胡曦月，甄懷蒙

慢性腎臟病患者血清胱抑素C水平與心室重構(gòu)的研究進展

胡曦月1，甄懷蒙1

近年來慢性腎臟?。–hronic kidney disease，CKD）患者的病死率及遠期預后受到越來越多的關注，其中44%～51%死于心血管疾病。近期研究證實，半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（胱抑素C，Cystatin C，CysC）可作為慢性腎臟病患者心血管事件和死亡率的預測指標，可有效預測心臟結(jié)構(gòu)及心功能情況［1］，進而采取有效干預措施，最終改善CKD預后。本文就血清胱抑素C的合成代謝，對慢性腎臟病患者心室重構(gòu)的影響機制及相關治療進展做如下綜述。

1 CysC的合成代謝及影響因素

CysC是最強的內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，有“管家基因”之稱，又稱為γ微量蛋白。1961年Clausen在人的腦脊液中發(fā)現(xiàn)了CysC的存在。1983年Nastasi等［2］第一次在蛋清中分離得到CysC，它是由122個氨基酸組成的低分子量、非糖基化的堿性橢圓形蛋白質(zhì)，相對分子質(zhì)量13103，等電點為93t21，其編碼基因位于20號染色體短臂13區(qū)2帶，長約4.3 KB，包含3個外顯子和2個內(nèi)含子，G+C含量為73%［3］。CysC的mRNA表達無組織特異性，幾乎能在機體所有組織器官的有核細胞中恒定表達，是典型的分泌型蛋白質(zhì)。CysC的唯一清除器官為腎臟，可被腎小球濾過膜的機械屏障與電荷屏障濾過，且在近曲小管幾乎全部被重吸收后降解，不再進入血液循環(huán)，也不被腎小管分泌。因此血清CysC水平主要是由腎小球濾過率來決定的［4］。早期研究發(fā)現(xiàn)年齡、性別、炎癥、肌量等因素不能對血清CysC水平造成影響。而近年來大量研究發(fā)現(xiàn)，性別［5］、炎癥［6］、體質(zhì)指數(shù)［7］、腎炎、腎腫瘤、高血壓［8］、心腦血管疾?。?］、甲狀腺功能［10］、吸煙史、C-反應蛋白和種族人群［11，12］等因素都可能影響血清CysC水平，但尚存爭議。

2 胱抑素C與心室重構(gòu)關系的研究進展

心室重構(gòu)是由Baumbach等［13］于1989年首次提出的。心肌損傷導致的心室形狀、室壁厚度、組織結(jié)構(gòu)等的變化即為心室重構(gòu)。心肌主要包含心肌細胞和成纖維細胞。在病理學上心室重構(gòu)表現(xiàn)為心肌實質(zhì)和間質(zhì)的重構(gòu)。心肌實質(zhì)變化表現(xiàn)為心肌細胞代償性肥大及心肌凋亡、壞死所導致的細胞喪失，使心臟結(jié)構(gòu)、功能等發(fā)生改變。心肌間質(zhì)變化指成纖維細胞增生、膠原沉積、間質(zhì)纖維化等細胞外基質(zhì)的重構(gòu)。心室重構(gòu)的發(fā)生、發(fā)展是一個復雜的病理過程，涉及RAS系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)和多種細胞因子參與，炎癥、細胞凋亡、細胞信號調(diào)節(jié)等均與其發(fā)生有關［14］。早期人們對心室重構(gòu)的研究方向主要集中在對心肌細胞異常的預防和逆轉(zhuǎn)方面。近年來人們意識到心臟成纖維細胞（CFS）產(chǎn)生的細胞外基質(zhì)（ECM）蛋白在心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展過程中也起到關鍵作用。心臟成纖維細胞產(chǎn)生分泌Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維蛋白，其不斷合成和降解是一個動態(tài)平衡的狀態(tài)。若其平衡狀態(tài)被破壞，膠原組織降解大于合成時，膠原蛋白破壞，導致生理膠原蛋白支架的破壞；相反，合成大于降解時，心肌細胞間質(zhì)和血管周圍的膠原蛋白積累、變性，導致纖維化，纖維網(wǎng)絡破壞，心肌細胞排列紊亂、連接松散，引起ECM重塑，進而引起心室結(jié)構(gòu)的改變。

存在于心肌細胞并參與膠原蛋白降解的六大酶系中的半胱氨酸蛋白酶及其抑制劑參與膠原降解與合成。半胱氨酸蛋白酶包括組織蛋白酶B，S，L和K（Cat B、S、L、K）等，它們從溶酶體的酸性環(huán)境中被激活釋放到細胞外時，降解ECM蛋白。CysC、D、S和SA均是內(nèi)源性組織蛋白酶抑制劑的一種分泌型蛋白。其中以CysC為代表，是最強的內(nèi)源性抑制物。Sarnak等［15］研究發(fā)現(xiàn)CysC基因可在心臟組織中表達調(diào)控，并推斷在心肌缺血、壞死等病理狀態(tài)下，CysC被釋放到循環(huán)血液中。為證實胱抑素C對ECM確實起重塑作用，Xie等［16］采用酶普法得出的結(jié)論已排除CysC影響MMPs的可能性，得出組織蛋白酶可直接降解I型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白和纖維連接蛋白，或間接活化uPA的可能。不論在長期給予多柔比星處理或是左前降支（LAD）冠狀動脈閉塞構(gòu)建的心力衰竭小鼠模型中，心肌CysC濃度均增加，且與Cat B活性的局部抑制和I、Ⅲ型膠原以及纖連蛋白積累相關聯(lián)，采用基于鳥槍法蛋白組織學的LC-MS/ MS、Western印跡等檢測方法。研究表明CysC能緊密結(jié)合Cat B，從而減少Cat B的酶原轉(zhuǎn)化為其活性形式，抑制Cat B活性，由于Cat B可降解ECM蛋白，從而導致I、Ⅲ型膠原以及纖連蛋白積累。

半胱氨酸蛋白酶和CysC間的不平衡已在人類動脈粥樣硬化和動脈瘤主動脈病變中被證明。陳琳等［17］研究發(fā)現(xiàn)，Cat S和Cat K與壓力負荷性心肌肥厚的左心室重構(gòu)有關聯(lián)。黃茵等［18］進一步研究發(fā)現(xiàn)，在心臟重構(gòu)的過程中，Cat S、Cat K表達增加，CysC 水平亦隨之升高。可見，CysC在壓力負荷性心肌肥厚的心室重構(gòu)過程中起到重要作用。Watanabe等［19］在對60例原發(fā)性高血壓患者的研究中發(fā)現(xiàn)，胱抑素C與左室質(zhì)量指數(shù)有明顯相關，血清CysC水平的升高會引起高血壓患者的左室肥厚和心肌纖維化的改變。朱志芳等［20］研究得出慢性心力衰竭（心衰）患者的血清CysC水平既能預測心功能分級，又能反映心室重構(gòu)的嚴重程度，是慢性心衰的一個預測因子。美國一項139例研究對象的臨床研究［21］表明CysC升高先于左心室舒張功能障礙、右心室收縮功能障礙的關系。這些研究結(jié)果提出重點必須放在組織蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶抑制劑之間良好平衡和調(diào)節(jié)方面，病理的不平衡狀態(tài)是由于膠原纖維的不足或過度降解和心肌細胞外基質(zhì)的其他結(jié)構(gòu)組成，從而形成心室重構(gòu)。

3 慢性腎臟病患者血清CysC水平對心室重構(gòu)的預測價值

大量文獻報道，CysC對腎功損傷預測的敏感性明顯優(yōu)于肌酐，是檢測早期GFR改變的首選指標［22，23］。2012年KDIGO指南正式推薦對于無蛋白尿和缺乏腎損傷標志的患者建議加測CysC濃度估算GFR 。在CKD的診斷和治療上，血清CysC可早期檢測腎功能變化，對于延緩發(fā)展為尿毒癥和相關并發(fā)癥，尤其是心腦血管疾病等，有著重要意義。在沒有腎損傷或腎功能障礙的大量動物實驗中發(fā)現(xiàn)，血漿中的CysC增加與心肌中CysC增加呈正相關。血液中的CysC通過腎小球過濾降解。在某種意義上說，由于腎小球濾過率降低，在循環(huán)血液中的CysC水平升高，心臟表達的CysC濃度也增加，從而導致心室重構(gòu)。有助于以左室肥厚的高患病率和在慢性腎臟病患者中心功能下降的觀察指標。武曉春等［25］在單、多因素模型研究中得出結(jié)論，血清CysC水平越高，腎損害越重，出現(xiàn)左室肥厚的概率越大。Waheed S等［26］研究在以肌酐估算的GFR＞60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的老年患者中，當CysC＞1 mg/L時，心血管疾病和死亡的風險即可增加。黃蔡華等［27］認為血清CysC水平可作為高血壓患者的腎臟、心臟、血管等靶器官損傷嚴重程度的指標。因此，在慢性腎臟病患者循環(huán)血液中的CysC水平可作為左心室生長和功能障礙的心肌重塑的一種機械的生物標志物。

4 降低血清CysC水平的治療

對于使用藥物降低血清CysC水平?jīng)]有明確的實驗研究及循證醫(yī)學的統(tǒng)計，僅有部分中藥制劑的臨床研究，例如海昆腎喜膠囊、腎康栓等［28，29］。研究表明，血清CysC水平是血液透析去除毒素的一項有效標記物，可提示透析質(zhì)量的改進情況，并降低短期和長期血液透析相關并發(fā)癥［30］。國外文獻報道，患者行規(guī)律低通量透析，透析前CysC水平為（5.97±2.10）mg/L，透析后Cys C為（8.25±1.85）mg/L，CysC下降率為38%［31］。傳統(tǒng)低通量（LF）透析可有效清除小分子溶質(zhì)，對于中分子量物質(zhì)無明顯清除作用。而高通量（HF）透析可更有效除去小的水溶性尿毒癥化合物及中分子量物質(zhì)。作為中分子量（500-60，000之間分子量）物質(zhì)的CysC，高通量透析可明顯降低其水平［32］。葉志明等［33］發(fā)現(xiàn)普通透析后血清CysC水平反而增高，考慮可能為脫水后血液濃縮引起；還發(fā)現(xiàn)不同透析膜材料中三醋酸纖維膜和聚砜膜對其清除率無影響。還有研究發(fā)現(xiàn)血液透析組較腹膜透析組高［34］。而余伍中等［35］臨床研究表明在相同脫水量下，血液透析和血液透析+血液灌流不能有效清除血清CysC。

5 問題與展望

影響血清CysC水平的因素還存在廣泛爭議，需進一步研究明確。

［1］ Satoru S，Ichikawa K，Yamada K，et al. Serum cystatin C level is associated with left atrial enlargement， left ventricular hypertrophy and impaired left ventricular relaxation in patients with stage 2 or 3 chronic kidney disease［J］. Int J Cardiol，2015，190:287-92.

［2］ 楊興虎，王啟賢. Cystatin C與心血管疾病關系的研究進展［J］. 臨床醫(yī)學，2012，32（12）:105-8.

［3］ Mussap M，Plebani M. Biochemistry and clinical role of human cystatin C［J］. Crit Rev Clin Lab Sci，2004，41（5-6）:467-550.

［4］ Lopez-Giacoman S，Madero M. Biomarkers in chronic kidney disease，from kidney function to kidney damage［J］.World J Nephrol，2015，4（1）:57-73.

［5］ Horio M，Imai E，Yasuda Y，et al. Performance of serum cystatin C versus serum creatinine as a marker of glomerular filtration rate as measured by inulin renal clearance［J］. Clin Exp Nephrol，2011，15（16）: 868-76.

［6］ Okura T，Jotoku M，Irita J，et al. Association between cystatin C and inflammation in patients with essential hypertension［J］. Clin Exp Nephrol，2010，14（6）:584-8.

［7］ Stevens LA，Schmid CH，Greene T，et al. Factors other than glomerular filtration rate affect serum cystatin C levels［J］. Kidney Int，2009，75（6）:652-60.

［8］ Wei L，Ye X，Pei X，et al. Reference intervals for serum cystatin C and factors influencing cystatin C levels other than renal function in the elderly［J］. PLoS One，2014，21:9（1）:e86066.

［9］ Hoke M，Amighi J，Mlekusch W，et al. Cystatin C and the risk for cardiovascular events in patients with asymptomatic carotid stherosclerosis［J］. Stroke，2010，41（4）:674-9.

［10］ Kotajima N，Yanagawa Y，Aoki T，et al. Influence of thyroid hormones and transforming growth factor-βl on cystatin C concentrations［J］. Int Med Res，2010，38（4）:1365-73.

［11］ Knight EL，Verhave JC，Spiegelman D，et al. Factors influencing serum cystatin C levels other than renal function and the impact on renal function measurement［J］. Kidney Int，2004，65（4）:1416-21.

［12］ 高陽，楊國杰. 胱抑素C及轉(zhuǎn)化生長因子β1與心血管疾?。跠］. 鄭州大學第一附屬醫(yī)院.2013.

［13］ Baumbach GL，Heistad DD. Remodeing of cerebral arterioles in chronic hypertension［J］.Hypertension，1989，13（6 Pt 2）:968-72.

［14］ 梁逸強，潘朝鋅，何新兵，等. 心室重構(gòu)發(fā)病機制的研究進展［J］. 河北醫(yī)藥，2013，35（24）:3781-4.

［15］ Sarnak MJ，Katz R，Stehman-Breen CO，et al. Cystatin C concentration as a risk factor for heart failure in older adults［J］. Ann Intern Med，2005，142（7）:497-505.

［16］ Xie L，Terrand J，Xu B，et al. Tsaprailis G，Boyer J，Chen QM.Cystatin C increases in cardiac injury:a role in extracellular matrix protein modulation［J］. Cardiovasc Res，2010，87（4）:628-35.

［17］ 陳琳，鹿慶華，王光允，等. 組織蛋白酶S、K和胱抑素C在壓力負荷性心肌肥厚大鼠左心室重構(gòu)中的表達［J］. 中華高血壓雜志，2010（5）:444-9.

［18］ 黃茵，黃涌泉，薛金方，等. 原發(fā)性高血壓患者血清胱抑素C與心臟重構(gòu)的關系［J］. 中華臨床醫(yī)師雜志，2013，7（24）:11136-9.

［19］ Watanabe S，Okura T，Liu J，et al. Serum cystatin C level is marker of end organ damagein patientswith essential hypertension［J］. Hypertens Res，2003，26（11）:895-9.

［20］ 朱志芳，于占文，郝兆星，等. 慢性心力衰竭患者血清胱抑素C與心室重構(gòu)的相關性［J］. 中國醫(yī)師雜志，2014，16（3）:396-8.

［21］ Tang WH，Van lente F，Shrestha K，et al. Impact of myocardial function on cystatin C measurements in chronic systolic heart failure［J］. Card Fail，2008，14（5）:394-9.

［22］ Shlipak MG，Matsushita K，?rnl?v J，et al. Cystatin C versus creatinine in determining risk based on kidney function［J］. N Engl J Med，2013，369（10）:932-43.

［23］王海燕. 腎臟病臨床概覽［M］. 北京：北京大學醫(yī)學出版社，2010:18-20.

［24］ 賴瑋婧，劉芳，付平. 慢性腎臟病評估及管理臨床實踐指南解讀--從K/DOQI到KDIGO［J］. 中國實用內(nèi)科雜志，2013，33（6）:448-53.

［25］ 武曉春，方奕. 119例合并高血壓的中重度慢性腎臟病患者心臟彩超評價心臟結(jié)構(gòu)和功能的臨床研究［J］. 中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2013，14（10）:886-9.

［26］ Waheed S，Matsushita K，Astor BC，et al. Combined association of creatinine， albuminuria， and cystatin C with all-cause mortality and cardiovascular and kidney outcomes［J］. Clin J Am Soc Nephrol，2013，8（3）:434-42.

［27］ 黃蔡華，彭紹蓉. 高血壓患者血清胱抑素C與心室重構(gòu)的相關性［J］. 中華老年心腦血管病雜志，2013，15（9）:979-80.

［28］王響艷，褚以德，劉文花，等. 海昆腎喜膠囊對慢性腎臟病早期血清胱抑素C的影響［J］. 河北北方學院學報（自然科學版），2014，30（3）:71-3.

［29］ 汪力，王少清，高芳，等. 腎康栓治療慢性腎臟病30例［J］. 陜西中醫(yī)，2014，（12）:1586-8.

［30］ Campo A，Lanfranco G，Gramaglia L，et al. Could plasma cystatin C be useful as a marker of hemodialysis low molecular weight proteins removal？［J］. Nephron Clin Pract，2004，98（3）:c79-82.

［31］ Krishnamurthy N，Arumugasamy K，Anand U，et al. Effect of hemodialysis on circulating cystatin C levels in patients with end stage renal disease［J］. Indian J Clin Biochem.2010，25（1）:43-6.

［32］ Maheshwari KU，Santhi S，Malar RJ. Cystatin C:An alternative dialysis adequacy marker in high flux hemodialysis［J］. Indian J Nephrol.2015，25（3）:143-5.

［33］ 葉智明，史偉，梁馨苓，等. 不同透析方式及透析膜對清除血清胱抑素 C 的效果比較［J］. 新醫(yī)學，2006，37（6）:362-3.

［34］ 沈立婷，崔明姬. 血清胱抑素C與終末期腎病患者心腦血管并發(fā)癥的相關性研究［D］. 吉林大學，2014.

［35］ 余伍中，高國勝，朱臘榮. 不同透析方式對血清胱抑素C清除效果的比較［J］. 國際移植與血液凈化雜志，2012，10（2）:23-5.

本文編輯：孫竹

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