林鈉的DDDs在2012年第3季度-2012年第4季度變化跨度較大，由9976降至1496后又上升至16 304.1，2013年第4季度-2014年第2季度又有一個(gè)小幅的波動(dòng)。在頭孢唑林鈉DDDs降低的時(shí)段，其他第一代頭孢菌素，如頭孢替唑、頭孢硫脒的用量急劇增加。但由于頭孢替唑和頭孢硫脒為限制使用級(jí)抗菌藥物，在抗菌藥物規(guī)范應(yīng)用管理中被禁止用于預(yù)防切口感染，故頭孢唑林鈉的DDDs又得以增加。頭孢他啶的DDDs整體呈波浪式上升趨勢(shì)；環(huán)丙沙星與頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉的DDDs除了分別在2014年第1季度與2014年第3季度出現(xiàn)最高點(diǎn)以外，其余整體情況變化不大；頭孢吡肟、頭孢西丁鈉及亞胺培南/西司他汀鈉的DDDs偏低且變化較為平穩(wěn)。

表1　肺炎克雷伯菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率　 (%)

表2　抗菌藥物用藥頻度(DDDs)統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2.3相關(guān)性分析結(jié)果將11種抗菌藥物的DDDs與肺炎克雷伯菌耐藥率做相關(guān)性分析，結(jié)果見(jiàn)表3。肺炎克雷伯菌的耐藥率與哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉的DDDs呈顯著性正相關(guān)(r=0.968，P=0.000)，與亞胺培南/西司他汀鈉的DDDs也呈顯著性正相關(guān)(r=0.766，P=0.001)(見(jiàn)表3)，與其他9種抗菌藥物的DDDs無(wú)顯著相關(guān)性。

3討論

3.1細(xì)菌耐藥情況及抗菌藥物使用情況分析與衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(Mohnarin)數(shù)據(jù)相比[2，3]，本院肺炎克雷伯菌的耐藥情況較為嚴(yán)重，對(duì)頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南及頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉的平均耐藥率高于全國(guó)水平2倍以上；對(duì)哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、頭孢唑林鈉、頭孢西丁鈉、亞胺培南/西司他汀鈉和美羅培南的平均耐藥率高于全國(guó)水平。2012年第4季度肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢唑林鈉和頭孢他啶的耐藥率分別高達(dá)96.6%和87.8%，本院遵照《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》(衛(wèi)生部令第84號(hào))規(guī)定，暫停該藥針對(duì)肺炎克雷伯菌的臨床應(yīng)用，并根據(jù)后續(xù)細(xì)菌耐藥率監(jiān)測(cè)結(jié)果決定是否恢復(fù)臨床應(yīng)用，對(duì)其限制應(yīng)用后耐藥率基本呈下降趨勢(shì)。肺炎克雷伯菌對(duì)多種抗菌藥物耐藥與其產(chǎn)碳青霉烯酶、AmpC酶或超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)，外膜孔蛋白缺失，基因變異，藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)等多重耐藥機(jī)制有關(guān)[1,4]，從而導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生多重耐藥性。肺炎克雷伯菌對(duì)左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的耐藥率較低且與全國(guó)水平接近，這兩種藥物仍是本院治療肺炎克雷伯菌感染的有效藥物。

碳青霉烯類藥物因抗菌譜廣，對(duì)ESBLs和AmpC酶穩(wěn)定，具有持續(xù)的抗菌后效應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，已成為治療G-菌所致嚴(yán)重感染的一線藥物，尤其是腸桿菌科細(xì)菌所致嚴(yán)重感染的首選藥物。但隨著臨床應(yīng)用的增加，細(xì)菌耐藥率也逐漸上升，本院亞胺培南/西司他汀鈉和美羅培南在2013年第3季度之前的耐藥率均為0，之后開(kāi)始出現(xiàn)了耐藥菌，且耐藥率逐漸升高，在2015年第2季度的耐藥率分別達(dá)到20.0%和25.2%，遠(yuǎn)超過(guò)了全國(guó)細(xì)菌耐藥率水平。這一問(wèn)題的出現(xiàn)是目前本院所面臨的嚴(yán)重問(wèn)題，應(yīng)引起醫(yī)務(wù)管理部門、感染控制及各臨床科室的高度重視。醫(yī)務(wù)管理部門對(duì)碳青霉烯類藥物的臨床應(yīng)用還需進(jìn)一步加強(qiáng)管理，將微生物標(biāo)本的送檢率、藥敏試驗(yàn)率和碳青霉烯類抗菌藥物應(yīng)用的合理性評(píng)價(jià)納入科室績(jī)效考核和質(zhì)量控制的核心條款，加大獎(jiǎng)懲力度。

頭孢唑林鈉為非限制使用級(jí)抗菌藥物，在外科手術(shù)預(yù)防用藥時(shí)應(yīng)用最多，本院曾以其他第一代頭孢菌素，如頭孢替安和頭孢硫脒用于術(shù)前預(yù)防感染，但由于這兩種藥物均為限制使用級(jí)抗菌藥物，因此很快予以糾正。本院的環(huán)丙沙星為進(jìn)口制劑，價(jià)格較國(guó)產(chǎn)左氧氟沙星注射液高，臨床用量較少，但其治療銅綠假單胞菌效果更好，2014年第1季度本院銅綠假單胞菌檢出率明顯增高，這可能是環(huán)丙沙星DDDs大幅增加的原因。

3.2相關(guān)性分析細(xì)菌耐藥率的發(fā)展取決于多種因素，藥物自身的特點(diǎn)，如藥動(dòng)學(xué)、抗菌活性、作用機(jī)制、耐藥機(jī)制等對(duì)耐藥率起決定性作用，但某種藥物或某類藥物的DDDs、臨床用藥管理模式也會(huì)對(duì)其產(chǎn)生影響。本研究發(fā)現(xiàn)，肺炎克雷伯菌的耐藥率與哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉和亞胺培南/西司他汀鈉的DDDs呈顯著性正相關(guān)，這一結(jié)果與文獻(xiàn)[1,5]報(bào)道結(jié)果不盡相同。這可能與醫(yī)院所處地域、醫(yī)院疾病譜、病原菌的分布及耐藥情況、臨床醫(yī)師用藥習(xí)慣及統(tǒng)計(jì)樣本量有關(guān)。本研究結(jié)果表明肺炎克雷伯菌耐藥率的上升與上述兩種藥物的廣泛、不規(guī)范使用有一定的關(guān)系。臨床醫(yī)師要依據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，合理、謹(jǐn)慎使用抗菌藥物，多方面考慮抗菌藥物的治療效果，并制定抗菌藥物交替使用、聯(lián)合使用策略，以達(dá)到降低細(xì)菌耐藥率，預(yù)防耐藥菌快速產(chǎn)生和流行的目的。要控制細(xì)菌耐藥率增長(zhǎng)，除了合理使用抗菌藥物外，還必須控制醫(yī)院感染，實(shí)行嚴(yán)格的隔離消毒制度，防止醫(yī)源性交叉感染。

本研究對(duì)肺炎克雷伯菌耐藥率與抗菌藥物DDDs的相關(guān)性分析尚存在一定局限性，如研究對(duì)象可能本身攜帶耐藥菌來(lái)本院就診，這些病例的出現(xiàn)對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果有所影響，故還需要用流行病學(xué)研究方法進(jìn)一步明確兩者之間的因果關(guān)系。

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[修回日期]2015-07-16

[本文編輯]蘭芬

上海市藥學(xué)會(huì)關(guān)于Ⅱ類學(xué)分發(fā)放的說(shuō)明

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