閆文鳳 楊志明

綜 述

氧化應(yīng)激與心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷

閆文鳳 楊志明

氧化應(yīng)激； 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病； 心肌缺血再灌注

1957年，美國克里夫蘭臨床中心首先將大隱靜脈搭橋術(shù)應(yīng)用于冠心病患者，此后冠狀動脈粥樣硬化性心臟病血運(yùn)重建治療快速發(fā)展。冠狀動脈溶栓術(shù)、經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)、冠狀動脈支架植入術(shù)、冠狀動脈旁路手術(shù)已成為挽救缺血心肌的重要治療方式。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）能夠快速開通閉塞血管，恢復(fù)冠脈血流，在臨床取得顯著療效，并由于其血管開通率高、出血等并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)得到廣泛應(yīng)用。但血流恢復(fù)本身也會引起顯著的損傷，部分患者在血供恢復(fù)后，出現(xiàn)細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)變化、細(xì)胞代謝障礙、細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境改變，導(dǎo)致缺血再灌注損傷（ischemia/reperfusion-associated tissue injury，IRI），臨床表現(xiàn)為心律失常、心力衰竭等。IRI也出現(xiàn)在心臟手術(shù)、心臟移植、心肺復(fù)蘇等臨床情況后。目前研究表明，細(xì)胞IRI的機(jī)制主要包括氧自由基含量增多、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、線粒體膜去極化等。氧化還原失衡是IRI發(fā)生的重要起始因素，但其機(jī)制和細(xì)胞中存在的保護(hù)機(jī)制尚不完全明確。本文重點(diǎn)對氧化應(yīng)激與心肌IRI的研究進(jìn)展作一綜述。

1 氧化應(yīng)激和心肌細(xì)胞損傷

氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）主要是由于內(nèi)源性和（或）外源性刺激引起機(jī)體代謝異常而驟然產(chǎn)生大量活性氧簇（ROS）。ROS是指在外層電子軌道含有一個或多個不配對電子的原子、原子團(tuán)或分子，包括超氧陰離子（O2-·）、過氧化氫（H2O2）、過氧亞硝酸鹽（ONOO-）和羥基自由基（·OH）。ROS作為第二信使介導(dǎo)了許多生理性及病理性細(xì)胞事件，包括細(xì)胞分化、過度生長、增殖及凋亡。超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶作為體內(nèi)清除自由基的重要物質(zhì)，在維持體內(nèi)氧化還原平衡方面發(fā)揮重要的作用。但在IRI過程中，參與合成ROS的酶體系增多，且活性更強(qiáng)，如NADPH氧化酶、線粒體黃素酶、黃嘌呤氧化酶、未耦聯(lián)的一氧化氮合酶、細(xì)胞色素P450、脂氧合酶、環(huán)氧合酶和過氧化物酶體，ROS的生成量明顯高于細(xì)胞內(nèi)的清除能力，導(dǎo)致氧化還原失衡。ROS雖然半衰期很短，但其氧化活性極強(qiáng)，能夠與細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子發(fā)生過氧化反應(yīng)，造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和代謝障礙。

ROS與細(xì)胞膜的氧化反應(yīng)主要是細(xì)胞膜磷脂分子中不飽和脂肪酸的過氧化，生成脂質(zhì)過氧化物，再經(jīng)過氧化物酶分解生成丙二醛（MDA），最終磷脂結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，生物膜受到嚴(yán)重?fù)p傷，細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的液態(tài)性、流動性降低，通透性升高，造成細(xì)胞腫脹，細(xì)胞內(nèi)肌紅蛋白和肌鈣蛋白等大分子蛋白外滲；溶酶體膜的不穩(wěn)定引起溶酶外泄，激活細(xì)胞自噬通路；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜受損引起Ca2+釋放進(jìn)入胞質(zhì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，同時誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及其相關(guān)的凋亡通路。蛋白質(zhì)的過氧化反應(yīng)引起酶蛋白的失活，線粒體內(nèi)膜上與能量代謝有關(guān)的酶如細(xì)胞色素C還原酶、檸檬酸合酶等活性下降將導(dǎo)致線粒體能量代謝障礙；細(xì)胞膜受體、離子通道和肌漿網(wǎng)鈣泵蛋白的過氧化引起細(xì)胞信號通路傳導(dǎo)功能障礙和正常生理調(diào)節(jié)功能受損。ROS對核酸的直接攻擊造成DNA斷裂和染色體畸變。

2 心肌細(xì)胞中ROS的主要來源

NADPH氧化酶是細(xì)胞內(nèi)ROS的最主要來源，是由催化亞基gp91phox或其同系物，即非吞噬細(xì)胞氧化酶 1～4（NOX1～4）、雙功能氧化酶 1～2（Duox1～2）、跨膜亞基p22phox、胞漿亞基p47phox、p67phox等蛋白分子共同組成的多亞基蛋白復(fù)合體。NOX家族蛋白亞型與跨膜亞基、胞漿亞基結(jié)合并組裝成有活性的復(fù)合體后發(fā)揮其生物學(xué)功能。活化的NADPH氧化酶復(fù)合物與NADPH結(jié)合并釋放2個電子，通過黃素腺嘌呤二核苷（FAD）傳遞給亞鐵血紅素，與細(xì)胞膜外側(cè)的2個氧分子結(jié)合生成O2-，最后生成H2O2、過氧化硝酸鹽（ONOO-）、羥基團(tuán)（-OH）及其他基團(tuán)[1,2]。NOX源性的ROS在維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)中是把雙刃劍，NOX源性ROS一方面在氧化還原信號通路中起第二信使作用，參與多種細(xì)胞生理功能；另一方面在高血壓、動脈粥樣硬化及心肌IRI的病程中發(fā)揮重要作用，因此單一抑制NOX活性對治療心肌IRI并不是最好的選擇。Braunersreuther等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，在30 min缺血到24 h再灌注小鼠模型中，NOX4基因敲除組與NOX1和NOX2敲除組相比，心肌梗死面積更大，提示內(nèi)源性NOX4在IRI中可能發(fā)揮著心肌細(xì)胞保護(hù)作用。

黃嘌呤氧化酶（XO）是IRI中ROS產(chǎn)生的另一重要來源，與合成抗氧化劑尿酸的黃嘌呤還原酶（XDH）作用相反。XDH/XO活力受細(xì)胞因子、細(xì)胞內(nèi)化學(xué)物質(zhì)及激素的調(diào)節(jié)。細(xì)胞缺血時XO活力升高，并且ATP分解產(chǎn)物次黃嘌呤積聚，再灌注時O2大量介入，次黃嘌呤和氧在XO作用下反應(yīng)生成O2-·和H2O2。有研究指出，XO不僅通過合成ROS參與心肌缺血再灌注損傷，XO本身亦可以與白細(xì)胞產(chǎn)生相互作用，造成微循環(huán)阻塞，導(dǎo)致再灌注的無復(fù)流現(xiàn)象。此外，XO可以直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞（EC）或通過ROS間接損害EC，影響心肌血流再灌注[4]。

3 心肌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)參與氧化應(yīng)激

已經(jīng)認(rèn)識到IRI可以引起細(xì)胞膜磷脂的損傷，膜結(jié)構(gòu)流動性和穩(wěn)定性受損。膜穩(wěn)定劑應(yīng)用組與對照組相比，乳酸脫氫酶（LDH）、特異性肌鈣蛋白（cTnI）的釋放明顯減少，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載減弱，細(xì)胞凋亡介導(dǎo)因子caspase-3活性完全受抑[5]。但細(xì)胞膜的損傷也是IRI的重要機(jī)制，細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷參與其中，在缺氧-復(fù)氧造成的IRI模型中應(yīng)用膜穩(wěn)定劑和應(yīng)用抗氧化劑可以起到相似的細(xì)胞保護(hù)作用[5]。脂筏（LR）是鞘脂和膽固醇在生物膜上構(gòu)成的一種微區(qū)結(jié)構(gòu)。質(zhì)膜微囊（Caveolae）是脂筏的一種。它們參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和物質(zhì)運(yùn)輸，激素、生長因子等胞外調(diào)節(jié)分子信號通過Caveolae傳入胞內(nèi)，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮樞紐作用。Caveolae與內(nèi)皮型細(xì)胞一氧化氮合酶（eNOS）、NADPH氧化酶等共同形成信號平臺。Caveolae的標(biāo)志蛋白陷窩蛋白-1（Caveolin-1）通過與 NOXs、p22連接，將 NADPH氧化酶定位在小窩上，這些與細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)的功能性復(fù)合物形成氧化還原信號平臺。富集Caveolin-1的質(zhì)膜微囊影響NADPH氧化酶的組裝、移位和ROS介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[6,7]。Caveolin-1 siRNA敲除Caveolin-1可以抑制脂筏所介導(dǎo)的NADPH氧化還原信號激活[8]。缺少膜膽固醇的平滑肌細(xì)胞模型中，外界不良刺激誘導(dǎo)的ROS的合成和細(xì)胞增殖水平降低[9]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，Caveolae不僅參與細(xì)胞的IRI過程，同時也起著保護(hù)作用[10]。在心肌、腦、后肢缺血性損傷模型中，Caveolin-1基因敲除小鼠與野生型相比，損傷程度更嚴(yán)重[11]。質(zhì)膜微囊的組成除Caveolin-1外，還有Caveolin-2、Caveolin-3等。Caveolin-2具有增強(qiáng)質(zhì)膜微囊內(nèi)部結(jié)構(gòu)的作用，但并不影響微囊中其他成分的表達(dá)。而在相同條件下，Caveolin-3敲除的小鼠與對照組相比，IRI顯著并出現(xiàn)線粒體腫脹，七氟醚、替普瑞酮等可通過此途徑發(fā)揮對心肌的保護(hù)作用[12,13]。

4 心肌細(xì)胞線粒體參與氧化應(yīng)激

ATP生成減少、Ca2+過荷、ROS大量產(chǎn)生及線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（membrane permeability transition pore，mPTP）持續(xù)開放等是線粒體參與心肌細(xì)胞IRI的主要機(jī)制。各機(jī)制之間相互關(guān)聯(lián)、相互影響，共同介導(dǎo)了心肌IRI過程中的線粒體功能障礙，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、組織損傷。線粒體是ROS介導(dǎo)細(xì)胞氧化損傷的主要靶點(diǎn)，同時也是ROS產(chǎn)生的重要位點(diǎn)。再灌注損傷是造成線粒體ROS生成的重要原因之一，其中線粒體電子傳遞鏈?zhǔn)荝OS生成的主要來源。生理狀態(tài)下，由復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及電子載體組成的線粒體電子傳遞鏈利用分子氧進(jìn)行氧化磷酸化產(chǎn)生ATP，但在心肌IRI過程中，其完整性遭到破壞，復(fù)合物Ⅰ、Ⅲ成為ROS電子來源，其中復(fù)合體Ⅲ的Q循環(huán)中Q0位點(diǎn)中半醌自由基（UQH·）是O2-·的單電子來源，還原細(xì)胞色素C（Cyt-C）是生成H2O2的雙電子供體。線粒體呼吸鏈產(chǎn)生的O2-·和H2O2構(gòu)成生物體內(nèi)最大數(shù)量ROS的恒定來源。過量產(chǎn)生的ROS損害線粒體的膜系統(tǒng)，影響線粒體膜兩側(cè)的質(zhì)子梯度，引起膜結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)和脂質(zhì)過氧化，膜通透性增加，電子傳遞鏈活性進(jìn)一步下降，形成惡性循環(huán)，最終造成線粒體破裂[14,15]。線粒體電子傳遞鏈上ROS生成的具體位點(diǎn)尚不完全明確，但呼吸鏈電子傳遞受阻仍然是呼吸鏈大量生成O2-·和H2O2等ROS的必要條件。

生理情況下線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）具有間斷性開放的功能，維持線粒體基質(zhì)與外室之間的物質(zhì)平衡。但在持續(xù)氧化應(yīng)激、ROS過量蓄積、Ca2+超載的情況下，mPTP不可逆性持續(xù)開放。MPTP的開放一方面引起線粒體內(nèi)外離子平衡失調(diào)，線粒體膜電位（ΔΨm）迅速下降，線粒體腫脹，ATP耗竭，甚至細(xì)胞死亡。另一方面，mPTP的開放會導(dǎo)致Cyt-C釋放進(jìn)入胞漿，啟動caspase級聯(lián)凋亡反應(yīng)，最終引起細(xì)胞凋亡。但Abdallah等的研究提示，在I/R中，線粒體內(nèi)Ca2+超載是mPTP不可逆開放的原因，ROS過量生成是mPTP開放后的一種結(jié)果?？傊?，mPTP開放、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激相互影響，構(gòu)成心肌細(xì)胞IRI的重要機(jī)制[16,17]。

線粒體DNA（mtDNA）缺乏結(jié)合蛋白的保護(hù)和完善的損傷修復(fù)系統(tǒng)，直接暴露于氧化磷酸化過程中產(chǎn)生的高反應(yīng)性氧中，氧化損傷是mtDNA突變的主要原因。心肌I/R中，ROS過量生成，致使核酸分子發(fā)生過氧化反應(yīng)且無法修復(fù)，相應(yīng)結(jié)構(gòu)蛋白組分表達(dá)缺失，又將引起呼吸鏈中斷，膜電位崩潰，ATP合成受阻，ROS生成增多，形成惡性循壞直至線粒體崩解，細(xì)胞凋亡、壞死。Yue等[18]的研究證明，番茄紅素可保護(hù)IRI誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞mtDNA氧化損傷。

5 心肌細(xì)胞核參與氧化應(yīng)激

細(xì)胞核膜也是細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的一種，將真核細(xì)胞的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)隔離開來。附著在細(xì)胞核膜上的核三磷酸核苷酶（NTPase）為核質(zhì)物質(zhì)交換提供能量，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)抑制NTPase活性，mRNA和蛋白多肽的轉(zhuǎn)運(yùn)受到影響[19]。

心肌細(xì)胞中的肌球蛋白除參與心肌細(xì)胞收縮以外，位于細(xì)胞核中的肌球蛋白還可以作為一種核轉(zhuǎn)錄因子，肌球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈（MLC20）能夠與NOX2基因啟動子上游靶序列結(jié)合，調(diào)控NOX2的表達(dá)[20]。腦組織IRI模型中，肌球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈激酶（MLCK）上調(diào)MLC20的磷酸化水平，增加NOX2和NOX4的表達(dá)，促進(jìn)IRI中的氧化應(yīng)激反應(yīng)。MLCK的特異性抑制劑ML-7抑制上述反應(yīng)的發(fā)生，與NOX抑制劑DPI具有相似的細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)[21]。

細(xì)胞核對于氧化應(yīng)激反應(yīng)具有一定的保護(hù)能力，如沉默信息調(diào)節(jié)因子1（Sirt1）。Sirt1是Sirtuins家族成員之一，具有相當(dāng)高的NAD+依賴性組蛋白脫乙?；傅幕钚浴irt1主要位于細(xì)胞核中，在氧化應(yīng)激中Sirt1表達(dá)上調(diào)，作用于FoxO家族成員，保護(hù)心肌細(xì)胞免于氧化應(yīng)激損傷。此外，Sirt1可以通過去乙?；饔靡种芇53的活性而保護(hù)細(xì)胞免受凋亡，對PGC-1α的去乙?；饔锰岣唧w內(nèi)抗氧化酶的水平，對于細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)的維持起到重要的作用[22,23]。

6 心肌細(xì)胞中的幾種信號通路與氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激造成心肌細(xì)胞IRI的機(jī)制一直是研究的熱點(diǎn)，目前已探明的細(xì)胞內(nèi)信號通路包括以下幾個：Zhang等[24]在缺氧-復(fù)氧誘導(dǎo)的H9c2細(xì)胞模型中發(fā)現(xiàn)，ROS清除劑依達(dá)拉奉降低JNK活性和Egr-1的表達(dá)水平，JNK抑制劑 SP600125抑制Egr-1的表達(dá)，并且對Egr-1蛋白表達(dá)水平的抑制作用呈劑量依賴性。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在細(xì)胞IRI中存在ROS/JNK/Egr-1通路，并指出N-正丁基氟哌啶醇通過抑制此通路保護(hù)細(xì)胞。Li等[25]在相同細(xì)胞模型中，以SP600125和SB203580（P38抑制劑）分別作用于細(xì)胞，檢測JNK、p38MAPK表達(dá)，證實(shí)兩者之間存在級聯(lián)關(guān)系，并能影響凋亡相關(guān)蛋白BCL-2、Bax及caspase-3的表達(dá)，槲皮素通過抑制此通路保護(hù)IRI中的細(xì)胞。Ma等[26]用氧氣-葡萄糖剝奪（OGD） 的方法誘導(dǎo) IRI模型，ROS、JNK、NF-κB 的表達(dá)均上調(diào)，應(yīng)用SP600125后細(xì)胞凋亡和NF-κB信號傳導(dǎo)途徑均受到抑制，人參提取物人參皂苷Rb3能通過抑制ROS/JNK/NF-κB通路在細(xì)胞IRI中起保護(hù)作用。

在了解心肌IRI機(jī)制的基礎(chǔ)上，研究人員致力于阻斷損害通路、明確細(xì)胞自身保護(hù)通路的研究，為缺血性心臟病的治療提供基礎(chǔ)研究支持。Li等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，在IRI的組織中除氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，Bcl-2、caspase-3和 caspase-9的表達(dá)上調(diào)，還出現(xiàn)PI3K、Akt和GSK-3β的表達(dá)受抑現(xiàn)象。已證明H2S對心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用，但LY294002（PI3K特異性阻滯劑）能夠阻斷H2S對心肌IRI的保護(hù)作用。研究結(jié)果表明，H2S通過上調(diào)PI3K/Akt/GSK-3β通路相關(guān)蛋白表達(dá)保護(hù)心肌。Zhang等[28]對兩組小鼠心臟組織進(jìn)行缺血再灌注處理，其中一組為Notch3 siRNA處理組。與對照組比較發(fā)現(xiàn)，Notch3通過激活A(yù)kt通路防止心肌IRI，抑制心肌細(xì)胞凋亡，抑瘤素M（OSM）通過OSM受體（Oβ）誘導(dǎo)的細(xì)胞保護(hù)作用激活這一通路而起作用。

總之，細(xì)胞中的膜結(jié)構(gòu)、細(xì)胞器、細(xì)胞核在心肌IRI中均有參與。目前研究已明確多種藥物能夠通過抑制細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)防治IRI。但氧化應(yīng)激信號在細(xì)胞生長、增殖等正常生理活動中具有重要的信號傳導(dǎo)作用，對氧化應(yīng)激反應(yīng)的完全抑制不利于心肌組織的正常工作。因此我們進(jìn)一步明確損傷性ROS合成途徑、作用通路及細(xì)胞內(nèi)存在的保護(hù)機(jī)制，有利于選擇性抑制IRI中的氧化應(yīng)激，為其臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)和研究方向。

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Oxidative stress and myocardial ischemia-reperfusion injury

Oxidative stress； Coronary heart disease； Myocardial ischemia-reperfusion injury

國家自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號：81570273）

030001 山西省太原市，山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科

楊志明，E-mail：zhimingyang800@sina.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．09．001

R541.4

A

1672-5301（2016）09-0769-04

2016-03-28）