·臨床藥學(xué)·

羥基喜樹堿膀胱灌注聯(lián)合熱療對淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響研究

任啟明，李健，郭萍

(萊蕪市食品藥品檢驗檢測中心，山東 萊蕪 271100)

摘要：目的研究羥基喜樹堿(HCPT)膀胱灌注聯(lián)合熱療對淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響。方法選擇114例淺表性膀胱癌行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)患者為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各57例，對照組單純采用羥基喜樹堿膀胱內(nèi)灌注化療，觀察組采用羥基喜樹堿膀胱內(nèi)灌注聯(lián)合體外熱療。比較兩組復(fù)發(fā)情況及遠(yuǎn)期生存率。結(jié)果觀察組6個月、1年、1.5年、2年復(fù)發(fā)率均明顯低于對照組(3.51% vs 19.30%,10.53% vs 24.56%,14.04% vs 29.82%,14.04% vs 35.09%)；2年生存率明顯高于對照組(87.72% vs 73.68%)。結(jié)論羥基喜樹堿膀胱灌注聯(lián)合熱療能有效降低淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率，提高遠(yuǎn)期生存率。

關(guān)鍵詞：淺表性膀胱癌；羥基喜樹堿；熱療；復(fù)發(fā)

作者簡介：任啟明，男，主管藥師，研究方向：藥品監(jiān)管抽樣，E-mail:lwcfda@163.com

中圖分類號：R969.4文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

Effects research of HCPT bladder perfusion combined hyperthermia on preventing

recurrence postoperative of superficial bladder cancer

RENQi-ming,LIJian,GUOPing

(LaiwuCenterforFoodandDrugControl,Laiwu271100,China)

Abstract：ObjectiveTo study the effect of HCPT bladder perfusion combined hyperthermia on preventing recurrence postoperative of superficial bladder cancer.Methods114 cases superficial bladder cancer with transurethral bladder tumor resection were divided into observation group and control group,control group given HCPT bladder perfusion chemotherapy,observation group given HCPT bladder perfusion combined hyperthermia.Relapse and long-term survival rate were compared.ResultsRecurrence rates of observation group 6 months,1 year,1.5 year,2 years were significantly lower than that control group (3.51% vs 19.30%,10.53% vs 24.56%,14.04% vs 29.82%,14.04% vs 35.09%);2 year survival rate were significantly higher than that control group (87.72% vs 73.68%).ConclusionHCPT bladder perfusion combined hyperthermia therapy can reduce superficial bladder cancer postoperative recurrence rate,improve long-term survival rate.

Key words:Superficial bladder cancer;Hydroxycamptothecin(HCPT);Hyperthermia;Recurrence

膀胱癌是臨床發(fā)病率較高的惡性腫瘤，其中非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)占發(fā)病率的75%。臨床多采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)治療NMIBC患者，但有研究顯示，TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)50%以上[1]。羥基喜樹堿(HCPT)是一種抗腫瘤藥物，通過膀胱灌注羥基喜樹堿化療，配合高溫加熱可有效降低膀胱癌電術(shù)后復(fù)發(fā)率[2]。本院采用羥基喜樹堿膀胱灌注聯(lián)合體外熱電場熱療治療淺表性膀胱癌術(shù)后患者，取得了滿意的效果?，F(xiàn)將研究結(jié)果報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料研究對象為2010年3月至2013年2月，在本院接受TURBT術(shù)的淺表性膀胱癌患者114例，均符合淺表性膀胱癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，本次實驗報請醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，且所有患者均簽署知情同意書。其中患者男82例，女32例；年齡58~71歲，平均(64.3±6.05)歲；原發(fā)性膀胱癌49例，復(fù)發(fā)性65例。采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組各57例，兩組患者性別、年齡、類型等資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)入選者均屬于中危或高危NMIBC，均行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)治療。排除膀胱腫瘤直徑<3 cm)、病理分期>T1期、膀胱癌伴遠(yuǎn)處或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、合并難以控制的尿路感染及對羥基喜樹堿藥物過敏和未規(guī)范完成化療者。

1.3方法對照組患者單獨應(yīng)用羥基喜樹堿行膀胱灌注化療，術(shù)前囑患者排空膀胱，在無菌操作下經(jīng)尿道插入F8導(dǎo)尿管，將羥基喜樹堿注射液20 mg+0.9%氯化鈉40 mL中，通過導(dǎo)尿管緩慢注入膀胱后拔除尿管，指導(dǎo)患者每15 min改變一次體位，通過仰、俯、左側(cè)及右側(cè)臥位，讓藥液在膀胱內(nèi)充分接觸膀胱內(nèi)黏膜組織，灌注液在膀胱內(nèi)保留時間60 min。

觀察組患者采用羥基喜樹堿膀胱內(nèi)灌注化療聯(lián)合體外熱電場熱療?；颊吲趴瞻螂缀笱雠P于治療床上，插入F8導(dǎo)尿管，將羥基喜樹堿注射液20 mg+0.9%氯化鈉40 mL注入膀胱后拔除尿管。將體位電極置于患者恥骨聯(lián)合上緣(膀胱位置)距離皮膚約3～7 cm處，將治療機輸出功率設(shè)置為80%～90%，此時電子顯示器上顯示局部溫度41～43 ℃，持續(xù)照射60 min[3]。

所有患者均于術(shù)后24 h內(nèi)即刻進(jìn)行膀胱灌注化療，1次/周，連續(xù)8周。8周后改為1次/月，療程共6個月。羥基喜樹堿氯化鈉注射液(商品名：菲爾比，浙江康吉爾藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20040316)。本研究使用LR-2005系列(聚能型)體外熱電場治療機(廣州萊威公司)。

1.4隨訪評估每3個月隨訪1次，隨訪時間2年。做膀胱鏡和尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查，必要時進(jìn)行膀胱黏膜活檢，觀察腫瘤復(fù)發(fā)情況及生存情況。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 14.5軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，復(fù)發(fā)率、生存率等計量資料用[n(%)]表示，采用卡方檢驗，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

觀察組患者6個月復(fù)發(fā)2例，1年復(fù)發(fā)6例，1.5年復(fù)發(fā)8例，2年復(fù)發(fā)8例，2年生存50例。6個月、1年、1.5年、2年復(fù)發(fā)率均明顯低于對照組，2年生存率明顯高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1　觀察組與對照組不同時間復(fù)發(fā)率與生存率比較( n/%)

3討論

膀胱癌是臨床泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，隨著環(huán)境的污染，食品添加劑的濫用，膀胱癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，TURBT手術(shù)是目前臨床主要的治療手段[4]。

羥基喜樹堿取源于植物，是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，膀胱灌注后可在膀胱腫瘤內(nèi)聚集，作用與腫瘤細(xì)胞分裂周期的S期，對膀胱腫瘤有很強的殺傷力；膀胱正常黏膜對羥基喜樹堿幾乎不吸收，因而患者全身及局部不良反應(yīng)輕[5]。Zhang L等[6]研究表明，NMIBC患者TURBT術(shù)后進(jìn)行輔助性膀胱灌注化療，化療藥物未充分滲透進(jìn)殘留腫瘤組織內(nèi)，無法充分發(fā)揮抗腫瘤作用，導(dǎo)致灌注后復(fù)發(fā)率仍高達(dá)30%左右。本研究單獨灌注羥基喜樹堿2年復(fù)發(fā)率為35.09%，和其報道基本一致。

目前臨床多主張聯(lián)合用藥。熱療廣泛應(yīng)用于治療惡性腫瘤。熱療系統(tǒng)是一種非介入式熱療，通過體外熱電場治療機，應(yīng)用高頻電磁場局部照射產(chǎn)生熱能，使局部組織溫度升高發(fā)揮治療目的。當(dāng)溫度達(dá)到40～43 ℃時，可阻滯腫瘤細(xì)胞線性的生長，阻礙腫瘤RNA及DNA的合成，直接殺傷腫瘤細(xì)胞；高溫還可增強機體免疫力，間接起到抗腫瘤作用。另外，陳世晞等[7]研究表明，在高溫條件下，抗腫瘤藥的化療效果明顯增強。本研究采用羥基喜樹堿膀胱灌注聯(lián)合熱療治療淺表性膀胱癌術(shù)后或者，結(jié)果2年復(fù)發(fā)率降至14.04%。

本文研究表明，羥基喜樹堿膀胱內(nèi)灌注聯(lián)合熱療有利于降低淺表性膀胱癌TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)率，提高生存率。本文研究的局限性在于樣本選擇數(shù)量較少，觀察指標(biāo)較為單一，且缺乏對其可能作用機制的深入分析，有待于今后擴大樣本、進(jìn)行多中心、多維度的前瞻性隨機對照研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]徐益文，徐慶祥，李玉艷，等.靶向乏氧微環(huán)境9-甲基哌嗪甲基-10-羥基喜樹堿氮氧化物對肺癌A549細(xì)胞的體內(nèi)外抑制作用[J].中華實驗外科雜志，2012，29(12)：2608-2609.

[2]唐鳳嬌，姚程，王軼卓，等.晚期胃癌腹腔灌注化療的研究進(jìn)展[J].中國老年學(xué)雜志，2014，34(16)：4705-4708.

[3]李文學(xué)，何菁宇，曹娣，等.NCP4及其結(jié)構(gòu)類似物9-硝基喜樹堿和10-羥基喜樹堿的質(zhì)譜裂解規(guī)律研究[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報，2013，29(3)：240-245.

[4]Zu Y，Meng L，Zhao X，et al.Preparation of 10-hydroxycamptothecin-loaded glycyrrhizic acid-conjugated bovine serum albumin nanoparticles for hepatocellular carcinoma-targeted drug delivery[J].Int J Nanomedicine，2013，8：1207-1222.

[5]劉春來，劉嘉，劉屹立，等.熱療對膀胱癌細(xì)胞BIU-87/HCPT耐藥相關(guān)基因的影響[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2012，33(2)：227-230.

[6]Zhang L,Ma D,Zhang Y,et al.Characterization of DNA topoisomerase-1 in Spodoptera exigua for toxicity evaluation of camptothecin and hydoxy-camptothecin[J].PloS One，2013，8(2)：e56458.

[7]陳世晞，陳駿，席瑋，等.TACE聯(lián)合分子靶向藥索拉菲尼治療晚期肝癌遠(yuǎn)期療效觀察[J].介入放射學(xué)雜志，2011，20(12)：958-960.