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作者簡介：劉珍，女，研究方向：藥品監(jiān)管，E-mail:717055193@qq.com

治療多發(fā)性骨髓瘤的HDAC抑制劑——Farydak

劉珍

(菏澤市牡丹區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局食品藥品稽查大隊(duì)，山東 菏澤 274000)

中圖分類號：R979.1文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

2015年2月23日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA) 批準(zhǔn)瑞士諾華(Novartis)制藥的抗癌新藥Farydak(panobinostat，LBH589)聯(lián)合硼替佐米(bortezomib)和地塞米松(dexamethasone)用于既往接受至少2種治療方案治療失敗的多發(fā)性骨髓瘤(myltiple myeloma，MM)患者。Farydak成為用于治療多發(fā)性骨髓瘤的首個組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑，該藥的表觀遺傳學(xué)活性，可能有助于恢復(fù)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的功能。

商品名：Farydak

通用名：Panobinostat

化學(xué)名：2-Hydroxypropanoic acid, compd.with 2-(E)-N-hydroxy-3-[4[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2-propenamide (1∶1)

結(jié)構(gòu)式：

1作用機(jī)制

Panobinostat是一種HDAC抑制劑，在納摩爾濃度下抑制HDACs酶活性。HDACs催化乙?；鶑慕M蛋白和一些非組蛋白的賴氨酸殘基中去除。HDAC活性的抑制導(dǎo)致組蛋白乙?；饔玫脑鰪?qiáng)，使染色質(zhì)松弛，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄激活。相對于正常細(xì)胞，panobinostat對腫瘤細(xì)胞的毒性更大。

2藥代動力學(xué)

吸收：Farydak的絕對口服生物利用度接近21%。Panobinostat的峰濃度在癌癥晚期患者口服2 h(Tmax)內(nèi)被觀察到。在超過劑量范圍時，F(xiàn)arydak的Cmax和AUC顯示了類似與劑量成比例的增加。

與禁食條件下相比，36名晚期癌癥患者在高脂肪餐后攝入口服劑量的Farydak 30 min后，panobinostat在血漿中的Cmax和AUC0～48分別大約低44%和16%。在這些患者中，中位Tmax同樣也延遲了2.5 h。

Panobinostat的水溶性是pH依賴性的，在高pH條件下具有較低的可溶性。Farydak與提高胃pH值的藥物同時服用，在體外或臨床試驗(yàn)中沒有進(jìn)行評價；然而，在模擬使用生理學(xué)基礎(chǔ)的藥物代謝動力學(xué)(PBPK)模型中沒有觀察到panobinostat吸收發(fā)生改變。

分布：在體外研究中，panobinostat大約90%與人血漿蛋白結(jié)合，并且沒有濃度依賴性。Panobinostat是一個P-糖蛋白(P-gp)底物。

代謝：Panobinostat被廣泛代謝，與panobinostat的生物轉(zhuǎn)化有關(guān)的代謝途徑有還原、水解、氧化和葡萄苷酸化過程。部分通過CYP3A進(jìn)行代謝，大約占panobinostat總肝臟消除的40%。在體外，來自CYP2D6和CYP2C19途徑的貢獻(xiàn)是較小的。體外研究中，UGT1A1、UGT1A3、UGT1A7、UGT1A8、UGT1A9和UGT2B4促進(jìn)panobinostat的葡萄苷酸化。

消除：4位晚期癌癥患者單次口服14C-panobinostat后，29%～51%的放射性標(biāo)記藥物通過尿液排出，44%～77%通過糞便排出。未變化的panobinostat占尿液中劑量的<2.5%，糞便中<3.5%。

口服清除率(CL/F)和終末消除半衰期t1/2大約分別為160 L·h-1和37 h，通過晚期癌癥患者人口基礎(chǔ)藥代動力學(xué)(pop-PK)模型進(jìn)行評估。一個跨學(xué)科的變異性65%的清除率評估也有報道。在長期口服給藥的晚期癌癥患者中，觀察到多達(dá)2層的蓄積物。

3臨床研究

Farydak與硼替佐米和地塞米松聯(lián)用的功效和安全性通過一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照和多中心研究進(jìn)行了評估，該研究的復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者先前接受過1～3次的系統(tǒng)治療。

患者接受硼替佐米(1.3 mg·m-2，靜脈注入)與地塞米松(20 mg)聯(lián)合Farydak 20 mg(或安慰劑)治療，隔日口服，21 d為一個治療周期，前兩周內(nèi)每周給藥3次。治療周期最多達(dá)16個周期(48周)。

一共768名患者按1∶1的比例隨機(jī)接受Farydak聯(lián)合硼替佐米和地塞米松(n=387)或安慰劑聯(lián)合硼替佐米和地塞米松(n=381)治療，對先前使用硼替佐米治療和先前抗骨髓瘤治療次數(shù)進(jìn)行區(qū)分。93%的患者ECOG體力狀態(tài)在0～1。先前治療次數(shù)的中位數(shù)為1；48%的患者接受過2或3次先前系統(tǒng)治療。超過一半(57%)的患者先前接受過干細(xì)胞移植。先前最普遍的抗腫瘤治療有皮質(zhì)類甾醇類(90%)、美法侖(80%)、沙利度胺(53%)、環(huán)磷酰胺(47%)、硼替佐米(44%)和來那度胺(19%)。兩項(xiàng)研究方法的隨訪中位時間為29個月。

該研究的主要終末點(diǎn)為無進(jìn)展生存期(PFS),研究者利用修改的歐洲骨髓移植組織(EBMT)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。在全部的試驗(yàn)人群中，F(xiàn)arydak聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療的中位PFS(95%CI)為12個月(10.3，12.9)，而安慰劑聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療為8.1個月(7.6，9.2)[危害比HR：0.63(95%CI:0.52，0.76)]。間斷分析時，兩組的總生存數(shù)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有差異。對Farydak的認(rèn)可是基于一項(xiàng)193名患者的亞群分析中的功效和安全性，這些患者以已經(jīng)接受了硼替佐米與一種免疫調(diào)節(jié)劑的先前治療和中位數(shù)為2的治療次數(shù)為優(yōu)勢：與在全部試驗(yàn)人群中相比，在這個更嚴(yán)重的預(yù)治療人群中風(fēng)險似乎更大一些。這些193名患者中，76%的患者接受了≥2次的先前系統(tǒng)治療。Farydak聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療的中位PFS(95%CI)為10.6個月(7.6，13.8)，安慰劑聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療為5.8個月(4.4，7.1)[HR:0.52(0.36，0.76)]。功效結(jié)果見表1和PFS的Kaplan-Meier曲線見圖1。

在一些先前接受硼替佐米和一種免疫調(diào)節(jié)劑治療的患者亞群中(n=193)，根據(jù)修改的EBMT標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)arydak聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療的總應(yīng)答率為58.5%，安慰劑聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療的總應(yīng)答率為41.4%。應(yīng)答率結(jié)果見表2。

4規(guī)格與劑量

膠囊劑，規(guī)格：10、15、20 mg。劑量：20 mg，隔日口服，21 d為一個治療周期，前兩周時每周服藥3次(在第1、3、5、8、10和12天)，共8個治療周期。

表1　接受過硼替佐米和免疫調(diào)節(jié)劑先前治療的患者在多發(fā)性

注：＊危害比來源于適合分層模型

圖1　先前接受硼替佐米和一種免疫調(diào)節(jié)劑治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的 無進(jìn)展生存期Kaplan-Meier曲線圖

Farydak硼替佐米和地塞米松(n=94)安慰劑硼替佐米和地塞米松(n=99)完全應(yīng)答8(8.5%)2(2.0%)接近完全應(yīng)答13(13.8%)7(7.1%)部分應(yīng)答34(36.2%)32(32.3%)總應(yīng)答55(58.5%)41(41.4%)95%CI(47.9,68.6)(31.6,51.8)

5適應(yīng)證

Farydak聯(lián)合硼替佐米和地塞米松用于既往接受至少2種治療方案而治療失敗的多發(fā)性骨髓瘤患者。

6不良反應(yīng)

在臨床研究中，F(xiàn)arydak常見的不良反應(yīng)有腹瀉、疲勞、惡心、外周性水腫、食欲減退、發(fā)熱和嘔吐等。