魯明 蔣學(xué)俊 陶波 方釗

綜 述

中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比與動(dòng)脈粥樣硬化研究進(jìn)展

魯明 蔣學(xué)俊 陶波 方釗

動(dòng)脈粥樣硬化； 中性粒細(xì)胞； 淋巴細(xì)胞； 炎癥

動(dòng)脈粥樣硬化是一種多因素疾病，吸煙、糖代謝紊亂、血脂異常和其他許多因素均可引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，以及年齡、性別、某些遺傳因素，都有助于該綜合征的發(fā)病[1,2]。近年來發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化是一種涉及到急性和慢性炎癥過程而不是簡(jiǎn)單的由脂質(zhì)浸潤(rùn)引起的血管被動(dòng)損傷[1,3,4]。炎癥細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、進(jìn)展中起著重要作用。在多種動(dòng)物和人的動(dòng)脈粥樣硬化模型受損的血管內(nèi)皮中均可發(fā)現(xiàn)循環(huán)血液成分，像中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板和其他炎性介質(zhì)[5]。動(dòng)脈粥樣硬化的病理過程涉及到循環(huán)中白細(xì)胞和血小板以趨化因子和黏附因子為媒介遷移到血管內(nèi)皮受損的部位[6]；血管內(nèi)皮受損導(dǎo)致血管舒縮功能障礙，進(jìn)而促使內(nèi)皮滲透性升高、血小板聚集、淋巴細(xì)胞黏附和細(xì)胞因子生成，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化不良事件的發(fā)生[7]。

在臨床實(shí)踐中，白細(xì)胞計(jì)數(shù)是一種常用的炎癥指標(biāo)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，即使在正常范圍內(nèi)，已經(jīng)和動(dòng)脈粥樣硬化冠心病事件聯(lián)系在一起[8]。白細(xì)胞包括5種不同類型的免疫細(xì)胞，每一種細(xì)胞通過不同的方式發(fā)揮著不同的功能。Sharma等[9]證實(shí)，循環(huán)系統(tǒng)中白細(xì)胞類型和可變的心血管危險(xiǎn)因素有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)；在女性和老年患者中這種聯(lián)系更為明顯。

1 NLR的定義

NLR的計(jì)算：絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值。它表明中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的平衡[10]；代表著完全相反的免疫路徑——一個(gè)代表不可控的炎癥，另一個(gè)代表無癥狀的免疫路徑[11]；是一個(gè)比各種細(xì)胞計(jì)數(shù)更加穩(wěn)定的值，可以減少應(yīng)急狀態(tài)對(duì)細(xì)胞數(shù)目的影響。早期研究證實(shí)NLR優(yōu)于單一細(xì)胞計(jì)數(shù)[12]。

NLR最早是作為闌尾炎的診斷指標(biāo)；之后進(jìn)入了一個(gè)廣泛的研究領(lǐng)域，包括將NLR應(yīng)用于預(yù)測(cè)腫瘤及化療的敏感度、標(biāo)識(shí)高風(fēng)險(xiǎn)的血管手術(shù)患者、非酒精型脂肪肝、老年癡呆癥等[10,13-17]。Arbel等[18]第一個(gè)證實(shí)NLR與冠狀動(dòng)脈血管病變的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。

目前，NLR已經(jīng)被推薦作為一項(xiàng)有用的生物指標(biāo)用于預(yù)測(cè)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[19-21]。白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NLR產(chǎn)生的影響與明確的心血管危險(xiǎn)因素的關(guān)聯(lián)極為密切[9]。流行病學(xué)證據(jù)提示，NLR可以成為急性冠脈綜合征（ACS）的預(yù)測(cè)指標(biāo)，且優(yōu)于任何單一的白細(xì)胞亞型[21,22]。

2 NLR評(píng)價(jià)動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制

一些機(jī)制可以解釋NLR和動(dòng)脈粥樣硬化之間的重要聯(lián)系；動(dòng)脈血管壁中長(zhǎng)期低水平的炎癥在心血管疾病的起始和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[1,23]?；罨陌准?xì)胞黏附于血管內(nèi)皮的能力增強(qiáng)且更易穿透，引起毛細(xì)血管內(nèi)白細(xì)胞淤積和阻力增加[24-26]。另外，活化的白細(xì)胞釋放各種水解酶、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，引起血管持續(xù)性損害[1,23]。然而，白細(xì)胞的不同亞型通過不同的方式發(fā)揮其作用，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，可以直接觀察到中性粒細(xì)胞遷移到動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中[27]。同時(shí)，中性粒細(xì)胞和血小板形成聚合體，導(dǎo)致微血管栓塞和心肌缺血[28,29]。另外研究證實(shí)，淋巴細(xì)胞減少癥與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展存在關(guān)聯(lián)[30,31]，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中淋巴細(xì)胞的凋亡可能導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少，逐漸增加動(dòng)脈粥樣硬化的負(fù)擔(dān)[32,33]。在冠脈事件急性期，淋巴細(xì)胞減少癥是繼發(fā)于皮質(zhì)醇激素增加引起應(yīng)激反應(yīng)[34]；Blum等[35]證實(shí)，在心肌梗死急性期，淋巴細(xì)胞和CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，CD4/CD8比值倒置。

另一個(gè)可能的機(jī)制是NLR可以反映自主神經(jīng)的平衡和血管床的長(zhǎng)期炎癥。已有報(bào)道稱，白細(xì)胞亞型分布受自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)，因?yàn)榱Ｐ园准?xì)胞有腎上腺素受體，而淋巴細(xì)胞有膽堿能受體[36]。因此，高水平的NLR可能提示高比例的交感神經(jīng)/副交感神經(jīng)活動(dòng)。交感神經(jīng)活動(dòng)的增加可以提高氧消耗率和產(chǎn)生更多的促炎癥因子，如白介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）[37,38]。這些細(xì)胞因子通過影響內(nèi)皮下氮氧化合物和內(nèi)皮素-1的釋放調(diào)節(jié)血管壁的活動(dòng)[39,40]。因此，更高的NLR提示更嚴(yán)重的血管炎癥[12]。

3 NLR與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化

3.1 NLR評(píng)估冠心病患者預(yù)后 在一系列冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）和ACS研究中，對(duì)NLR與CAD和ACS的關(guān)系進(jìn)行了評(píng)估。Zhang等[11]證實(shí)，NLR與冠脈造影Gensini評(píng)分存在正相關(guān)性。Park等[41]證明，心肌鈣評(píng)分與NLR存在正相關(guān)。多方面研究證實(shí)，NLR升高與冠心病患者在院及長(zhǎng)期不良預(yù)后相關(guān)[22,42-44]。Angela等[44]證明，NLR是穩(wěn)定型心臟病患者心源性死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Tamhane等[22]證實(shí)，NLR是ACS患者在院及6個(gè)月死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Azab等[43]證明，NLR是非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者1個(gè)月、4個(gè)月、6個(gè)月死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Yilmaz等[45]證明，在NSTEMI中NLR與冠脈血栓負(fù)荷相關(guān)，冠脈有血栓負(fù)荷和無血栓負(fù)荷患者，其NLR有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Núnez等[42]認(rèn)為，NLR可用于預(yù)測(cè)ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的死亡率。同時(shí)，Mahmut等[46]證實(shí)，NLR是STEMI患者行急診PCI無復(fù)流的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其高NLR組冠脈多支病變和無復(fù)流的發(fā)生率均升高，在院心血管事件發(fā)生率亦較高。Duffy等[47]在評(píng)估NLR時(shí)發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)前NLR升高與患者長(zhǎng)期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

3.2 NLR對(duì)心血管疾病的危險(xiǎn)分層 已經(jīng)證實(shí)NLR可以用于心血管疾病的危險(xiǎn)分層。冠心病存在一段時(shí)間的無癥狀期，對(duì)無癥狀患者進(jìn)行早期預(yù)防，是減輕冠心病負(fù)擔(dān)的重要措施；冠心病傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)估策略如Framingham危險(xiǎn)評(píng)分（FRS），依據(jù)年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史等危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)分。遺憾的是，傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型如FRS常常不能明確相當(dāng)部分個(gè)體最終發(fā)展為冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。Shah等[48]研究認(rèn)為，NLR可以對(duì)FRS中風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行再分層；中風(fēng)險(xiǎn)再分層中向上的分層更為重要，因?yàn)槠鋵€(gè)體管理改為高風(fēng)險(xiǎn)的管理措施，需要更積極的預(yù)防措施[49]，如飲食調(diào)整、改變生活方式和持續(xù)性藥物治療；同時(shí)，中風(fēng)險(xiǎn)再分層中向下的分層歸類為低風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，并不需要顯著改變管理措施。

4 NLR的局限性

4.1 NLR值的動(dòng)態(tài)變化NLR有其局限性——白細(xì)胞計(jì)數(shù)及其不同亞型是動(dòng)態(tài)改變的，并不是保持靜止?fàn)顟B(tài)，尤其在嚴(yán)重疾病的急性期階段，這就預(yù)示著NLR也是動(dòng)態(tài)變化[50]?；颊咴谌朐簳r(shí)總白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，在經(jīng)過最初的12～24 h平穩(wěn)期后開始下降，下降的大部分原因是由于淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，其減少25.6%；與總白細(xì)胞計(jì)數(shù)相比，中心粒細(xì)胞反應(yīng)較為延遲，其在入院12～24 h后達(dá)到最大值，隨后與總白細(xì)胞計(jì)數(shù)軌跡保持平行；與中心粒細(xì)胞變化趨勢(shì)不同，淋巴細(xì)胞在入院后12～24 h內(nèi)達(dá)到最低值；正如預(yù)期，NLR最大值中位數(shù)出現(xiàn)在12～24 h，與中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的變化趨勢(shì)相符[42,50]。Núnez等[42]證實(shí)，NLR 在 STEMI癥狀發(fā)作96 h內(nèi)的最大值對(duì)死亡率有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值。同時(shí)，Park等[50]證實(shí)，行急診PCI術(shù)的STEMI患者入院后24 h NLR值對(duì)死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值最高，當(dāng)入院24 h NLR≥5.44時(shí)，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3.12倍。

4.2 NLR的特異性度敏感度 另外一個(gè)問題是這個(gè)研究的亮點(diǎn)——盡管事實(shí)證明當(dāng)NLR>3時(shí)，主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加55%，但在ACS患者和無ACS患者中NLR的真正差異只有0.1[18]，兩組之間微小的差異提示這項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)的特異度及敏感度均較低，特別是在高度復(fù)雜的動(dòng)態(tài)免疫系統(tǒng)之中。Cho等[51]對(duì)NLR在STEMI患者早期風(fēng)險(xiǎn)分層的預(yù)測(cè)價(jià)值評(píng)估后得出結(jié)論：NLR聯(lián)合血紅蛋白是6個(gè)月死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；然而，他們并沒有發(fā)現(xiàn)NLR和PCI術(shù)后冠脈復(fù)流存在任何聯(lián)系。Kruk等[52]發(fā)現(xiàn)，NLR與STEMI患者早期死亡率之間沒有聯(lián)系；事件組與非事件組比較，事件組NLR更高；但是，在多變量分析中，組間NLR的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此必須提及一個(gè)問題，在慢性基礎(chǔ)疾病中的急性階段對(duì)NLR的影響以及這個(gè)影響有多大。

4.3 NLR的正常值 正常NLR值目前缺乏一致的意見，不同的研究采用不同的數(shù)值作為正常值或可接受范圍。Arbel等[18]將NLR>3.00作為正常值的高線；Shah等[48]將NLR>4.50作為冠心病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；Horne等[21]建議NLR>4.71作為穩(wěn)定型心絞痛的臨界值；Azab等[43]將NLR>4.70作為短期和長(zhǎng)期死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；Soylu等[53]認(rèn)為，NLR是一個(gè)非特異性標(biāo)記物，重要的是其陰性預(yù)測(cè)價(jià)值，當(dāng)NLR>4.50時(shí)對(duì)NSTEMI在院死亡率的特異度及敏感度均為75%，其陽性預(yù)測(cè)值是79.2%，陰性預(yù)測(cè)值是95.3%。Mahmut等[46]將NLR>3.30作為STEMI患者行急診PCI術(shù)后冠脈無復(fù)流的預(yù)測(cè)指標(biāo)，靈敏度為74%，特異度為83%，且NLR與患者在院心血管不良事件的發(fā)生率呈正相關(guān)；Angela等[44]將NLR>2.42作為穩(wěn)定型心絞痛心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)傾向增加的臨界值。與上述一系列研究將NLR最高分組值作為NLR的界限值不同的是，Park等[50]根據(jù)ROC曲線，認(rèn)為NSTEMI患者NLR>5.44時(shí)其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加4倍，應(yīng)該接受迅速、細(xì)致的治療和更密集的危險(xiǎn)因素評(píng)估和修改。NLR值的差異可能提示接受研究個(gè)體炎癥狀態(tài)的差異。在NLR成為一個(gè)廣泛使用的臨床工具之前，需要接受更大范圍的流行病學(xué)研究，以確立一個(gè)正常的估值。

5 小結(jié)

NLR有其自身的優(yōu)勢(shì)。首先，生理?xiàng)l件和血液標(biāo)本的體外處理可能對(duì)白細(xì)胞及其亞型的細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響超過NLR，例如運(yùn)動(dòng)和兒茶酚胺可增加中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)[54,55]，但對(duì)NLR比值的影響程度較低。其次也是最重要的，NLR是兩個(gè)不同但互補(bǔ)的免疫路徑，高NLR反映了兩個(gè)相反的免疫途徑；因此它比任何單一參數(shù)更具有預(yù)測(cè)作用。NLR亦存在可能影響調(diào)查人員使用的兩個(gè)缺陷。第一個(gè)缺陷是循環(huán)中的中性粒細(xì)胞壽命（約7 h）及其細(xì)胞計(jì)數(shù)穩(wěn)定期較短[56]，由此提出一個(gè)問題：我們應(yīng)該如何使用NLR（例如入院NLR值、24 h NLR值或NLR最大值），我們相信這種不可靠性更多是針對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)而非NLR。第二個(gè)缺陷是NLR分界值在評(píng)分系統(tǒng)的應(yīng)用。由于以前的研究采用不同的NLR分界點(diǎn)，阻礙對(duì)照研究和Meta分析，因此，需要一個(gè)大型多中心的前瞻性研究對(duì)NLR的分界值進(jìn)行劃分，以滿足臨床應(yīng)用，而不是采用NLR區(qū)間的均等分組，使NLR在預(yù)測(cè)評(píng)分中可以具體化。

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Research progress of neutrophil to lymphocyte ratio and atherosclerosis

Atherosclerosis； Neutrophil； Lymphocyte； Inflammation

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：81170307）

430060 湖北省武漢市，武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，武漢大學(xué)心血管病研究所，心血管病湖北重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

蔣學(xué)俊，E-mail：xjjiang@whu.edu.cn

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．05．003

R541.4

A

1672-5301（2016）05-0392-05

2016-12-18）