周程

（北京大學(xué) 科學(xué)與社會(huì)研究中心，北京 100871）

19世紀(jì)前后西方微生物學(xué)的發(fā)展
——紀(jì)念恩格斯《自然辯證法》發(fā)表90周年

周程

（北京大學(xué) 科學(xué)與社會(huì)研究中心，北京 100871）

2015年正值《自然辯證法》發(fā)表90周年，恩格斯在這本影響巨大的著作中高度評(píng)價(jià)了巴斯德為反駁當(dāng)時(shí)流行的自然發(fā)生說(shuō)所做的實(shí)驗(yàn)。通過(guò)考察19世紀(jì)前后西方微生物學(xué)的發(fā)展脈絡(luò)，可以看出，巴斯德為證偽自然發(fā)生說(shuō)所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)的確在其中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。這些實(shí)驗(yàn)雖然尚不足以徹底說(shuō)服那些頑固堅(jiān)持自然發(fā)生說(shuō)的人們，但它卻為微生物的發(fā)展，尤其是細(xì)菌可通過(guò)傳染致病學(xué)說(shuō)的建立奠定了重要的基礎(chǔ)。正是因?yàn)橛辛税退沟碌呢暙I(xiàn)，德國(guó)的科赫、貝林和埃爾利希，以及其他國(guó)家的一些學(xué)者19世紀(jì)后半葉才能在微生物學(xué)領(lǐng)域建立一系列不朽的功績(jī)。

巴斯德；自然發(fā)生說(shuō)；科赫；西方微生物學(xué)；自然辯證法

今年是恩格斯《自然辯證法》發(fā)表90周年。恩格斯在《自然辯證法》中寫過(guò)這樣的一句話：“巴斯德的實(shí)驗(yàn)在這個(gè)方向上是無(wú)用的：對(duì)那些相信自發(fā)生殖的可能性的人來(lái)說(shuō)，他單用這些實(shí)驗(yàn)是決不會(huì)來(lái)證明它的不可能性的；但是這些實(shí)驗(yàn)是很重要的，因?yàn)檫@些實(shí)驗(yàn)對(duì)這些有機(jī)體、它們的生命、它們的胚種等等提供了許多啟示?！保?］恩格斯在這里所講的“相信自發(fā)生殖的可能性的人”無(wú)疑是指那些相信狹義上的“自然發(fā)生說(shuō)”的人們。

巴斯德（Louis Pasteur，1822-1895） 是在什么背景下試圖用什么樣的實(shí)驗(yàn)證偽“自然發(fā)生說(shuō)”的？為什么“這些實(shí)驗(yàn)是很重要的”？這些實(shí)驗(yàn)對(duì)后來(lái)的微生物學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生了什么樣的影響？以下，筆者想就這些問(wèn)題作一些粗淺的回顧與考察，以期幫助青年學(xué)生加深對(duì)恩格斯這段話的理解。

一

繼英國(guó)學(xué)者羅伯特·胡克（Robert Hooke，1635-1703）于1665年使用復(fù)合顯微鏡第一次觀察到了軟木組織中的蜂房結(jié)構(gòu)，并將其命名為“細(xì)胞”之后，荷蘭的顯微鏡專家列文虎克（Antoni van LeeuwenHoek，1632-1723）1676年又使用自制的單透鏡顯微鏡第一次觀察到了水滴中的“小動(dòng)物”（little animals），開(kāi)啟了人類通往微生物研究的大門。［2］列文虎克使用可以放大二百余倍的單透鏡顯微鏡先后觀察了霉菌、蜜蜂刺、動(dòng)物的血液、植物的葉片以及人的胡須、口水和牙垢等，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)夢(mèng)幻般的微觀宇宙，那里充滿著各種各樣的微生物。列文虎克和眾多17世紀(jì)顯微鏡專家一樣，沒(méi)有創(chuàng)建受眾人擁護(hù)的理論，稱不上是思想家，但他們通過(guò)不斷收集新的事實(shí)、發(fā)現(xiàn)新的現(xiàn)象為人類打開(kāi)了一幅新的令人激動(dòng)的自然圖景，并為人類加深對(duì)微生物世界的理解奠定了重要的基礎(chǔ)。

18世紀(jì)是一個(gè)充滿激情和活力的時(shí)代，先后涌現(xiàn)出一批科學(xué)巨人和科學(xué)巨著，但由于光學(xué)顯微鏡制造技術(shù)沒(méi)有取得實(shí)質(zhì)性的進(jìn)步，所以有關(guān)微生物的研究進(jìn)展緩慢。這一時(shí)期，除荷蘭動(dòng)物學(xué)家穆勒（Otto Friedrich Müller，1730-84）使用顯微鏡對(duì)細(xì)菌進(jìn)行過(guò)仔細(xì)觀察，并用插圖在著作中詳細(xì)展示了他所看到的細(xì)菌形態(tài)外，我們很難看到其它有價(jià)值的微生物研究成果。

進(jìn)入19世紀(jì)后，由于產(chǎn)業(yè)革命促進(jìn)了機(jī)械制造技術(shù)的發(fā)展，加上光學(xué)理論的進(jìn)步，顯微鏡的性能有了明顯的改善，以致德國(guó)博物學(xué)家和動(dòng)物學(xué)家埃倫伯格（Christian Gottfried Ehrenberg，1795-1876） 得以于1838年根據(jù)所觀察到的細(xì)菌形態(tài)嘗試著對(duì)細(xì)菌進(jìn)行了分類，他當(dāng)時(shí)使用的“細(xì)菌”（Bacterium）和“螺旋菌”（Spirillum） 等術(shù)語(yǔ)人們至今還在作為屬名繼續(xù)沿用。［3］

眾所周知，將細(xì)菌與疾病聯(lián)系在一起，進(jìn)而提出細(xì)菌致病學(xué)說(shuō)的是法國(guó)微生物學(xué)家和化學(xué)家巴斯德。但實(shí)際上，在巴斯德提出疾病可以通過(guò)細(xì)菌傳染這一論斷之前，匈牙利醫(yī)生森梅爾外斯（Ignaz Philipp Semmelweiss，1818-1865）已經(jīng)意識(shí)到這一問(wèn)題，并開(kāi)始采取措施減少醫(yī)療過(guò)程中的疾病傳播了。［4］

1847年，森梅爾外斯在奧地利的一家醫(yī)院工作時(shí)注意到：在醫(yī)院里分娩的婦女由于產(chǎn)褥熱而成批死去，但在家里分娩的婦女卻很少得這種病。他意識(shí)到，有可能是醫(yī)生加劇了這種疾病在病人之間的傳播。于是，他要求手下的醫(yī)生在換下一個(gè)病人時(shí)一定要用強(qiáng)化學(xué)溶液洗手。醫(yī)生們對(duì)此頗有怨言，但他們還是按要求做了，結(jié)果醫(yī)院里的產(chǎn)褥熱發(fā)生率開(kāi)始急劇下降。1849年，森梅爾外斯因匈牙利宣布獨(dú)立被迫離開(kāi)奧地利，于是，這家醫(yī)院的醫(yī)生略去了不愉快的洗手程序，以致病人中患產(chǎn)褥熱的比例又開(kāi)始上升。與此同時(shí)，森梅爾外斯不管到哪家醫(yī)院工作，都堅(jiān)持用強(qiáng)化學(xué)溶液洗手，結(jié)果由他照顧的病人因產(chǎn)褥熱死亡的不到1％。森梅爾外斯用實(shí)踐證明了洗手對(duì)降低產(chǎn)褥熱的發(fā)生率是有效的，但他不知道洗手之所以有效，是因?yàn)橹虏〖?xì)菌在這一過(guò)程中被大量消滅了。當(dāng)然，這一謎底后來(lái)是由巴斯德揭開(kāi)的。

巴斯德原本是學(xué)化學(xué)出身，早期主要從事與酒石酸晶體有關(guān)的研究，1854年赴里爾大學(xué)擔(dān)任新成立的理學(xué)院院長(zhǎng)后不久，因當(dāng)?shù)氐尼劸破髽I(yè)遇到了葡萄酒和啤酒變酸的問(wèn)題，故應(yīng)工業(yè)界的請(qǐng)求開(kāi)始從事發(fā)酵研究。［5］當(dāng)時(shí)，法國(guó)和德國(guó)的一些學(xué)者已經(jīng)意識(shí)到糖和酒精的發(fā)酵有可能是酵母引起的，但遭到了很多學(xué)者的質(zhì)疑。德國(guó)著名化學(xué)家李比希（Justus von Liebig，1803-1873）就認(rèn)為，發(fā)酵是純粹的化學(xué)反應(yīng)過(guò)程，無(wú)須有機(jī)體參與。巴斯德使用顯微鏡對(duì)發(fā)酵過(guò)程進(jìn)行仔細(xì)觀察后發(fā)現(xiàn)，發(fā)酵乃微生物作用的結(jié)果，而且不同的發(fā)酵是由不同的微生物引起的，從而否定了微生物沒(méi)有參與發(fā)酵或者只不過(guò)是發(fā)酵之產(chǎn)物的權(quán)威觀點(diǎn)。既然微生物參與了發(fā)酵的整個(gè)過(guò)程，那么要改善發(fā)酵的結(jié)果，解決酒液變酸問(wèn)題就不能不考察各種微生物在發(fā)酵過(guò)程中所起的作用。經(jīng)過(guò)深入研究后，巴斯德發(fā)現(xiàn)，在未變質(zhì)的酒液中，通常只能觀察到圓球狀的酵母菌，但在變酸后的酒液中，除酵母菌外，還能觀察到很多桿狀乳酸菌。進(jìn)一步研究表明，正是乳酸桿菌在酒液里大量繁殖，才使酒液變酸的。［6］

問(wèn)題是，酒液中的微生物究竟是如何產(chǎn)生的？如果這些微生物確實(shí)如當(dāng)時(shí)流行的自然發(fā)生說(shuō)所言，是從它們所在的有機(jī)物或無(wú)機(jī)物中自然而然地形成的，無(wú)須上代，那么即便使用加熱等方法將酒液中的乳酸桿菌全部殺死，也難保乳酸桿菌不再次出現(xiàn)從而使酒液變酸。1860年前后，巴斯德使用鵝頸瓶和直頸瓶做了一系列對(duì)比實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，雖然對(duì)兩種瓶子中的肉汁都進(jìn)行了高溫加熱處理，但因空氣中的微生物很容易侵入直頸瓶中，故直頸瓶中的肉汁很快就在侵入微生物的作用下變質(zhì)了，但鵝頸瓶中的肉汁因在空氣中漂浮的微生物被卡在了瓶頸的彎曲處，故存放了很長(zhǎng)一段時(shí)間都沒(méi)有發(fā)生腐敗。實(shí)驗(yàn)表明：一、空氣中的塵埃攜帶著各種各樣的微生物；二、自然發(fā)生說(shuō)是錯(cuò)誤的，生物只能來(lái)源于生物，非生命物質(zhì)絕不可能隨時(shí)自發(fā)地產(chǎn)生新生命。［7］這意味著，只要把密封包裝的酒液中的乳酸桿菌全部殺死，就可以有效防止葡萄酒和啤酒變酸。著名的“巴氏滅菌法”就是基于上述研究于1862年至1865年間開(kāi)發(fā)成功的。

1865年，因蠶微粒子病迅速蔓延，致使法國(guó)南部的蠶絲業(yè)陷入困境。在過(guò)去的老師、法國(guó)南部加爾省阿萊斯市出身的高官安德烈·杜馬（Jean Baptiste Andre Dumas，1800-1884）的請(qǐng)求下，對(duì)蠶一無(wú)所知的巴斯德最終決定親赴蠶病重災(zāi)區(qū)阿萊斯開(kāi)展蠶病的防治研究。巴斯德很快就證實(shí)，當(dāng)?shù)氐男Q病是由一種在顯微鏡下才能看得見(jiàn)的橢圓形棕色微粒子蟲感染了桑葉和家蠶引起的。為了確證這種微粒子蟲的傳染性，巴斯德把桑葉涂上這種微粒，給健康的蠶吃下去之后，蠶很快染病死去。而且，他還發(fā)現(xiàn)，放在蠶架上面格子里的蠶，可通過(guò)落下的蠶糞將這種病傳染給下面格子里的蠶。因此，巴斯德建議徹底消滅已受感染的家蠶和桑葉，以阻止蠶微粒子病的蔓延。［8］此項(xiàng)建議使法國(guó)的蠶絲業(yè)得以起死回生。巴斯德的上述發(fā)現(xiàn)使人們意識(shí)到，疾病確實(shí)是可以通過(guò)寄生的微生物進(jìn)行傳播的。

受巴斯德上述研究的啟發(fā)，英國(guó)的外科醫(yī)師約瑟夫·李斯特（Joseph Lister，1827-1912）認(rèn)為，傷口化膿、術(shù)后感染很可能是由微生物從外界侵入引起的。因此，他除堅(jiān)持洗手和清洗白大褂外，還從1867年開(kāi)始使用一種叫做石炭酸的防腐劑清洗手術(shù)器具，并往手術(shù)室的空氣中和墻壁上噴灑這種防腐劑消毒。此外，李斯特還使用外層夾有膠布，并消過(guò)毒的紗布給創(chuàng)口進(jìn)行包扎，以隔絕創(chuàng)口與空氣中的微生物之間的聯(lián)系。結(jié)果，李斯特所在的醫(yī)院手術(shù)死亡率迅速?gòu)?5％下降到15％。1874年2月，李斯特在寫給巴斯德的信中說(shuō)道：“請(qǐng)?jiān)试S我乘此機(jī)會(huì)向您表示衷心的謝意，感謝您以出色的研究向我證明了微生物和發(fā)酵理論的真實(shí)性，并給了我使滅菌法取得成功的唯一原理?！保?］面對(duì)李斯特的熱情贊頌，巴斯德顯得相當(dāng)冷靜，他認(rèn)為李斯特的方法還有進(jìn)一步改進(jìn)的必要。不久后，他向醫(yī)院提出了蒸煮器具和給繃帶消毒等多項(xiàng)建議，從而使李斯特外科消毒法朝著現(xiàn)代外科消毒法邁進(jìn)了一大步。

二

雖然至19世紀(jì)晚期，細(xì)菌致病學(xué)說(shuō)已獲得了很多證據(jù)支撐，而且人們還從不同的發(fā)酵由不同的微生物引起進(jìn)一步類推出不同的疾病由不同的微生物引起，但是誰(shuí)也沒(méi)有完全證實(shí)這一學(xué)說(shuō)和推論。這一學(xué)說(shuō)和推論成立嗎？鄉(xiāng)村醫(yī)生出生的德國(guó)細(xì)菌學(xué)家羅伯特·科赫（Robert Koch，1843-1910）用事實(shí)給出的回答是，某些特定的傳染性疾病確實(shí)是由某種特定的細(xì)菌引發(fā)的。［10］

19世紀(jì)七十年代，炭疽熱在歐洲開(kāi)始流行，導(dǎo)致牛、羊等草食性家畜的死亡率急速攀升?？坪蘸桶退沟聨缀跬瑫r(shí)啟動(dòng)了炭疽熱研究。當(dāng)時(shí)，科赫正在波森的沃爾夫施泰因（今波蘭境內(nèi)）擔(dān)任鄉(xiāng)村醫(yī)生，因此他非常關(guān)心這種有可能傳染給人的惡性疾病的防治，并對(duì)探明這種惡性疾病的成因抱有濃厚興趣。他的妻子曾送給他一份生日禮物：哈內(nèi)顯微鏡，希望能給遠(yuǎn)離大都會(huì)的科赫帶來(lái)一些樂(lè)趣。科赫使用這個(gè)在當(dāng)時(shí)已算相當(dāng)先進(jìn)的顯微鏡對(duì)患炭疽熱致死的家畜血樣進(jìn)行了觀察，并從這些患病家畜的血樣中發(fā)現(xiàn)了一種非常特別的棒狀體，但從健康的家畜血樣中卻找不到這種棒狀體?？坪詹聹y(cè)這種棒狀體就是炭疽熱的病原菌。作為一名鄉(xiāng)村醫(yī)生，科赫當(dāng)時(shí)既沒(méi)有實(shí)驗(yàn)室，也沒(méi)有飼養(yǎng)可供實(shí)驗(yàn)用的牛羊，因此只能買來(lái)一些小鼠做實(shí)驗(yàn)?？坪沼米⑸淦鲝幕继烤覠崴劳龅募倚笃⑴K中抽血注射到健康的小鼠身上后發(fā)現(xiàn)，小鼠很快就出現(xiàn)患炭疽熱癥狀，于是他抽出患病小鼠的血液，用顯微鏡觀察后確認(rèn)，小鼠血液中也出現(xiàn)了棒狀體。但是，科赫并沒(méi)有就此得出該棒狀體就是炭疽熱的病原菌的結(jié)論，因?yàn)樗锌赡懿皇且l(fā)炭疽熱的原因，而是炭疽熱導(dǎo)致血液破壞的結(jié)果。［11］

科赫認(rèn)為，要確認(rèn)該棒狀體就是炭疽熱的病原菌，首先必須確認(rèn)從患炭疽熱的家畜血樣中觀察到的棒狀體是能夠生長(zhǎng)繁殖的桿菌，而不是血液破壞的產(chǎn)物；其次要將這種桿菌分離到動(dòng)物體外進(jìn)行培養(yǎng)，獲得純系菌株后再注射到健康動(dòng)物體內(nèi)，如果健康動(dòng)物出現(xiàn)了患炭疽熱癥狀，才可以確認(rèn)該桿菌乃炭疽熱的病原菌。

科赫在將患病小鼠血液中的棒狀體分離到小鼠體外做繁殖實(shí)驗(yàn)時(shí)，采取了很多措施都沒(méi)有成功，后來(lái)采用將牛眼球中的房水與實(shí)驗(yàn)小鼠的血液混在一起的方法，才使患病小鼠血液中的棒狀體在小鼠體外繁殖獲得成功。在做棒狀體的繁殖實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，科赫還對(duì)棒狀體的活動(dòng)情況進(jìn)行了顯微攝影。分析這些攝影照片時(shí)，科赫發(fā)現(xiàn)，這些棒狀體在周圍環(huán)境惡化時(shí)會(huì)變成可以抵抗惡劣環(huán)境的芽孢；周圍環(huán)境變好后，芽孢又會(huì)轉(zhuǎn)化為棒狀體。這些事實(shí)表明，患炭疽熱的動(dòng)物血液中的棒狀體確實(shí)是桿菌，而且這些桿菌會(huì)變成處于休眠狀態(tài)的芽孢以增強(qiáng)對(duì)環(huán)境的適應(yīng)性。之后，科赫將在動(dòng)物體外培養(yǎng)出來(lái)的已繁衍多代的桿菌注射到健康的動(dòng)物體內(nèi)后發(fā)現(xiàn)，這些動(dòng)物又出現(xiàn)了炭疽熱癥狀。1876年，經(jīng)過(guò)著名生物學(xué)家、德國(guó)細(xì)菌學(xué)的奠基人費(fèi)迪南德·科恩（Ferdinand Julius Cohn，1828-1898）等人的嚴(yán)格審查，名不經(jīng)傳的鄉(xiāng)村醫(yī)生科赫得以在科恩主編的《植物生物學(xué)文稿》公開(kāi)發(fā)表了這項(xiàng)研究成果。至此，某種特定的疾病是由某種特定的細(xì)菌引發(fā)的推論得到了一次嚴(yán)格的實(shí)證。［12］

巴斯德用顯微鏡進(jìn)行觀察后肯定了科赫的上述發(fā)現(xiàn)，同時(shí)他還指出，炭疽菌的芽孢有很強(qiáng)的耐熱性，可以在地面上存活很長(zhǎng)時(shí)間。動(dòng)物吃了帶有這種芽孢的草，芽孢就會(huì)在動(dòng)物體內(nèi)發(fā)芽，并滲入血液大量繁殖，最終使動(dòng)物患炭疽熱而死。死去的動(dòng)物又將炭疽桿菌帶到大地。失去營(yíng)養(yǎng)后，炭疽桿菌又會(huì)變成芽孢。這樣周而復(fù)始，使炭疽熱不斷地傳染下去。因此，為隔斷炭疽熱的傳播途徑，必須殺死已感染的動(dòng)物，并進(jìn)行焚燒或深埋處理。

因發(fā)現(xiàn)炭疽菌獲得廣泛認(rèn)同，1880年，科赫應(yīng)邀赴柏林的帝國(guó)衛(wèi)生署任職。在這里他不僅擁有了設(shè)備先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室，而且還擁有了兩名能干的研究助手。當(dāng)時(shí)，細(xì)菌研究熱潮正在世界各地興起，但由于有效培養(yǎng)純種細(xì)菌的方法尚未確立，故很多有意義的研究根本就無(wú)法付諸實(shí)施。因此，怎樣才能把一個(gè)一個(gè)菌種從雜菌中分離出來(lái)？ 幾乎成了科赫每天都在思考的問(wèn)題。一天早上，科赫注意到實(shí)驗(yàn)室臺(tái)子上有一塊煮熟的馬鈴薯，其切口表面長(zhǎng)滿了五顏六色的霉斑。他將霉斑逐一挑出來(lái)，用純水制成觀察試樣，然后用顯微鏡逐個(gè)檢視，發(fā)現(xiàn)每一霉斑所含的都是同類細(xì)菌。這意味著馬鈴薯上的這些顏色不同的霉斑乃空氣中的細(xì)菌掉下后長(zhǎng)成的一個(gè)個(gè)純種菌落！他馬上意識(shí)到，分離純種細(xì)菌，應(yīng)該用固體培養(yǎng)基。經(jīng)過(guò)不斷試驗(yàn)，科赫和助手一起，終于在1881年找到了一種比煮熟的馬鈴薯更為理想的瓊脂肉湯平板培養(yǎng)基，那是把從海藻中提取的瓊脂和肉湯一起煮勻，再澆鑄冷卻后制成的。這種培養(yǎng)基的發(fā)明，被認(rèn)為是細(xì)菌研究方法上的一次重大突破。［13］

有了高效分離培養(yǎng)純種細(xì)菌的獨(dú)門絕技，科赫于1881年開(kāi)始向當(dāng)時(shí)危害人類健康的頭號(hào)殺手肺結(jié)核發(fā)起了沖擊。但是，無(wú)論科赫如何努力，他都無(wú)法從結(jié)核患者的病變肺或肝組織中找到任何特殊的細(xì)菌?？坪蘸髞?lái)意識(shí)到引起結(jié)核的細(xì)菌有可能是無(wú)色的，即便使用放大倍率更高的顯微鏡也看不見(jiàn)。于是，他開(kāi)始嘗試著給結(jié)核組織染色。費(fèi)盡周折，解決生物組織染色難題之后，他又遇到了疑似結(jié)核桿菌在肉湯培養(yǎng)基中不肯生長(zhǎng)的難題，最后使用與動(dòng)物體內(nèi)成份極其接近的血清制作固體培養(yǎng)基才培養(yǎng)出了純種疑似結(jié)核桿菌?？坪瞻凑兆约捍_立的最為嚴(yán)格的程序做完全部實(shí)驗(yàn)之后確認(rèn)，該疑似結(jié)核桿菌就是引起結(jié)核病的結(jié)核桿菌。［14］

1883年，印度和埃及等地先后爆發(fā)霍亂，歐洲也面臨著巨大的威脅。應(yīng)埃及政府的請(qǐng)求，科赫親自率隊(duì)赴亞歷山大港施救。盡管埃及的霍亂很快就自動(dòng)平息了，但是經(jīng)驗(yàn)豐富的科赫還是從霍亂病人身上找到了一種比結(jié)核桿菌更小、彎曲得像新月一樣的弧狀細(xì)菌。由于不能確定這種弧菌就是霍亂的病原體，所以科赫又冒著危險(xiǎn)前往霍亂長(zhǎng)年肆虐的印度，并用肉湯培養(yǎng)基培養(yǎng)出了純種疑似霍亂弧菌。進(jìn)一步的研究表明，這種弧菌就是引起霍亂的病原菌。它雖然可以借助飲用水和病人衣物進(jìn)行傳播，但在干燥條件下極易死亡，而且用普通的消毒劑都可以殺死它們。

科赫基于多年的研究實(shí)踐，于1884年總結(jié)出了確認(rèn)某種特定細(xì)菌為某種特定疾病的病原菌的四條原則：一、在所有病例的發(fā)病部位都能發(fā)現(xiàn)這種細(xì)菌；二、這種細(xì)菌可從病體中分離出來(lái)，并能在體外培養(yǎng)成純菌種；三、將這種純菌種接種給健康動(dòng)物后，能引起相同的疾?。凰摹⒃诮臃N純菌種而致病的動(dòng)物身上，仍能分離、純培養(yǎng)出同種細(xì)菌。在科赫的實(shí)踐與理論的引領(lǐng)下，19世紀(jì)八、九十年代成了科學(xué)家發(fā)現(xiàn)病原菌的黃金時(shí)代。例如，1883年德國(guó)的克萊布斯（Theodor Albrecht Edwin Klebs，1834-1912）和萊夫勒（Friedrich L·ffler，1852-1915）獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了白喉?xiàng)U菌，1884年德國(guó)的加夫基（Georg Theodor August Gaffky，1850-1918）分離出了傷寒桿菌，1885年德國(guó)的埃希（Theodor Escherich，1857-1911）發(fā)現(xiàn)了大腸桿菌，1887年奧地利的魏克塞爾鮑姆（Anton Weichselbaum，1845-1920）分離出了腦膜炎球菌，1889年日本的北里柴三郎（1852-1931）分離出了破傷風(fēng)桿菌，1894年法國(guó)的耶爾森（Alexandre Yersin，1863-1943）發(fā)現(xiàn)了鼠疫桿菌，1897年日本的志賀潔（1871-1957）發(fā)現(xiàn)了痢疾桿菌等。1905年，科赫因發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌并證明了其病原性而被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。［15］

三

微生物學(xué)的快速發(fā)展為細(xì)菌致病學(xué)說(shuō)提供了越來(lái)越多的佐證。既然某種特定的疾病是由某種特定的細(xì)菌引發(fā)的，那么我們不僅要設(shè)法控制病原菌的傳播渠道，而且還要設(shè)法增強(qiáng)人體戰(zhàn)勝細(xì)菌入侵的免疫力，再就是設(shè)法找到既能殺滅這些侵入體內(nèi)的病原菌，又不會(huì)對(duì)人體造成傷害的辦法。研制疫苗、化學(xué)藥物和抗生素等訴求就是在這樣的背景下提出來(lái)的。

談到免疫，不能不提及英國(guó)醫(yī)生愛(ài)德華·詹納（Edward Jenner，1749-1823），因?yàn)槭撬_(kāi)啟了免疫治療研究的先河。詹納曾聽(tīng)他所在地區(qū)的奶場(chǎng)女工和農(nóng)民說(shuō)過(guò)：人傳染上牛痘后，就再也不會(huì)得天花病。詹納意識(shí)到如果這種說(shuō)法正確，就可以通過(guò)給人接種牛痘來(lái)增強(qiáng)人對(duì)天花的免疫力。經(jīng)過(guò)一番調(diào)查研究之后，詹納認(rèn)為奶廠女工和農(nóng)民的說(shuō)法值得信賴，于是他決定直接對(duì)其加以檢驗(yàn)。1796年，詹納把正在出牛痘的女工皮膚上的水泡中的液體，接種到一名健康兒童的身上。如事先所料，這名兒童患了牛痘，但很快就得以恢復(fù)。詹納又給他接種了天花痘，果不出所料，這名兒童沒(méi)有出現(xiàn)天花病癥。詹納的實(shí)驗(yàn)成功了。這項(xiàng)成功導(dǎo)致一種預(yù)防疾病的方法——接種疫苗法得以誕生。［16］

受詹納的啟發(fā)，巴斯德在研究炭疽熱的防治方法時(shí)，曾試過(guò)接種疫苗法。為降低炭疽熱細(xì)菌的毒性，巴斯德對(duì)其進(jìn)行了加熱處理，然后將其接種到一群羊的身上，同時(shí)讓另一群羊保持原狀。結(jié)果，沒(méi)有接種的羊群全都患炭疽熱死去，而事先接種過(guò)少量低毒炭疽熱細(xì)菌的羊卻沒(méi)有死。此后，巴斯德又對(duì)炭疽熱疫苗進(jìn)行了改進(jìn)，并使用類似方法，研制出了可抵御狂犬病和家禽霍亂病的疫苗。但是，在當(dāng)時(shí)使用以毒攻毒的方法治療惡性傳染性危險(xiǎn)相當(dāng)大。

在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間里，沒(méi)有人能夠解釋清楚疫苗為何能夠有效抵御傳染病的侵襲。在探究疫苗的作用機(jī)理方面，科赫的兩名研究助手德國(guó)的埃米爾·馮·貝林（Emil von Behring，1854-1917 ）和日本的北里柴三郎做出了先驅(qū)性的貢獻(xiàn)。1890年，貝林和北里一起發(fā)文宣布了一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)：他們不斷給動(dòng)物注射不至于致病的少量破傷風(fēng)桿菌，這時(shí)，在動(dòng)物的血液中會(huì)產(chǎn)生一種抗毒素，以中和注入體內(nèi)的破傷風(fēng)桿菌毒性。他們還指出，可以用這個(gè)辦法從已經(jīng)獲得破傷風(fēng)免疫力的動(dòng)物身上提取含有抗毒素的血清，注射給其他動(dòng)物以增強(qiáng)其對(duì)破傷風(fēng)的免疫力。［17］

與此同時(shí)，貝林、北里還在努力尋求治療白喉的方法。白喉是一種急性呼吸道傳染病，兒童染上此病后很容易死亡。貝林等人注意到，感染白喉后幸存下來(lái)的兒童成年后一般都不會(huì)再得這種疾病。這意味著，在與疾病的斗爭(zhēng)中，兒童的身體中有可能產(chǎn)生了某種抗體，這種抗體保留在血液中，從而起到保護(hù)作用。在德國(guó)細(xì)菌學(xué)家保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich，1854-1915）的協(xié)助下，貝林和北里開(kāi)始運(yùn)用血清療法治療白喉，并在1892年白喉流行期間，成功地提取出了新的白喉抗毒素。由于在血清療法研究方面貢獻(xiàn)突出，貝林于1901年榮幸地成為首屆諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者。

化學(xué)療法的基礎(chǔ)則是由科赫的另一名助手德國(guó)的保羅·埃爾利希奠定的。

埃爾利希18世紀(jì)七十年代在萊比錫大學(xué)醫(yī)學(xué)院求學(xué)期間，就對(duì)苯胺等化學(xué)染料的作用機(jī)理產(chǎn)生了興趣，因?yàn)樯锝M織用化學(xué)染料著色后，在光學(xué)顯微鏡下其微觀結(jié)構(gòu)能看得更加清楚。當(dāng)時(shí)，德國(guó)的光學(xué)工業(yè)和染料工業(yè)的發(fā)展非常迅猛，從而使德國(guó)既能制造出技術(shù)更為先進(jìn)的光學(xué)顯微鏡，又能生產(chǎn)出顏色更為豐富的高性能染料。這就為德國(guó)學(xué)者開(kāi)展微生物染色研究創(chuàng)造了非常好的條件。在這種情況下，年輕學(xué)者對(duì)微生物染色研究趨之若鶩很容易理解。埃爾利希最初關(guān)心的是如何用不同的染料給不同的細(xì)胞或病原體著色，但他在從事細(xì)胞或病原體與染料的親和力研究過(guò)程中，不幸染上了輕度肺結(jié)核。在埃及休養(yǎng)兩年后，埃爾利希于1889年返回德國(guó)，和貝林、北里等人一起開(kāi)始從事白喉抗毒素研究。

由于白喉抗毒素研究受到了肯定，故德國(guó)政府于1896年底成立了一個(gè)專門研究血清的研究所，并決定由埃爾利希擔(dān)任所長(zhǎng)。當(dāng)時(shí)，埃爾利希迫切希望弄清楚的是，白喉毒素究竟是如何攻擊人體的，血清中的抗毒素又是如何抵御毒素使它不致傷害人體細(xì)胞的。為了究明毒素與抗毒素之間的化學(xué)反應(yīng)機(jī)理，埃爾利希開(kāi)始把眼光重新投向他早年開(kāi)展過(guò)的化學(xué)染料研究。經(jīng)過(guò)一段時(shí)期的探索后，他意識(shí)到：既然染料可以只附著在特定的病原體上，而不附著在人體細(xì)胞上，那么就有可能從現(xiàn)有染料中篩選出一種藥物，它只攻擊病原體，而不攻擊人體細(xì)胞，因此對(duì)人體無(wú)毒副作用。埃爾利希將這種徑直攻擊病原體的藥物稱作為“魔術(shù)子彈”。［18］

1899年，埃爾利希被任命為新成立的法蘭克福實(shí)驗(yàn)治療研究所所長(zhǎng)，于是他開(kāi)始帶領(lǐng)一班人去尋找能夠著色并殺死特殊靶標(biāo)的“魔術(shù)子彈”。在尋找“魔術(shù)子彈”過(guò)程中，埃爾利希和他的助手志賀潔于1904年發(fā)現(xiàn)了一種后來(lái)被稱作為錐蟲紅的紅色染料。它可以用于殺死錐體蟲——這是一種單細(xì)胞動(dòng)物，可以引起多種疾病，包括昏睡癥。由于用錐蟲紅臨床試驗(yàn)效果不佳，因此埃爾利希又開(kāi)始尋找新的染料。其間，埃爾利希偶然得知，一種名為“阿托西耳”（Atoxyl）的染料能夠殺死錐體蟲治療昏睡癥，但存在嚴(yán)重的副作用。埃爾利希想到：能不能對(duì)阿托西耳的分子結(jié)構(gòu)加以修飾，保持其藥性卻又沒(méi)有毒性呢？當(dāng)時(shí)權(quán)威化學(xué)家已測(cè)定了阿托西耳的分子式，認(rèn)為它只有一條含氮的側(cè)鏈，這意味著它很難被修飾。但是埃爾利希1906年確認(rèn)這個(gè)分子式搞錯(cuò)了，它還有一條不含氮的側(cè)鏈，因此可以對(duì)其進(jìn)行修飾。于是，助手們合成出了千余種阿托西耳衍生物，并開(kāi)始逐個(gè)做篩選實(shí)驗(yàn)。1907年，實(shí)驗(yàn)做到了第606號(hào)樣品，但效果仍然不佳，大家只好把它放到一邊，繼續(xù)做下一個(gè)篩選實(shí)驗(yàn)。［19］

1908年，傳來(lái)了一個(gè)令人振奮的消息，埃爾利希將和俄國(guó)細(xì)菌學(xué)家梅契尼科夫（IlyaIlichMechnikov，1845-1916）一起被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，以獎(jiǎng)勵(lì)他們?cè)诿庖邔W(xué)方面所作的貢獻(xiàn)。然而，埃爾利希此時(shí)的化學(xué)療法研究才剛剛步入佳境。

當(dāng)時(shí)，梅毒的病原體——蒼白密螺旋體被法國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)不久，而且日本細(xì)菌學(xué)家秦佐八郎（1873-1938）已找到了用這種螺旋體感染兔子的方法。因此，埃爾利希決定設(shè)法從合成出的眾多化合物中找到一種能夠有效破壞梅毒螺旋體的藥物。恰巧，埃爾利希過(guò)去的同事北里柴三郎的弟子秦佐八郎來(lái)實(shí)驗(yàn)室找他。于是，埃爾利希讓秦佐八郎留在自己的實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展與治療梅毒有關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究。

1909年6月，秦佐八郎用第606號(hào)樣品進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，盡管該樣品對(duì)錐體蟲沒(méi)有特別的效果，但它對(duì)引起梅毒的螺旋菌卻有很強(qiáng)的破壞力。用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行多次驗(yàn)證之后，埃爾利希又令人做了大量的臨床實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，606號(hào)含砷化合物對(duì)治療梅毒確實(shí)有效。于是，埃爾利希為該藥申請(qǐng)了專利。1910年，606號(hào)藥物正式批量生產(chǎn)，取名為“撒爾佛散”（Salvarsan，“拯救”之意）。［20］

撒爾佛散的發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著一類藥物開(kāi)始問(wèn)世，這類藥物實(shí)際上是一種合成出的抗體，它能夠?qū)ふ也⑶夜羟秩塍w內(nèi)的微生物，而不傷害患者或宿主。作為第一種抗菌類化學(xué)藥物的發(fā)明者，埃爾利希被公認(rèn)為化學(xué)療法之父。

1912年，溶解性更好，更易操作，但療效稍差的治療梅毒新藥“砷凡鈉明”（Arsphenamine）開(kāi)始上市。這是一種編號(hào)為914的含砷化合物，埃爾利希稱其為新撒爾佛散（Neosalvarsan）。盡管606號(hào)和914號(hào)化合物有很強(qiáng)的毒副作用，但由于找不到其他更好的辦法，所以在青霉素等抗生素類藥物問(wèn)世之前，世界各國(guó)，包括中國(guó)一直用606和914治療梅毒這種具有高度破壞力的傳染性疾病。

四

通過(guò)上述考察我們可以看出，巴斯德為證偽自然發(fā)生說(shuō)所做的實(shí)驗(yàn)確實(shí)如恩格斯所言很重要。雖然這些實(shí)驗(yàn)尚不足以徹底說(shuō)服那些頑固地堅(jiān)持自然發(fā)生說(shuō)的人們，但它卻為微生物的發(fā)展，尤其是細(xì)菌可通過(guò)傳染致病學(xué)說(shuō)的建立奠定了重要的基礎(chǔ)。正是因?yàn)橛辛税退沟碌呢暙I(xiàn)，德國(guó)的科赫、貝林和埃爾利希，以及其他國(guó)家的一些學(xué)者19世紀(jì)后半葉才能在微生物學(xué)領(lǐng)域建立一系列不朽的功績(jī)。

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（責(zé)任編輯：王保寧）

The Development of Western Microbiology around 19th Century：Commemorating the 90th Anniversary of Dialectics of Nature

ZHOU Cheng （Center for Social Studies of Science，Peking University，Beijing 100871）

It has been 90 years since the publication of Dialectics of Nature，in which Fredric Engels spoke highly of Louise Pasteur's experiments against the popular doctrine of spontaneous generationin his time.In memory of the influential work，this article investigates the development of the western microbiology around 19thcentury and examines the role of Louise Pasteur's work in the discipline's history.Though his experiments did not subject those insisting spontaneous generation to complete defeat，they laid important foundations for the development of the microbiology of his time，especially for the pathological theory of bacteria.It is due to Pasteur's contributions that the enduring achievements of Robert Koch，Emil von Behring，Paul Ehrlich and other important scholars of microbiology in the second half of 19th century are made possible.

Louise Pasteur； Spontaneous generation； Robert Koch； western microbiology； Dialectics of Nature

中圖文獻(xiàn)號(hào)：Q93A

10.3969/j.issn.1003-8256.2015.06.001

中國(guó)科普作家協(xié)會(huì)《西方科學(xué)文化的興起與發(fā)展》課題

周程（1964-），男，安徽樅陽(yáng)人，東京大學(xué)交叉科學(xué)系博士，北京大學(xué)哲學(xué)系暨科學(xué)與社會(huì)研究中心教授、博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)榭茖W(xué)社會(huì)史、創(chuàng)新管理與科技政策。